國家衛(wèi)生健康委辦公廳關于印發(fā)兒童血液病、惡性腫瘤相關
12個病種診療規(guī)范（2021年版）的通知
國衛(wèi)辦醫(yī)函〔2021〕249號
各省、自治區(qū)、直轄市及新疆生產建設兵團衛(wèi)生健康委：
為進一步提高兒童血液病、惡性腫瘤診療規(guī)范化水平，保障醫(yī)療質量與安全，按照《關于進一步擴大兒童血液病惡性腫瘤救治管理病種范圍的通知》（國衛(wèi)辦醫(yī)函〔2021〕107號）要求，我委組織國家兒童醫(yī)學中心（北京兒童醫(yī)院）開展了兒童血液病、惡性腫瘤相關12個病種的診療規(guī)范制修訂工作，形成了相關病種診療規(guī)范（2021年版）?，F(xiàn)印發(fā)給你們（可在國家衛(wèi)生健康委網站醫(yī)政醫(yī)管欄目下載），請結合臨床診療實際參照執(zhí)行。
兒童慢性活動性EB病毒感染診療規(guī)范 (2021年版)
一、概述
慢性活動性 EB 病毒感染（chronic active Epstein-Barr virus infection, CAEBV）是 EBV 感染 T 細胞或 NK 細胞引 起的淋巴增殖性疾病，2016 年 WHO 將 CAEBV 分類為 EBV 相關 T 或 NK 細胞淋巴增殖性疾病（EBV-positive T- or NK-lymphoproliferative diseases，EBV-T/NK-LPD）。CAEBV 的發(fā)病機制并不有效清楚，機體的免疫功能缺陷或病毒基因 組片段缺失導致機體的免疫系統(tǒng)不能控制 EBV 在體內的活動 是可能的發(fā)病機制。CAEBV 臨床表現(xiàn)有兩個特點：系統(tǒng)性炎 癥表現(xiàn)和腫瘤性增生表現(xiàn)。EBV 相關噬血細胞綜合征 （hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH）即系統(tǒng)性 炎癥的重要表現(xiàn)。CAEBV 在疾病的發(fā)展過程中有可能賊終轉 化為 EBV 相關淋巴瘤。被 EBV 感染的 T 或 NK 細胞浸潤組織 臟器導致多個系統(tǒng)和臟器損害，浸潤血管并繼發(fā)免疫反應導 致血管炎的發(fā)生。種痘樣水皰?。╤ydroa vacciniforme， HV）和重度蚊蟲叮咬過敏（severe mosquito bite allergy， sMBA）是兩種典型的 CAEBV 引起的皮膚損害。
二、適用范圍
符合下述CAEBV診斷標準的患兒。
三、診斷
（一）臨床表現(xiàn)
1.CAEBV的臨床表現(xiàn)多種多樣，其主要特征是傳染性單核 細胞增多癥（infectious mononucleosis, IM）樣癥狀持續(xù) 或反復存在。主要表現(xiàn)為發(fā)熱、咽峽炎、肝、脾、淋巴結腫 大、皮疹等。
3.消化系統(tǒng)：腹瀉、消化道潰瘍、出血、肝功損害、黃 疸。
5.皮膚黏膜：嚴重蚊蟲叮咬過敏(sMBA)和種痘樣水皰病 (HV)，口唇或咽部皰疹。
7.中樞神經系統(tǒng)：可表現(xiàn)為后部白質腦病或血管炎，臨 床主要表現(xiàn)為頭痛、抽搐、易激惹、嗜睡、昏迷、活動障礙、 顱神經損傷及智力障礙等。
9.危及生命的并發(fā)癥：如HLH、消化道潰瘍大出血或穿孔、 冠脈瘤或其他動脈瘤以及難治性淋巴瘤。
（二）實驗室檢查
1.EBV病毒相關檢查
（2）EBV-DNA水平測定：外周血單個核細胞或全血中 EBV-DNA水平升高、血清或血漿EBV-DNA水平升高，合并中樞 神經系統(tǒng)受累時CSF中EBV-DNA水平升高。
2.血常規(guī)：可有一系至三系減低，以血小板減少和貧血 賊多見，合并HLH時血細胞減低比較明顯。
4.血生化：可表現(xiàn)有低白蛋白血癥，血清轉氨酶不同程 度升高、膽紅素升高、乳酸脫氫酶升高等，合并HLH時可有 甘油三酯升高。
6.細胞因子水平：合并HLH時可溶性CD25（sCD25）即可 溶性IL-2受體α鏈升高，IFN-γ、IL-10或IL-6等也可升高。
（三）影像學檢查
1.B超：腹部B超可明確肝、脾、腹腔淋巴結腫大情況，同時探查有無臟器實質異常、各種占位性病變以及腹腔大動 脈有無動脈瘤。頸部B超可明確頸部淋巴結腫大情況及結構 是否有異常。冠狀動脈超聲可明確有無冠脈增寬或冠脈瘤。
3.頭顱MRI：中樞神經系統(tǒng)各個部位均可受累，早期多表 現(xiàn)為腦溝回增深、增寬等征象，主要為淋巴細胞及巨噬細胞 浸潤所致，此外還可見腦室擴張等各種腦萎縮樣改變；也可 有腦白質脫髓鞘及壞死等表現(xiàn)。
（四）其他檢查
1.基因檢查：目前已知與CAEBV明確相關的基因不多，如 PIK3CD和TNFRSF9基因，SH2D1A基因等，但基因檢測的陽性 率非常低。
3.TCR重排：CAEBV可有TCR多克隆、寡克隆或單克隆重排。
（五）兒童CAEBV的診斷標準
日本 EBV 協(xié)作組 2005 年提出 CAEBV 診療建議，并在 2015 年對其進行了更新（表 1），強調了 EBV 感染 T 細胞或 NK 細胞。
（六）鑒別診斷
CAEBV主要與以下疾病進行鑒別。
2.血液系統(tǒng)惡性腫瘤：如白血病和淋巴瘤，尤其是 EBV 相關淋巴瘤，如 NK/T 細胞淋巴瘤、間變性大細胞淋巴瘤等， 均可表現(xiàn)為發(fā)熱、肝脾淋巴結腫大，甚至合并 HLH，鑒別主 要靠活檢病理檢查。
四、治療
目前國內外無統(tǒng)一治療方案，單純抗病毒治療無效，免 疫抑制治療、細胞毒藥物化療或 CTL 細胞治療暫時有效，但 大多數(shù)病人會再次反復、疾病進展。目前 CAEBV 的治療主要 參照日本 EBV 協(xié)作組提出的“三步療法”，除常規(guī)對癥支持 治療外主要靠化療和異基因造血干細胞移植。移植前疾病的 狀態(tài)與移植后生存率相關，因此移植前需要化療來控制炎癥 反應并清除 EBV 感染的淋巴細胞。
（一）三步療法
日本 CAEBV 研究組自 1997 年開始使用“三步療法”治 療 CAEBV，即先進步免疫抑制控制炎癥反應，第二步化療， 第三步異基因造血干細胞移植。2017 年日本學者將“三步療 法”進一步更新，具體方案見表 2。
（二）并發(fā)癥的處理
CAEBV 易浸潤消化道，化療過程中易合并消化道出血， 一旦發(fā)生需禁食水，輸注 VII 因子、血漿、血小板，予氨甲 苯酸等止血治療，并補液、使用制酸劑等，必要時結腸鏡或 手術止血治療。消化道穿孔需急診手術治療。合并冠脈瘤或 其他動脈瘤時需口服華法林、阿司匹林等抗凝治療。
（三）治療反應評估
目前國內外無統(tǒng)一評估標準，由于外周血 EBV-DNA 多由 感染的 NK 或 T 細胞釋放，監(jiān)測外周血 EBV-DNA 載量目前認 為是賊好的殘留病監(jiān)測指標，在每一療程化療后以及移植前 后需定期監(jiān)測，每療程化療外周血 EBV-DNA 降低 10 倍以上 為治療有效。“第二步”中一線治療無效需二線治療，如化 療方案均無效或病情進展需緊急造血干細胞移植。
五、轉診條件
（一）從上級醫(yī)院轉診到下級或基層醫(yī)院
1.CAEBV診斷明確；
3.治療方案確定且后續(xù)治療可以在當?shù)蒯t(yī)院完成。
（二）從基層醫(yī)院轉診到上級醫(yī)院
1.擬診CAEBV但無法明確診斷；
3.一線方案治療無法控制病情；
附：
表1.CAEBV的診斷標準（2015年更新）
表1 CAEBV診斷標準
| 同時滿足下列條件 |
|---|
|
1.IM類似癥狀持續(xù)或反反復作3個月以上
IM樣癥狀：發(fā)熱、淋巴結腫大和肝脾腫大； IM已報道的其他系統(tǒng)并發(fā)癥：血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、神經系統(tǒng)、 肺、眼、皮膚和心血管并發(fā)癥（包括動脈瘤和心瓣膜?。┑取?/div> 2.外周血或受累組織中EBV DNA載量升高
外周血中EBV-DNA水平高于102.5拷貝/µg DNA
3.受累組織或外周血中EBV感染T細胞或NK細胞*4.排除IM、自身免疫性疾病、腫瘤性疾病、HIV以及先天或 繼發(fā)免疫缺陷性疾病 |
表2 “三步療法”
先進步：免疫抑制治療
| 免疫抑制治療 | 第二步期間 | |
|---|---|---|
| 醋酸潑尼松（Pred） | 1～2 mg/(kg·d)×7 d 口服 | 0.2～0.3 mg/(kg·d)×7 d 口服 |
| 環(huán)孢素 A（CSA） | 3 mg/(kg·次) q12 h×7 d 口服 | 2～3 mg/（kg·次） q12 h×7 d 口服 |
| 依托泊苷（VP16） | 150 mg/(m 2 ·d）1 次/每周，靜點 | 100～150 mg/（m 2 ·d） 1 次/每周，靜點 |
第二步：化療
| 改良CHOP（一線） | d1 | d2 | d3 | d4 | d5 | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 長春新堿（VCR） | 1.5 mg/m2 (賊大量2 mg) | ? | ||||
| 環(huán)磷酰胺（CTX） | 750 mg/m2 | ? | ||||
| 吡柔比星 | 25 mg/（m 2 ·d）×2 d | ? | ? | |||
| 醋酸潑尼松（Pred） | 50 mg/（m 2 ·d）×5 d | ? | ? | ? | ? | ? |
| ESCAP（二線） | d1 | d2 | d3 | d4 | d5 | d6 | d7 | d8 | d9 | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 依托泊苷（VP16） | 150 mg/m2 | ? | ||||||||
| 阿糖胞苷（Ara-C） | 1.5 g/（m 2 ·次） q12 h ×8次 | ? | ?? | ?? | ?? | ? | ||||
| 左旋門冬酰胺酶（L-Asp） | 6 000 U/（m 2 ·d）×5 d | ? | ? | ? | ? | ? | ||||
| 甲潑尼龍（MP） | 62.5 mg/（m 2 ·次） q12 h×8次 | ? | ?? | ?? | ?? | ? | ||||
| 醋酸潑尼松（Pred） | 30 mg/（m 2 ·d）×4 d | ? | ? | ? | ? |
第三步：免疫重建
| RIC | d-16 | … | d-8 | d-7 | d-6 | d-5 | d-4 | d-3 | d-2 | d-1 | d-0 | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| HSCT | ||||||||||||
| LDEC | civ，見標注 | ?→ | … | ?→ | ||||||||
| 氟達拉濱 | 30 mg/（m 2 ·d）×6 d | ? | ? | ? | ? | ? | ? | |||||
| 馬法蘭 | 70 mg/m2 ×2～3 d | ? | ? | ? | ||||||||
| 抗胸腺球蛋白（ATG） | 1.25 mg/（kg·d）×2 | ?→ ? | ?→ ? | |||||||||
| d civ | ||||||||||||
| 甲潑尼龍（MP） | 250 mg/（m 2 ·次） q12 | ?? | ?? | |||||||||
| h×2 d | ||||||||||||
| 依托泊苷（VP16） | 100 mg/（m 2 ·d）×2 d | ? | ? |
(責任編輯：佳學基因)
