國家衛(wèi)生健康委辦公廳關(guān)于印發(fā)兒童血液病、惡性腫瘤相關(guān)
12個病種診療規(guī)范（2021年版）的通知

兒童及青少年神經(jīng)纖維瘤病診療規(guī)范 （2021 年版） 

神經(jīng)纖維瘤病（neurofibromatosis, NF）是一類常染 色體顯性遺傳性疾病，在臨床和遺傳學(xué)上有 3 種主要不同類 型：1 型神經(jīng)纖維瘤?。╪eurofibromatosis type1, NF1）、 2 型神經(jīng)纖維瘤?。╪eurofibromatosis type2, NF2）和施 萬細胞瘤病。施萬細胞瘤病多見于成人，本規(guī)范不做描述。 此類疾病表型差異性大，以皮膚病變、周圍神經(jīng)系統(tǒng)病變和 中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤為主，引起多發(fā)的、漸進性的損害，給治 療帶來了巨大困難，需要多學(xué)科協(xié)作診治。 

 

1 型神經(jīng)纖維瘤病 

一、概述 

1 型神經(jīng)纖維瘤病(neurofibromatosis type 1, NF1) 又稱 von Recklinghausen 病，由 von Recklinghausen 在 1882 年新穎描述，1987 年美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）新穎將其 命名為 NF1。NF1 是由施萬細胞、成纖維細胞和肥大細胞組 成的良性腫瘤。占所有神經(jīng)纖維瘤病的 96%，發(fā)病率為 1/3000～1/2600，沒有種族和性別差異。NF1 是一種常染色 體顯性遺傳病，是由位于染色體 17q11.2 的 NF1 基因突變導(dǎo)致神經(jīng)纖維蛋白失活或表達下調(diào)，從而產(chǎn)生以神經(jīng)纖維瘤為 主要特征的一系列神經(jīng)皮膚損害，可合并各種良性和惡性腫 瘤。約 1/2 的病例為家族性；其余則是新生（散發(fā)）突變的 結(jié)果。節(jié)段型病變常見于 20～40 歲，彌漫型和叢狀神經(jīng)瘤 常見于兒童。臨床表現(xiàn)為多發(fā)咖啡牛奶斑、雀斑、虹膜錯構(gòu) 瘤、骨骼畸形和認知功能障礙，甚至伴有危及生命的多發(fā)神 經(jīng)纖維瘤和其它腫瘤。目前，NF1 以手術(shù)治療為主，但藥物、 基因等治療方式的作用也不容忽視，尤其是基因治療的重要 性日益受到關(guān)注。但是，有超過 1/3 的 NF1 患者表現(xiàn)為叢狀 神經(jīng)纖維瘤,其能惡變?yōu)閻盒灾車窠?jīng)鞘瘤（malignant peripheral nerve sheath tumor，MPNST），MPNST 對傳統(tǒng) 治療反應(yīng)很差，致死率高。 
 

二、適用范圍 

根據(jù)臨床特異性表現(xiàn)、影像學(xué)檢查、病理學(xué)檢查和（或） 基因檢測，明確為 1 型神經(jīng)纖維瘤病的患兒。 
 

三、診斷 

（一）臨床表現(xiàn)

臨床表現(xiàn)出現(xiàn)的典型順序是咖啡牛奶斑、腋窩和（或） 腹股溝雀斑、虹膜錯構(gòu)瘤(Lisch 結(jié)節(jié))和神經(jīng)纖維瘤。骨發(fā) 育不良通常在出生后 1 年內(nèi)出現(xiàn)，癥狀性視路膠質(zhì)瘤(optic pathway glioma, OPG)通常到患者 3 歲時發(fā)生。其他腫瘤和 神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥通常在患者出生 1 年后開始出現(xiàn)。高血壓可能在兒童期出現(xiàn)。腫瘤惡變也可出現(xiàn)在兒童期，但更常發(fā)生 于青春期和成年期。

2. 雀斑(Crowe 征)：比咖啡牛奶斑小，出現(xiàn)時間更晚， 多成群出現(xiàn)于皮膚摩擦部位，尤其是腋窩和腹股溝區(qū)域。出 生時雀斑通常不明顯，常到 3～5 歲時出現(xiàn)，常先進于腹股 溝區(qū)。雀斑還可出現(xiàn)于其他易摩擦部位，可表現(xiàn)為彌漫性。

4. 神經(jīng)纖維瘤：

皮膚型神經(jīng)纖維瘤：為賊常見類型，常呈質(zhì)軟、無蒂或 有蒂的腫瘤，檢查時可隨皮膚移動，無壓痛。位于真皮層者， 表面皮膚多為紫羅蘭色變，腫瘤邊緣清楚，無包膜，皮膚觸 診可及質(zhì)軟點。常會影響外觀，如加速生長可出現(xiàn)瘙癢癥狀。 這些皮膚病變通常在青春期即將開始前或青春期期間開始 出現(xiàn)，但在更年幼兒童患者中亦可見到小病變，病變的大小和數(shù)量有隨年齡而增長的趨勢，數(shù)量可從幾個到幾千個不等， 在軀干部分布賊為密集。
結(jié)節(jié)型神經(jīng)纖維瘤：為生長在皮下的離散性病變，也可 生長在體內(nèi)深部，一般不會侵襲周圍組織。皮下病變表現(xiàn)為 可能有壓痛的質(zhì)硬而富彈性的腫塊，瘤體增大壓迫周圍結(jié)構(gòu) 可引起疼痛，可轉(zhuǎn)化為 MPNST。
叢狀神經(jīng)纖維瘤：可位于表淺位置并伴有皮膚和軟組織 過度生長，也可位于體內(nèi)深部，或者同時分布在淺表和深部。 沿神經(jīng)長軸呈彌漫性生長，可累及多條神經(jīng)干、分支及神經(jīng) 叢，可侵及周圍組織。這類病變通常是先天性的，往往在兒 童期生長賊為迅速。30%～50%的患者會出現(xiàn)疼痛、功能障礙、 外觀缺陷及惡變，出現(xiàn)惡變的賊常見特征是病變疼痛且不斷 擴大。

6. 特征性骨病變：NF1 中的骨異常主要包括骨發(fā)育不良 和假關(guān)節(jié)。長骨發(fā)育不良在嬰兒或年幼兒童中通常表現(xiàn)為脛 骨前外側(cè)凸，可進展為髓腔狹窄、骨皮質(zhì)增厚和骨折。早期容易被忽視，常在負重時或年幼兒童開始嘗試走路時發(fā)生病 理性骨折才被發(fā)現(xiàn)。約半數(shù)的骨折發(fā)生在患者 2 歲前。假關(guān) 節(jié)是一種當長骨骨折處出現(xiàn)骨折兩端不愈合時形成的假性 關(guān)節(jié)，嚴重影響患肢的功能。在約 5%的 NF1 患者中，長骨假 關(guān)節(jié)出現(xiàn)于嬰兒期，男性多于女性(1.7:1)。此外 NF1 的骨 病變還包括身材矮小、脊柱側(cè)凸、脊椎發(fā)育缺陷、蝶骨翼發(fā) 育不良、非骨化性纖維瘤和骨質(zhì)疏松等。

其他良性和惡性腫瘤：NF1 患者發(fā)生良性和惡性腫瘤的 頻率均增加，顱內(nèi)腫瘤類型以 OPG 為主，但發(fā)生其他中樞神 經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的風(fēng)險也增加，尤其是星形細胞瘤和腦干膠質(zhì)瘤， 通常無癥狀，常于影像檢查時偶然發(fā)現(xiàn)，可表現(xiàn)為顱內(nèi)壓增 高。NF1 患者發(fā)生軟組織肉瘤的風(fēng)險增加，如 MPNST 和橫紋 肌肉瘤，MPNST 一般源于神經(jīng)纖維瘤惡變，惡變的先進表現(xiàn) 通常為顯著且持續(xù)的疼痛、叢狀神經(jīng)纖維瘤硬度改變或瘤體 快速生長。橫紋肌肉瘤往往在年齡較小時即出現(xiàn)，通常發(fā)生 于泌尿生殖系部位。NF1 患者罹患某些其他惡性腫瘤，如兒 童期的幼年型粒-單核細胞白血病，以及嗜鉻細胞瘤的風(fēng)險也增加。
神經(jīng)系統(tǒng)異常：中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙包括認知缺陷、學(xué)習(xí) 障礙和癲癇發(fā)作。還可見大運動和精細運動發(fā)育遲滯。但 NF1 的周圍神經(jīng)病變發(fā)生率顯著低于 NF2。此外，NF1 患者常有 大頭畸形。
高血壓：大多是原發(fā)性的，但血管病變導(dǎo)致腎血管性高 血壓在 NF1 患者中也不少見。因此，對于 NF1 合并高血壓的 兒童，應(yīng)對腎動脈狹窄進行評估。另外，嗜鉻細胞瘤也是 NF1 中高血壓的少見病因，應(yīng)予以鑒別。

（二）輔助檢查

1.影像學(xué)檢查：

（2）CT 掃描：通常進行增強 CT 檢查，評估原發(fā)腫瘤位 置、范圍及對周圍組織侵犯情況，同時用于對治療后的效果 進行評估。

行頭部磁共振掃描了解有無顱內(nèi)神經(jīng)纖維瘤或其他顱 內(nèi)腫瘤，包括膠質(zhì)瘤（大部分為低級星形細胞瘤）、神經(jīng)鞘 瘤、視神經(jīng)膠質(zhì)瘤、腦膜瘤和聽神經(jīng)瘤等。腫瘤可向后擴展 至視交叉及視束，少數(shù)沿外側(cè)膝狀體至視放射、丘腦、下丘 腦、基底神經(jīng)節(jié)、枕葉和腦干等部位。有 10%～15%的病例于 上述部位發(fā)生原發(fā)性腫瘤。視神經(jīng)膠質(zhì)瘤表現(xiàn)為視神經(jīng)梭形粗大，部分輪廓不規(guī)則。在 T1WI 上與腦組織呈等或低信號， T2WI 呈高信號，均勻強化。錯構(gòu)瘤多發(fā)生在基底神經(jīng)節(jié)、丘 腦、小腦及腦干等腦區(qū)。通常為雙側(cè)多發(fā)性。血管發(fā)育不良 表現(xiàn)為 Moya-Moya 現(xiàn)象。

（4）X 線平片檢查：了解骨骼異常情況。如顱骨發(fā)育異 常，賊常見蝶骨大、小翼發(fā)育不良，中顱凹擴大，顳葉前突 或進入眶內(nèi)，致眼球突出。眼眶增大可為骨發(fā)育不良，腫瘤 浸潤所致。同時還應(yīng)評估脊柱側(cè)凸等骨骼異常。

2.眼科檢查

（2）視力檢查、對比視野檢查、色覺檢查，并評估瞳 孔、眼瞼、虹膜、眼底和眼外肌運動，評估應(yīng)在新穎疑診 NF1 時開始，然后每年重復(fù)或在出現(xiàn)癥狀時重復(fù)。

4.其他檢查

（2）基因檢測：對于臨床特征不滿足診斷標準的可疑 患兒，應(yīng)行基因檢測明確診斷，同時詳細獲取家族史，了解 其家族成員是否存在 NF1 癥狀，同時對家族成員進行基因篩 查。但 NF1 基因突變檢測結(jié)果陽性并不能預(yù)測疾病的嚴重程 度或并發(fā)癥。

（三）診斷標準

美國 NIH 共識會議于 1987 年初次制定了 NF1 的診斷標 準。近期，經(jīng)過多次國際會議及專家組討論修訂，2020 年公 布了新的 NF1 診斷標準，該標準在原有基礎(chǔ)稍做修改，更利 于早期診斷。

該診斷標準是基于 NF1 的特異性臨床表現(xiàn)，滿足以上至 少 2 條臨床特征，即可診斷為 NF1。因 NFI 涉及全身多部位病變，疑似 NF1 的兒童應(yīng)由多學(xué)科團隊進行評估，這個團隊 應(yīng)包括外科、兒腫瘤內(nèi)科、皮膚科和眼科等醫(yī)生。該團隊應(yīng) 檢查兒童是否達到診斷標準和有無可治療的并發(fā)癥，提供先 期輔導(dǎo)，以及根據(jù)需要轉(zhuǎn)至?？漆t(yī)生。

（四）鑒別診斷

1.2 型神經(jīng)纖維瘤病：NF2 和 NF1 是由編碼不同功能蛋 白的不同染色體上基因突變引起，這兩種遺傳疾病臨床表現(xiàn) 的部分重疊偶爾可導(dǎo)致混淆。NF2 中，雙側(cè)聽神經(jīng)鞘瘤患病 率極高；NF2 中可見咖啡牛奶斑，但明顯更少見，且無 Lisch 結(jié)節(jié)；NF2 相關(guān)神經(jīng)鞘瘤不會惡變?yōu)?MPNST；兩者均可出現(xiàn) 脊神經(jīng)根腫瘤，但 NF2 中為神經(jīng)鞘瘤，NF1 中為神經(jīng)纖維瘤； NF2 患者不存在 NF1 患者中常見的認知功能障礙。

3.神經(jīng)鞘瘤：是一種由神經(jīng)鞘細胞組成的良性腫瘤，典 型臨床表現(xiàn)為包塊、酸麻感、感覺及運動障礙，腫瘤邊界清 晰光整，有包膜，一般沿神經(jīng)干偏心性生長，部分腫塊邊緣 可見神經(jīng)進入內(nèi)部，賊終需病理診斷鑒別。

5.神經(jīng)母細胞瘤：來源于原始神經(jīng)嵴細胞，好發(fā)于腹膜 后及后縱膈，發(fā)生于頸部者也不少見，神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、尿 3-甲氧基 4-羥基苦杏仁酸/香草扁桃酸（HVA/VMA） 常升高，賊終需病理診斷鑒別。

四、治療 

目前國際上針對兒童及青少年 1 型神經(jīng)纖維瘤病尚無規(guī) 范治療策略，應(yīng)多學(xué)科聯(lián)合診治，根據(jù)患兒出現(xiàn)的癥狀表現(xiàn)， 確定診治科室，選取賊佳治療方案。治療方法主要包括外科 手術(shù)以及新興的靶向藥物治療。治療的重點在于如何賊大限 度地提高治療效果，同時減少長期并發(fā)癥和不良反應(yīng)，重視 系統(tǒng)治療和長期隨訪。

（一）神經(jīng)纖維瘤

1.手術(shù)治療：

2.藥物治療：

Koselugo 常見的不良反應(yīng)有嘔吐、皮疹、腹痛、腹瀉、 惡心、皮膚干燥、疲勞、骨骼肌肉疼痛、發(fā)燒、痤瘡、口腔炎、頭痛、甲溝炎、瘙癢等。還可能會引起其他嚴重副作用， 包括心力衰竭（射血分數(shù)降低）、眼睛毒性（急性和慢性眼 損傷，包括視網(wǎng)膜靜脈阻塞、視網(wǎng)膜色素上皮脫離、視力受 損等）、肌酐磷酸激酶（CPK）水平升高等。由于臨床應(yīng)用 病例數(shù)較少，臨床觀察時間尚短，其確切療效和副作用有待 進一步觀察。目前，國內(nèi)也已開始進行相關(guān)臨床試驗。

（二）視路膠質(zhì)瘤

對于沒有明顯視野缺損的患者，建議觀察治療，予以腦 部 MRI 檢查密切監(jiān)測瘤體大小及視功能影響。

2.手術(shù)治療：主要適用于：①孤立性眶內(nèi)膠質(zhì)瘤引起眼 球突出，明顯影響容貌，且視力較差或有效失明；②適當?shù)?切除以緩解腫瘤對視路結(jié)構(gòu)造成的影響，從而提高視力；③ 出現(xiàn)梗阻性腦積水癥狀的患兒。

（三）特征性骨病變。

脛骨或其他長骨發(fā)育不良及脊柱 側(cè)凸常常需要骨科干預(yù)。脛骨假關(guān)節(jié)形成可通過足截肢和安 裝假肢來改善活動度。脊柱側(cè)凸需支具治療或手術(shù)矯正。骨 質(zhì)疏松僅用鈣劑及微生素 D 治療效果并不好，是否需要早期 給予雙膦酸鹽治療，還有待進一步研究。  
 

五、隨訪 

患者應(yīng)每年隨訪一次，內(nèi)容包括皮膚咖啡色斑檢查、眼 科檢查、小兒身體發(fā)育評估、動脈血壓測量，對陽性的癥狀 體征應(yīng)進一步詳細檢查。一旦發(fā)現(xiàn)殘留病變再生長或有新病 變發(fā)生，應(yīng)高度重視，若引起新的明顯畸形或功能障礙應(yīng)考 慮再次干預(yù)。 
 

六、轉(zhuǎn)診標準 

（一）適用對象

根據(jù)臨床表現(xiàn)，初步診斷為 1 型神經(jīng)纖維瘤病者。

（二）轉(zhuǎn)診標準

1.Ⅰ級轉(zhuǎn)診:癥狀及影像學(xué)診斷 1 型神經(jīng)纖維瘤病，如 具有以下條件之一，則建議轉(zhuǎn)至上級醫(yī)院。

（2）初步檢查高度懷疑此類診斷，但醫(yī)院不具備基因 檢測、病理活檢條件者；

2.Ⅱ級轉(zhuǎn)診：符合以下條件之一者建議轉(zhuǎn)診至有條件的 省或地市級醫(yī)院。

（2）當?shù)蒯t(yī)院無法完成腫瘤切除復(fù)雜手術(shù)者；

3.如具有以下條件之一，則建議由省、市級醫(yī)院轉(zhuǎn)診至 具有兒童腫瘤診療條件的醫(yī)院。

（2）已在省市級醫(yī)院完成復(fù)雜腫瘤切除手術(shù)、化療， 嚴重并發(fā)癥得到控制，可轉(zhuǎn)診至具有兒童腫瘤診療條件的醫(yī) 院繼續(xù)完成后續(xù)治療、評估和隨訪。

（三）不納入轉(zhuǎn)診標準

1.患兒符合轉(zhuǎn)診標準，但已因腫瘤進展、反復(fù)、腫瘤和 （或）治療相關(guān)并發(fā)癥等原因出現(xiàn)生命體征不穩(wěn)定，長途轉(zhuǎn) 運存在生命危險者；

3.經(jīng)轉(zhuǎn)診雙方醫(yī)院評估，無法接受轉(zhuǎn)診患兒進一步診療 者。 

 

2 型神經(jīng)纖維瘤病 

一、概述 

2 型神經(jīng)纖維瘤病（neurofibromatosis 2，NF2）是由 于位于染色體 22q12 上的 NF2 抑癌基因雜合子突變導(dǎo)致的常 染色體顯性單基因遺傳病，患病率遠低于 1 型神經(jīng)纖維瘤病， 約為 1/60 000。臨床上以中樞神經(jīng)系統(tǒng)或外周神經(jīng)系統(tǒng)的多 發(fā)性腫瘤綜合癥為特征，中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤包括腦膜瘤、神 經(jīng)鞘瘤、膠質(zhì)瘤和室管膜瘤等，其中雙側(cè)前庭神經(jīng)鞘瘤為特 征性表現(xiàn)。雙側(cè)前庭神經(jīng)鞘瘤是指生長于內(nèi)耳道和小腦橋角 的良性腫瘤，見于 95%的 NF2 患者中，臨床表現(xiàn)為雙側(cè)感音 神經(jīng)性聽力損失、耳鳴、前庭癥狀等，嚴重者導(dǎo)致耳聾、面 神經(jīng)功能減弱。周圍神經(jīng)病變包括眼部和皮膚癥狀，眼部異 常癥狀包括白內(nèi)障、視神經(jīng)鞘腦膜瘤和視網(wǎng)膜錯構(gòu)瘤。皮膚 腫瘤通常為神經(jīng)鞘瘤。
NF2 的發(fā)病率和早期死亡率都很高，確診后 20 年的總存 活率僅為 38%。NF2 是一種破壞性的疾病，導(dǎo)致全身腫瘤的 發(fā)生，需要終生持續(xù)治療，主要包括手術(shù)治療、立體定向放 射治療、藥物靶向治療、化療和聽力康復(fù)治療等，目前外科 手術(shù)仍是 NF2 的主要治療手段。前庭神經(jīng)鞘瘤患者可能需要頻繁的復(fù)雜手術(shù)，還面臨著耳聾、面神經(jīng)功能喪失、感染和 頭痛等手術(shù)風(fēng)險。NF2 本身具有多發(fā)性、進展性和多變性， 因此決定了對于每一個罹患該疾病的患者，診療方案需要綜 合考慮、多學(xué)科協(xié)作，制定個性化治療方案。疾病的賊佳管 理方法包括對高危人群進行篩查、早期診斷、密切監(jiān)測，以 及根據(jù)每個個體的發(fā)病情況、自然病史制定相應(yīng)的治療策略。 
 

二、適用范圍
 

根據(jù)病史、體格檢查、影像學(xué)檢查和（或）組織病理學(xué) 檢查、基因檢測確定的 2 型神經(jīng)纖維瘤病患者。 
 

三、診斷 

疾病的診斷是以臨床癥狀為基礎(chǔ)的，NF2 基因結(jié)構(gòu)性突 變的存在與否不計入診斷標準。Manchester 標準是目前使用 賊廣泛的診斷標準，囊括了沒有疾病家族史的患者或沒有雙 側(cè)前庭神經(jīng)鞘瘤而存在多種其他相關(guān)病變癥狀的患者，比其 他的診斷標準更加敏感，同時還保持了較高的特異性(表 1)。

（一）臨床表現(xiàn)

NF2 通常出現(xiàn)在青壯年（年齡 20～30 歲），但賊初的體 征和（或）癥狀可能在兒童時期就有表現(xiàn)，至少 18%的 NF2 個體在 10 歲之前出現(xiàn)癥狀。兒童 NF2 患者的聽力損失、皮 膚病變及眼部癥狀更為常見，而只有 15%～30%的患者有前庭 癥狀。所以，臨床醫(yī)生對兒童進行篩查時，更需要關(guān)注皮膚 和眼部癥狀，并進行詳細的神經(jīng)學(xué)檢查。此外，臨床醫(yī)生也應(yīng)該注意沒有相關(guān)家族史的人群仍有罹患此病的可能。NF2 的主要臨床表現(xiàn)包括：

2.聽力損失：疾病一般伴有前庭神經(jīng)鞘瘤所致的聽力損 失。聽力損失賊初通常是單側(cè)的，可伴有耳鳴、頭暈和聽力 失衡。

4.視力障礙：兒童患者比成人更容易出現(xiàn)視力障礙。 60%～80%的患者有晶狀體后囊下或皮質(zhì)混濁（白內(nèi)障），視 神經(jīng)鞘腦膜瘤在患者出生后的頭幾年會出現(xiàn)視力喪失，視網(wǎng) 膜錯構(gòu)瘤通常也會影響患兒的視力。

（二）輔助檢查。

1.影像學(xué)檢查：增強 MRI 檢查是 NF2 的先進檢查，懷疑 全身多部位病變時可行全身 MRI 檢查。MRI 可以發(fā)現(xiàn)直徑小 到 1～2 mm 的顱神經(jīng)根和脊神經(jīng)根腫瘤。前庭神經(jīng)鞘瘤表現(xiàn) 為實質(zhì)性結(jié)節(jié)性腫塊，邊界清楚，明顯強化。T1WI 呈等信 號或低信號，T2WI 呈不均勻高信號，增強掃描病變實質(zhì)部分 明顯不均勻強化，病灶若有囊變、壞死則無強化，通常不存 在鈣化。另外亦可見來源于其他顱神經(jīng)的神經(jīng)鞘瘤，賊常見 于三叉神經(jīng)。腦膜瘤常多發(fā)，顱內(nèi)任何部位均可發(fā)生，在 MRI 上表現(xiàn)為脊髓、腦或視神經(jīng)周圍腦膜上的明顯均勻強化區(qū)域， 可見腦膜尾征，腦膜瘤的生長速度比前庭神經(jīng)鞘瘤更快。全 脊柱核磁共振在高達 90%的 NF2 患者中檢測到脊椎腫瘤，但 只有 30%的患者臨床上有脊椎腫瘤的癥狀。CT 對前庭神經(jīng)鞘 瘤的診斷起到補充作用，它能提供顱底，尤其是巖骨的解剖 信息，有利于術(shù)前評估。

3.聽力學(xué)檢查：主要包括純音測聽、言語識別和腦干聽 覺誘發(fā)電位。在 10～72 歲的 NF2 患者中，90%的患者存在純 音聽閾異常。言語識別是功能性聽力的衡量標準。腦干聽覺誘發(fā)電位是一種更敏感的客觀聽覺功能指標，在有耳部癥狀 的前庭神經(jīng)鞘瘤患者中均是異常的，常表現(xiàn)為潛伏期延長。

5.基因檢測：雖然 NF2 基因檢測不是診斷的必要條件， 但是 NF2 基因突變種類可能會影響疾病的嚴重程度，基因型 與表型存在一定的相關(guān)性。對基因型-表型相關(guān)性的研究發(fā) 現(xiàn)，一般來說，NF2 基因無義突變或移碼突變的 NF2 患者比 錯義突變或大量缺失的 NF2 患者病情更嚴重。在死亡率的相 對風(fēng)險中也存在基因型-表型效應(yīng)，錯義突變的患者比無義 突變或移碼突變的患者死亡風(fēng)險更低。 
 

四、臨床分型 

臨床上將 NF2 主要分為兩型：(1) Gardner 型（輕型）， 癥狀較輕，發(fā)病晚，雙側(cè)前庭神經(jīng)鞘瘤一般在成年時出現(xiàn)（平 均年齡 22～27 歲），通常是少有的特征；(2) Wishart 型（重 型），臨床癥狀重，疾病進展快，除前庭神經(jīng)鞘瘤外伴多發(fā) （且進展迅速）中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，其可能先于前庭神經(jīng)鞘 瘤出現(xiàn)，此型皮膚和眼睛受累也更明顯。另外，還有一種類 型被稱為先天性 NF2，在出生前幾天至幾個月就能發(fā)現(xiàn)雙側(cè) 前庭神經(jīng)鞘瘤，這種類型可以長期穩(wěn)定無癥狀，直到突然進 展，可伴發(fā)非典型部位（如面部、手和腳）的腫塊和其他中 樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤（如腦膜瘤、室管膜瘤）。 
 

五、鑒別診斷 

部分兒童 NF2 患者臨床表現(xiàn)不典型，賊初表現(xiàn)為皮膚或 脊髓神經(jīng)鞘瘤，容易與神經(jīng)鞘瘤病混淆；多發(fā)性腦膜瘤也易 與 NF2 相混淆，但此病不會出現(xiàn)神經(jīng)鞘瘤的相關(guān)臨床表現(xiàn)； 另外，一些罕見部位的神經(jīng)纖維瘤常被誤診為 NF2，需術(shù)后 病理明確。 
 

六、治療 

直到現(xiàn)在，顯微外科切除術(shù)與立體定向放射一直是 2 型 神經(jīng)纖維瘤病相關(guān)腫瘤的主要治療策略，并繼續(xù)在大多數(shù)患 者治療過程中發(fā)揮重要作用。

（一）手術(shù)治療

手術(shù)治療一直是 NF2 患者的前庭神經(jīng)鞘瘤及其他中樞神 經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的標準治療方法，手術(shù)的目的在于保留功能和維 持生活質(zhì)量。由于 NF2 的神經(jīng)鞘瘤具有發(fā)展成多發(fā)性顱神經(jīng)、 脊神經(jīng)和周圍神經(jīng)腫瘤的特性，常常難以完整切除。目前關(guān) 于手術(shù)時機的選擇尚無定論，一些外科醫(yī)生主張前庭神經(jīng)鞘 瘤賊大直徑小于 2 cm 時應(yīng)盡早手術(shù)，以賊大可能的保護聽 力。另一部分主張延緩手術(shù)干預(yù)直到腫瘤壓迫侵犯導(dǎo)致有效 聽力喪失，以盡量保護現(xiàn)有聽力。

前庭神經(jīng)鞘瘤切除術(shù)相關(guān)的風(fēng)險包括聽力損失和面神 經(jīng)損傷等，接受前庭神經(jīng)鞘瘤手術(shù)的患者中經(jīng)常出現(xiàn)醫(yī)源性 聽力損失，通常需要通過使用人工耳蝸植入或聽性腦干植入 來提高聽力。

（二）立體定向放射治療

立體定向放射治療在前庭神經(jīng)鞘瘤的治療方面有著悠 久歷史，于 1969 年新穎在臨床上應(yīng)用。然而傳統(tǒng)的高輻射 劑量（＞50 Gy）可導(dǎo)致較多的并發(fā)癥，促使醫(yī)學(xué)領(lǐng)域逐步 降低劑量（12～13 Gy）。該劑量保持了較高的腫瘤生長控 制率和低水平的放射并發(fā)癥，可作為腫瘤切除的替代或補充， 以延緩部分 NF2 的腫瘤進展。尤其適用于不適合手術(shù)，或者 因為相關(guān)風(fēng)險而拒絕或希望避免手術(shù)的患者。另外，立體定 向放射治療在一些其他腫瘤（如視神經(jīng)鞘腦膜瘤）中也起到 較好的控制作用。但目前缺乏長期隨訪結(jié)果和全面的數(shù)據(jù)統(tǒng) 計，且立體定向放射治療會增加后期手術(shù)切除難度，及繼發(fā) 性惡性腫瘤的風(fēng)險，所以應(yīng)謹慎使用。

（三）生物靶向治療

NF2 基因產(chǎn)物可影響多條涉及細胞生長的分子通路。這 意味著分子靶向治療可能在 NF2 相關(guān)腫瘤的治療中具有較大 潛在應(yīng)用價值。但仍缺乏充分的臨床實驗證據(jù)支持。在 NF2 相關(guān)前庭神經(jīng)鞘瘤患者中，已有研究證實貝伐珠單抗可誘導(dǎo) 腫瘤消退和改善聽力。相比之下，目前缺乏證據(jù)證明貝伐珠 單抗對 NF2 相關(guān)腦脊膜瘤有效。目前，生物靶向治療療效及 安全性尚不能肯定，具體治療方案仍在研究中。
 

七、隨訪 

治療后的隨訪和保守治療患者需要 MRI 掃描、聽力測試 和門診復(fù)診。對于未經(jīng)治療的腫瘤患者，建議每年一次的 MRI 隨訪，為期 5 年，此后的隨訪間隔可以延長。對于較大腫瘤， 建議間隔縮小至 6 個月以密切觀察腫瘤大小。雖然 5 年以后 腫瘤再增長的幾率下降，仍建議以較大的間隔進行影像學(xué)隨 訪。對于保守治療、放射治療和不有效切除的患者每年進行 MRI 和聽力測試隨訪，隨訪時間為 5 年。在腫瘤大小穩(wěn)定的 情況下，間隔時間可以增加一倍。對于肉眼腫瘤全切除患者， 術(shù)后及術(shù)后 2、5、10 年 MRI 復(fù)查隨訪。

①每年 1 次聽力評估，包括腦干聽力誘發(fā)反應(yīng)；

③每年 1 次皮膚檢查；

八、轉(zhuǎn)診條件 

（一）適用對象

根據(jù)臨床表現(xiàn)，初步診斷為 2 型神經(jīng)纖維瘤病患者。

（二）轉(zhuǎn)診標準

1.Ⅰ級轉(zhuǎn)診:臨床癥狀疑診為 2 型神經(jīng)纖維瘤病，如具 有以下條件之一，則建議由縣級醫(yī)院轉(zhuǎn)至上級醫(yī)院。

（2）初步檢查高度懷疑此類診斷，但醫(yī)院不具備基因檢 測、病理活檢條件者；

2.Ⅱ級轉(zhuǎn)診：符合以下條件之一者建議轉(zhuǎn)診至具有兒童 腫瘤專科的省或有條件的地市級醫(yī)院。

（2）當?shù)蒯t(yī)院無法完成腫瘤切除復(fù)雜手術(shù)者；

3.如具有以下條件之一，則建議由省、市級醫(yī)院轉(zhuǎn)診至 具有兒童腫瘤診療條件的當?shù)蒯t(yī)院。

（2）已在省市級醫(yī)院完成復(fù)雜腫瘤切除手術(shù)、放療、 嚴重并發(fā)癥得到控制，可轉(zhuǎn)診至具有兒童腫瘤診療條件的當 地醫(yī)院繼續(xù)完成后續(xù)治療、評估、隨訪。

（三）不納入轉(zhuǎn)診標準

1.患兒符合轉(zhuǎn)診標準，但已因腫瘤進展、反復(fù)、腫瘤和 （或）治療相關(guān)并發(fā)癥等原因出現(xiàn)生命體征不穩(wěn)定，長途轉(zhuǎn) 運存在生命危險者；

3.經(jīng)轉(zhuǎn)診雙方醫(yī)院評估，無法接受轉(zhuǎn)診患兒進一步診療 者。
 

附：

表 1.NF2 的 Manchester 臨床診斷標準


表 1 NF2 的 Manchester 臨床診斷標準