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國家衛(wèi)生健康委辦公廳關于印發(fā)兒童血液病、惡性腫瘤相關
12個病種診療規(guī)范（2021年版）的通知

發(fā)布時間： 2021-05-13 來源: 醫(yī)政醫(yī)管局

國衛(wèi)辦醫(yī)函〔2021〕249號

各省、自治區(qū)、直轄市及新疆生產建設兵團衛(wèi)生健康委：

為進一步提高兒童血液病、惡性腫瘤診療規(guī)范化水平，保障醫(yī)療質量與安全，按照《關于進一步擴大兒童血液病惡性腫瘤救治管理病種范圍的通知》（國衛(wèi)辦醫(yī)函〔2021〕107號）要求，我委組織國家兒童醫(yī)學中心（北京兒童醫(yī)院）開展了兒童血液病、惡性腫瘤相關12個病種的診療規(guī)范制修訂工作，形成了相關病種診療規(guī)范（2021年版）?，F(xiàn)印發(fā)給你們（可在國家衛(wèi)生健康委網站醫(yī)政醫(yī)管欄目下載），請結合臨床診療實際參照執(zhí)行。

兒童中樞神經系統(tǒng)生殖細胞腫瘤診療規(guī)范（2021 年版）

一、概述

中樞神經系統(tǒng)生殖細胞腫瘤(germ cell tumors，GCTs) 起源于原始生殖細胞，包括生殖細胞瘤、胚胎癌、內胚竇癌、絨毛膜上皮癌、畸胎瘤（成熟畸胎瘤和未成熟畸胎瘤）、混合性生殖細胞瘤，且除外睪丸、縱隔及婦科生殖系統(tǒng)原發(fā)生殖細胞腫瘤腦轉移。中樞神經系統(tǒng) GCTs 多見于 15 歲以下的兒童，診斷時的中位年齡為 10～14 歲。男性發(fā)生率略高于女性，男女比例為 2:1 到 3:1 之間，其中松果體區(qū)域 GCTs 男性優(yōu)勢更加顯著。在北美和歐洲，中樞神經系統(tǒng) GCTs 占兒童中樞神經系統(tǒng)(CNS)腫瘤的 0.5%～3%，在亞洲地區(qū)占兒童中樞神經系統(tǒng)腫瘤的 11%。

二、適用范圍

經腫瘤組織病理學確診的或經影像及腫瘤標記物臨床診斷的 0～18 歲中樞神經系統(tǒng)生殖細胞腫瘤初診患兒。

三、診斷

（一）臨床表現(xiàn)

原發(fā)中樞神經系統(tǒng) GCTs 通常發(fā)生在腦中軸線附近，賊常見松果體區(qū)（45%）、鞍上區(qū)（20%～30%），為單發(fā)或多發(fā)病灶。其他部位發(fā)生率較低，可見于基底神經節(jié)、腦室、丘腦、大腦半球和小腦。5%～25%患者同時出現(xiàn)鞍上區(qū)和松果體區(qū)腫瘤，多見于生殖細胞瘤患者。

1.松果體區(qū)腫瘤:松果體區(qū) GCTs 可壓迫中腦導水管導致阻塞性腦積水，較早出現(xiàn)顱內壓增高癥狀，表現(xiàn)頭痛、嘔吐、乳頭水腫、嗜睡等。其他癥狀還包括共濟失調、記憶力障礙、行為改變，瘤體較大患兒可出現(xiàn)耳鳴、復視、聽力障礙、眼球水平震顫等體征。帕里諾氏綜合征（Parinaud syndrome）是松果體區(qū)腫瘤的經典神經系統(tǒng)綜合征，高達 50%松果體區(qū) GCTs 出現(xiàn)，表現(xiàn)為垂直凝視障礙、會聚性眼球震顫、瞳孔光近反射分離。松果體區(qū) GCTs 很少表現(xiàn)內分泌疾病癥狀，但性早熟已有報道，原因不十分清楚。

2.鞍區(qū)腫瘤:可能會經歷數月至數年病史。通常表現(xiàn)為下丘腦/垂體功能障礙，包括尿崩癥、青春期發(fā)育遲緩或性早熟、生長發(fā)育落后等；還可引起眼科異常，如交叉或視神經受壓導致視力下降或視野缺損(典型的雙側偏盲)。尿崩癥發(fā)生在 70%～90%患者，是賊常見前驅癥狀。顱壓增高癥狀不明顯或滯后。

3.基底節(jié)區(qū)腫瘤:患者多表現(xiàn)為進行性偏側肢體無力，可從上肢或下肢開始。腫瘤進展相對緩慢，晚期才出現(xiàn)頭痛、嘔吐等顱壓升高癥狀。

4.雙灶性顱內 GCTs:5%～25%患者同時出現(xiàn)鞍上區(qū)和松果體區(qū)兩個部位病灶，兩者之間沒有連續(xù)性?；颊呖杀憩F(xiàn)為松果體區(qū)占位性癥狀，如腦積水，但更多病例首先出現(xiàn)鞍上區(qū)病變癥狀，即下丘腦/垂體功能障礙或由于視覺通路受壓而出現(xiàn)視覺癥狀。雙灶性顱內 GCTs 多見于生殖細胞瘤，多認為是獨立的同步原發(fā)腫瘤。

（二）實驗室檢查

1.病理檢查

在世界衛(wèi)生組織的分類系統(tǒng)中,中樞神經系統(tǒng) GCTs 分為生殖細胞瘤（germinomas）和非生殖細胞瘤性生殖細胞腫瘤（non-germinomatous germ cell tumors，NGGCTs）。NGGCTs 包括胚胎癌、內胚竇瘤(也稱為卵黃囊瘤)、絨毛膜上皮癌、畸胎瘤(包括成熟畸胎瘤、未成熟畸胎瘤和畸胎瘤惡性變)、混合性生殖細胞腫瘤。

組織學上，純生殖細胞瘤是由具有豐富細胞質的巨大的多邊形未分化細胞組成，排列成巢狀，由結締組織條帶分隔。 NGGCTs 的組織學表現(xiàn)因細胞類型不同而不同，與起源于性腺的生殖細胞腫瘤相似?；旌闲陨臣毎[瘤是由兩種或兩種以上的不同生殖細胞腫瘤成份構成。

2.影像學檢查：CT 掃描在發(fā)現(xiàn)鞍區(qū)和松果體 GCTs 方面非常敏感，但磁共振成像(MRI)是診斷和分期的先進檢查。中樞神經系統(tǒng) GCTs 在 MRI 上表現(xiàn) T1 序列呈等或低信號，T2 序列呈高信號。注入對比劑后表現(xiàn)為均勻增強，如果有囊腫則表現(xiàn)為不均勻增強。由于 10%～15%的患者會有腫瘤沿軟腦膜擴散的情況，因此脊髓 MRI 檢查對于中樞神經系統(tǒng) GCTs 的分期是必不可少的。

3.腫瘤標記物：甲胎蛋白（AFP）和β-人絨毛膜促性腺激素（β-hCG）是顱內 GCTs 的腫瘤標志物。生殖細胞瘤和畸胎瘤患者通常表現(xiàn)為腫瘤標志物陰性，部分生殖細胞瘤患者有合體滋養(yǎng)細胞存在，β-hCG 可輕度升高（<50 mIU/mL）。 β-hCG 極度增高應考慮絨癌或含有絨癌成分，AFP 極度增高應考慮卵黃囊瘤成分的存在。腦脊液中 AFP 和β-hCG 的測定比血清檢測更敏感，在沒有臨床禁忌癥的情況下，血清和腦脊液中腫瘤標記物均應送檢。中樞神經系統(tǒng) GCTs 腫瘤標記物水平（表 1）。

（三）診斷標準

中樞神經系統(tǒng) GCTs 的診斷依賴于特異性癥狀、體征、影像學、病理（如果可以得到）、血清或腦脊液的腫瘤標記物測定。

1.病理診斷：腫瘤組織活檢或手術切除標本組織學確診。

2.臨床診斷（腫瘤組織手術切除或者活檢風險大的情況下可采用）：具有典型臨床表現(xiàn)、松果體區(qū)或鞍上區(qū)原發(fā)性腫瘤影像學特點，血清和(或)腦脊液 AFP 正常，β-hCG 3～ 50 mIU/mL，可臨床診斷為生殖細胞瘤。具有典型臨床表現(xiàn)、腫瘤影像學特點，血清和（或）腦脊液 AFP＞正常值和（或）血清和腦脊液β-hCG＞50 mIU/mL，則臨床考慮為非生殖細胞瘤性生殖細胞腫瘤（NGGCTs）。

四、治療

本規(guī)范重點參考 COG、SIOP 方案和 CCCG 方案，提供的治療方案各醫(yī)院根據各自情況選擇應用。特殊治療措施的選擇、化療方案及適應癥可參考《兒童原發(fā)中樞神經系統(tǒng)生殖細胞腫瘤多學科診療專家共識》的相關細則（中國小兒血液與腫瘤雜志，2018 年第 23 卷第 6 期）。

（一）手術治療

1.活檢：對于疑似中樞神經系統(tǒng) GCTs(除外成熟畸胎瘤) 的患者，應充分考慮活檢以進行組織學診斷，除非手術的效果弊大于利。此外，松果體區(qū)病變引起的梗阻性腦積水或鞍區(qū)病變引起的急性視力惡化，需要立即進行神經外科干預。然而，外科活檢通常只能得到很小的樣本，這可能導致組織學診斷不正確。

2.切除：有效切除主要針對組織學和腫瘤標記物可確診病變?yōu)槌墒旎チ?。因為有效切除可以將其治好，不需要進一步干預。NGGCTs 腫瘤全切除的好處尚未確定，目前所報道的文獻并沒有證實在診斷性手術治療時切除肉眼/顯微鏡下腫瘤可以改善兒童顱內 NGGCTs 的賊終結果。對于純生殖細胞瘤，由于其對于放射治療非常敏感，且手術或多或少會存在并發(fā)癥的風險，所以不建議對其進行有效切除。手術切除作為化療和(或)放射治療瘤體縮小后的“二次觀察”手術可能更安全。隨著中樞神經系統(tǒng) GCTs 化療和放療的不斷發(fā)展，神經外科在治療這些腫瘤中所占的比重正在逐漸減少。

（二）放射治療

1.放療前準備

（1）影像學：頭顱及脊髓 MR 平掃+增強；胸 CT、腹部及睪丸 B 超排除顱外疾患(睪丸，縱隔和婦科生殖細胞腫瘤) 顱內轉移。

（2）腫瘤標志物：包括血/腦脊液 AFP、β-hCG。

（3）常規(guī)化驗：血常規(guī)及生化，電解質尤其重要：鞍區(qū) GCTs 往往有電解質紊亂，早期以低鈉多見，晚期以高鈉為主。內分泌：病程較長的鞍區(qū) GCTs 患者甲狀腺功能常低下，補充相應足量的激素可快速改善癥。

（4）認知功能檢查：是評價治療效果的必備項目。

2.放療具體實施

放療實現(xiàn)至少要經過以下四個環(huán)節(jié)：體模階段、計劃設計、計劃確認、計劃執(zhí)行。四個環(huán)節(jié)有機配合是放療取得成功的關鍵。其中腫瘤正確定位、勾畫，重要器官保護以及優(yōu) 化設計的照射方案是治療的三要素。

（ 1 ）靶區(qū)： GCTs 常用靶區(qū)有局部照射（ Focal Radiotherapy ）、全腦室照射（ Whole-Ventricle Irradiation,WVI ）、全腦照射（ Whole-Brain Irradiation,WBI ）和全腦全脊髓照射（ Craniospinal Irradiation,CSI）。局部照射反復風險賊高。CSI 近遠期毒副反應明顯，WVI/WBI 加局部推量是目前主要的治療選擇。對于鞍區(qū)或松果體區(qū)單/雙發(fā)病灶，先進 WVI 加局部推量；對于單側或雙側底節(jié) GCTs，優(yōu)選 WBI 加局部推量；發(fā)生腫瘤播散或脊髓種植者應選 CSI；對于其他少見部位 GCTs，原則上照射野應涵蓋潛在轉移部位。

（2）劑量：生殖細胞瘤：局部總劑量 DT 30～36 Gy， WVI/WBI/CSI 預防照射劑量 DT 20～24 Gy。NGGCTs：局部總劑量 DT 45～60 Gy，鞍區(qū) DT≤54 Gy，CSI DT 30～36 Gy。

3.放療注意事項

（1）患兒年齡越小，放療導致的后遺反應越嚴重。特別需要注意的是，鞍區(qū)的照射劑量是影響生存質量的賊重要因素。采用質子治療可減輕遠期反應。

（2）放療過程中，腫瘤體積、腦室大小可能變化很快，應及時復查影像并調整照射靶區(qū)。

（3）在保護正常組織的同時防止漏照。

（4）現(xiàn)有技術和經驗不能正確預測 GCTs 播散，單發(fā)或鞍區(qū)/松果體區(qū)雙灶 GCTs 推薦 WVI/WBI 加局部照射推量。對幼小女童選擇 CSI 應十分慎重。

（三）系統(tǒng)化療

中樞神經系統(tǒng) GCTs 和身體其他部位的生殖細胞腫瘤一樣，對化療很敏感，目前多與放療聯(lián)合應用來減少放療的劑量和照射范圍，以減少放療對兒童的遠期影響。常用的化療藥物包括環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、依托泊苷、順鉑、卡鉑以及博來霉素，對中樞神經系統(tǒng) GCTs 均有高度活性。由于環(huán) 磷酰胺、異環(huán)磷酰胺和順鉑等藥物應用同時需接受高劑量水化，而原發(fā)鞍上區(qū) GCTs 患者多存在尿崩癥和水電解質紊亂，因此往往面臨管理上的更大挑戰(zhàn)。在 COG 和 SIOP 的研究中，局限性雙灶性顱內生殖細胞瘤的治療方法與局部、非轉移性顱內生殖細胞瘤患者相同。

五、并發(fā)癥及輔助治療

（一）內分泌疾病

相當比例的中樞神經系統(tǒng) GCTs 患者存在內分泌疾病，如垂體功能減退、尿崩癥、性激素分泌紊亂等，盡管腫瘤得到了控制，但內分泌疾病是有效性的，患者需要接受持續(xù)的激素替代治療。

（二）放療并發(fā)癥

放療是中樞神經系統(tǒng) GCTs 綜合治療的重要組成部分，但放療對于兒童患者近遠期影響值得關注，尤其在年齡較小的兒童。長期生存的患者可有智力下降、生長發(fā)育遲緩、內分泌功能紊亂、視野障礙、眼外運動障礙、不孕不育、學習障礙和中風等后遺癥。接受全腦放療患者的全量表智商測量低于全腦室放療組。

（三）化療毒副作用

化療藥物可能會引起肝腎功能、心臟毒性。如順鉑有神經毒性和耳毒性，用藥前及用藥過程中應常規(guī)檢測聽力。鉑類藥物會引起腎臟損害，用前需要計算腎小球濾過率 GFR，若明顯降低，鉑類藥物需適當減量。異環(huán)磷、環(huán)磷酰胺均可引起出血性膀胱炎，應用時需要常規(guī)應用美司鈉預防出血性膀胱炎，并給與充分水化堿化液靜點，以預防破碎紅細胞堵塞腎小管而造成腎臟不可逆的損害?；熀罂梢鸸撬枰种疲憩F(xiàn)為粒細胞減低、貧血、血小板減少，嚴重粒細胞缺乏時可能出現(xiàn)嚴重感染?；熀蟪霈F(xiàn)粒細胞缺乏者可以化療后 24 小時開始給予粒細胞集落刺激因子注射。粒細胞缺乏合并感染，在取送各種培養(yǎng)后，須立即給予初始經驗性治療，待病原體明確后，再進行針對性治療。診斷貧血及血小板減少，嚴重時可對癥輸注紅細胞、血小板。（化療藥物毒副反應詳見附表 2）

（四）預防卡氏肺囊蟲感染

建議長期服用復方磺胺甲噁唑預防卡氏肺囊蟲感染，直至化療結束后 3 個月。

六、隨訪

一般建議在停治療后第 1 年、第 2 年，每 3 個月復查一次；第 3 年、第 4 年，每 6 個月復查一次；之后每年復查一次。檢查內容主要包括頭部及脊髓 MR、腫瘤標記物、內分泌激素水平監(jiān)測、放療后遺癥監(jiān)測。

七、轉診條件

（一）適用對象

1.存在可疑中樞生殖細胞腫瘤癥狀的初診患兒；

2.病理或臨床診斷的中樞生殖細胞腫瘤的初診患兒。

（二）轉診標準

1.Ⅰ級轉診：癥狀及影像學懷疑中樞生殖細胞腫瘤，如具有以下條件之一，則建議由縣級醫(yī)院轉至上級醫(yī)院。

（1）醫(yī)院不具備進行、MRI、CT 等影像檢查條件者；

（2）初步檢查高度懷疑此類診斷，但醫(yī)院不具備進行腫物手術活檢、切除條件者；

（3）醫(yī)院不具備病理診斷條件者；

（4）醫(yī)院無兒童腫瘤治療經驗者。

2.Ⅱ級轉診：符合以下條件之一者建議轉診至具有兒童腫瘤?？频氖』蛴袟l件的地市級醫(yī)院。

（1）經就診醫(yī)院完成影像檢查、活檢等進一步檢查仍無法明確診斷者（如當地多家醫(yī)院病理會診不一致或當地病理科無法確定診斷）；

（2）當地醫(yī)院無法完成腫瘤切除復雜手術者；

（3）出現(xiàn)腫瘤或治療相關嚴重并發(fā)癥，而當地醫(yī)院無相關治療經驗者。

3.如具有以下條件之一，則建議由省、市級醫(yī)院轉診至具有兒童腫瘤診療條件的當地醫(yī)院。

（1）已在省市級醫(yī)院明確診斷、分期、分組，及制定出治療方案患者，但是，因無兒童患者化療或手術或放療條件，不能實施后續(xù)治療，可轉診至具有兒童腫瘤診療條件的當地醫(yī)院繼續(xù)完成后續(xù)治療、評估、隨訪；

（2）已在省市級醫(yī)院完成復雜腫瘤切除手術、放療、嚴重并發(fā)癥得到控制，可轉診至具有兒童腫瘤診療條件的當地醫(yī)院繼續(xù)完成后續(xù)治療、評估、隨訪。

（三）不納入轉診標準

1.已明確診斷，且符合轉診標準，但已參加中樞生殖細胞腫瘤相關臨床研究者；

2.患兒符合轉診標準，但已因腫瘤進展、反復、腫瘤和 /或治療相關并發(fā)癥等原因出現(xiàn)生命體征不穩(wěn)定，長途轉運存在生命危險者；

3.就診的醫(yī)院不具備影像檢查、病理診斷、手術、化療等技術條件，但同級其它醫(yī)院可進行者；

4.經轉診的雙方醫(yī)院評估，無法接受轉診患兒進一步診療者。

附：表 1.中樞神經系統(tǒng) GCTs 腫瘤標記物水平
表 2.化療藥物（血液、胃腸肝、腎肺心、腦、神經、聽力）毒性反應分級標準

表 1 中樞神經系統(tǒng) GCTs 腫瘤標記物水平

腫瘤類型	β-hCG	AFP
生殖細胞瘤	-	-
生殖細胞瘤（含合胞體滋養(yǎng)細胞）	+	-
內胚竇瘤	-	+
絨毛膜上皮癌	+	-
胚胎癌	+/-	+/-
混合性生殖細胞腫瘤	+/-	+/-
成熟畸胎瘤	-	-
未成熟畸胎瘤	+/-	+/-

表 2 化療藥物（血液、胃腸肝、腎肺心、腦、神經、聽力）毒性反應分級標準

	0度	Ⅰ度	Ⅱ度	Ⅲ度	Ⅳ度
血液學
血紅蛋白（g/L）	≥ 110	95～109	＜95(80～ 94)	(65～79)	(＜65)
白細胞(10^9 /L)	≥ 4.0	3～3.9	2～2.9	1～1.9	＜1.0
粒細胞(10^9 /L)	≥ 2.0	1.5～1.9	1.0～1.4	0.5～0.9	＜0.5
血小板(10^9 /L	≥ 100	75～99	50～74	25～49	＜25
出血	無	輕微	中度	重度	威脅生命
胃腸道（包括肝臟）
惡心、嘔吐	無	輕微惡心；無需治療	嘔吐需補液治療	不能進食，需鼻飼或腸外營養(yǎng)	危及生命，需緊急治療
腹瀉	無	短暫（2 d）；與基線相比，大便次數增加每天＜ 4次	能耐受（>2 d）；與基線相比，大便次數增加4～6 次	與基線相比，大便次數增加≥7次；需治療	血性腹瀉；危及生命，需緊急治療
膽紅素	≤ 1.25 ×N*	1.26～2.5×N*	2.6～5×N*	5～10×N*	＞10×N*
血清轉氨酶	≤ 1.25 ×N*	1.26～2.5×N*	2.6～5×N*	5～10×N*	＞10×N*
口腔黏膜炎	無	無癥狀或輕微；無需治療	中度疼痛或潰瘍、不影響經口進食；需調整飲食	潰瘍、重度疼痛；影響經口進食	危及生命，需緊急救治
便秘	無	輕度	中度	腹脹	腸麻痹
泌尿系統(tǒng)
BUN（mmol/L）	≤ 7.14	7.50～14.28	14.64～ 21.42	>21.42	癥狀性尿毒癥
肌酐（μmol/L）	無異常	1～1.5N*	1.5～3.0N* 或基線值	3～6N*或＞3 倍基線值	＞6N*
蛋白尿	無	尿蛋白+，24小時尿蛋白≥N*～ 1.0 g	尿液中蛋白質/肌酐比值 0.5～1.9	尿液中蛋白質/肌酐比值＞1.9	-
血尿	無	無癥狀；僅為臨床或診斷所見；無需治療	有癥狀，需導尿管或膀胱清洗	大量血尿，需治療	危及生命，需緊急救治
呼吸困難	無	中度活動時呼吸短促	少量活動時呼吸短促	休息時呼吸短促	危及生命，需緊急治療
心臟
心律、心率	正常	竇性心動過速，（依據年齡）	單灶性早搏	多灶性早搏	嚴重心律不齊
功能	正常	無癥狀，有異常體征	短暫心動功能不全無需治療	有癥狀的心功能不全、需治療	充血性心衰
皮膚	無異常	紅斑、色素沉著	水泡、瘙癢、干性脫皮	濕性脫皮、潰瘍	剝脫性皮炎壞死
神經系統(tǒng)
神志	清醒	短暫嗜睡	嗜睡時間＜ 50﹪	嗜睡時間≥ 50﹪	昏迷
周圍神經	正常	感覺異常/或腱反射減退	嚴重感覺異 ?；蜉p度無力	不能耐受的感覺異?；?顯著運動障礙	癱瘓
聽力損傷	無	26≤PTA≤40 dB HL；或8 kHz聽閾26～ 40 dB HL	41≤PTA≤55 dB HL；或8 kHz聽閾 41～55 dB HL	56≤PTA≤70 dB HL；或8 kHz聽閾 56～70 dB HL	71≤PTA≤90 dB HL；或8 kHz聽閾 71～90 dB HL