國家衛(wèi)生健康委辦公廳關(guān)于印發(fā)兒童血液病、惡性腫瘤相關(guān)
12個病種診療規(guī)范（2021年版）的通知

兒童胸膜肺母細(xì)胞瘤診療規(guī)范 （2021 年版）

一、概述
 

胸膜肺母細(xì)胞瘤(pleuropulmonary blastoma，PPB)是 一種罕見的、具有侵襲性的兒童肺部惡性腫瘤，常累及胸膜 和肺，有家族發(fā)病傾向。PPB 發(fā)病率為 0.35/10 萬～ 0.65/10 萬，約占兒童原發(fā)肺腫瘤的 15%，絕大多數(shù)患兒發(fā) 病年齡均<6 歲，>12 歲的兒童發(fā)病較為少見。PPB 的發(fā)病率 低，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，影像學(xué)表現(xiàn)不典型，難以與先天 性肺囊性病區(qū)分，PPB 的漏診率、誤診率均較高。按病理類 型 PPB 可分為 3 種，分別是Ⅰ型(囊性)、Ⅱ型(囊實(shí)性)和Ⅲ 型(實(shí)性),Ⅰr 型為Ⅰ型 PPB 的一種特殊類型。近年來研究 發(fā)現(xiàn)并證實(shí)，PPB 的發(fā)生與 DICER1 基因突變有關(guān)，PPB 是 DICER1 胸膜肺母細(xì)胞瘤家族性腫瘤易感綜合征的標(biāo)志性疾 病之一。PPB 的治療方法包括手術(shù)、化療和(或)放射治療。 PPB 的預(yù)后與病理類型、是否轉(zhuǎn)移或播散、腫瘤能否有效切 除有關(guān)。 
 

二、適用范圍 

根據(jù)臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查及病理檢查確診為胸膜肺 母細(xì)胞瘤的初診患兒。 
 

三、診斷 

胸膜肺母細(xì)胞瘤診治需要具備兒童腫瘤診斷能力的影 像科、病理科、胸外科、腫瘤內(nèi)科多學(xué)科協(xié)作。

（一） 臨床表現(xiàn)

PPB 的臨床表現(xiàn)無特異性，患兒絕大多數(shù) 6 歲以內(nèi)發(fā) 病，平均 3.2 歲，男女發(fā)病率無明顯差異。

2.約 25%的 PPB 患兒及家族有腫瘤或發(fā)育異常，囊性腎 瘤賊常見，其他 PPB 相關(guān)腫瘤還有家族肺囊腫、甲狀腺腫 瘤、胚胎性腫瘤(肉瘤、髓母細(xì)胞瘤、惡性生殖細(xì)胞瘤)、 腎母細(xì)胞瘤等。

（二）輔助檢查

1.常規(guī)及臟器功能檢查

（2）生化檢查：肝腎功能、乳酸脫氫酶（LDH）、電 解質(zhì)是必查項(xiàng)目。腫瘤負(fù)荷大的患兒可出現(xiàn)血尿酸及 LDH 增高。

（4）凝血功能：治療前了解患兒出凝血功能，了解有 無出血及血栓。

（1）原發(fā)部位：包括胸片、胸部增強(qiáng) CT,有條件可以 做 PET-CT，其他檢查包括支氣管鏡和胸腔鏡檢查。腫瘤多 位于肺的周邊，胸膜，也可以位于心臟、主動脈、肺動脈 或隔膜間的肺組織。CT 表現(xiàn)為肺部單發(fā)的巨大單囊或多囊 性腫物，也可表現(xiàn)囊實(shí)性混合性腫物或?qū)嵭阅[物，與腫瘤 病理類型有關(guān)。囊實(shí)性腫瘤表現(xiàn)為巨大多囊腫物，壁厚， 形態(tài)與先天性肺囊腫相似。腫物密度多均勻，邊緣較清 楚，體積較大，可有假包膜，腫物一般不與支氣管相通， 少數(shù)有肺不張，肺門淋巴結(jié)腫大者少見。少數(shù)表現(xiàn)為單個 結(jié)節(jié)或小腫塊迅速增大，腫塊巨大時可侵占半側(cè)胸部。常 伴有中心壞死引起的低密度區(qū)，有些巨大腫瘤形似膿胸， 但鈣化少見。有的向縱隔內(nèi)生長易誤診為縱隔腫瘤。

3.DICER1 基因檢測

本病存在家族性遺傳基因缺陷，部分患者可以檢測到 DICER1 基因突變。檢測 DICER1 基因突變有利于提高家族 DICER1 基因綜合癥以及 PPB 診斷的正確性。有 DICER1 基因 突變的患兒或有家族癌癥綜合征者需要高度警惕，并堅(jiān)持 長期隨訪。

（1）腦脊液檢查：對于懷疑有中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的患 兒應(yīng)做腦脊液檢查，行腦脊液組織病理檢測了解有無腫瘤 細(xì)胞。

（三）病理

通過穿刺或切除活檢、治好術(shù)等方法獲得病理組織標(biāo) 本。病理檢查的方法有冰凍切片、印片、石蠟包埋切片 HE 染色?；窘M織病理學(xué)檢查主要包括組織形態(tài)、免疫細(xì)胞 化學(xué)、光學(xué)和電子顯微鏡、細(xì)胞遺傳學(xué)、分子生物學(xué)等檢 查。

腫塊病理或活檢組織結(jié)構(gòu)見分化較差的小圓細(xì)胞、梭 形細(xì)胞，間質(zhì)成分含橫紋肌母細(xì)胞、成熟或不成熟軟骨小 島，腺管分化良好。根據(jù)大體標(biāo)本和鏡下特點(diǎn)將 PPB 分為 3 型。Ⅰ型 PPB 為囊腫型，純囊性病變。腫瘤大體觀囊性， 壁薄，部分囊壁區(qū)域可增厚，鏡下病變區(qū)與正常肺實(shí)質(zhì)的 分界是由末端細(xì)支氣管或肺泡管擴(kuò)張為囊狀而形成。有透 明變性的纖維間隔構(gòu)成“隔膜”為其病變的特征，囊壁內(nèi) 襯良性立方上皮或假復(fù)層纖毛柱狀上皮，上皮下可見原始 間葉細(xì)胞，部分區(qū)域仍可見分化良好或正在分化的軟骨結(jié) 節(jié)。PPB 國際研究組織的病理學(xué)家發(fā)現(xiàn)還有一種新的類型 Ir 型，即 I 型退化型或靜止型，指囊樣變有自然退化傾 向。Ⅱ型 PPB 為囊、實(shí)性病變。鏡下囊性表現(xiàn)同Ⅰ型，實(shí) 性同Ⅲ型，腫瘤有原始胚芽，或梭形惡性細(xì)胞在囊壁上斑 片狀或結(jié)節(jié)狀增生，或上皮內(nèi)存在橫紋肌肉瘤樣細(xì)胞。Ⅲ 型為實(shí)性病變。顯微鏡下全部為胚胎性間葉成分。

PPB 目前無特異性免疫組化指標(biāo)，代表間葉組織或細(xì)胞 分化的標(biāo)記物波形蛋白（vimentin）大部分陽性，并根據(jù) 分化不同免疫組化表達(dá)不同，向橫紋肌分化的區(qū)域肌原調(diào) 節(jié)蛋白(MyoD1)、肌特異性肌動蛋白（MSA）、平滑肌肌動 蛋白（SMA）、肌細(xì)胞生成素（MyoG）可表達(dá)陽性。上皮膜 抗原（EMA）、突觸素（Syn）、嗜鉻素（CgA）、甲胎蛋白 （AFP）陰性。

（四）鑒別診斷

Ⅰ型 PPB 需與支氣管源性囊腫、IV 型肺先天性囊性腺 瘤樣畸形(CPAM)相鑒別；Ⅱ型和Ⅲ型胸膜肺母細(xì)胞瘤由于 有惡性梭形細(xì)胞成分存在，鑒別診斷包括橫紋肌肉瘤，尤 文肉瘤，畸胎瘤，滑膜肉瘤，其他的梭形細(xì)胞/未分化細(xì)胞 肉瘤，以及肺母細(xì)胞瘤；由于存在原始胚芽，鑒別診斷包 括轉(zhuǎn)移的腎母細(xì)胞瘤。原發(fā)于胸腔的橫紋肌肉瘤需要和 PPB 相鑒別，PAX3-FOXO1 是由染色體易位 t（2；13）（q35； q14）產(chǎn)生的特征性融合基因，存在于約 60%的腺泡型橫紋 肌肉瘤患者中，可以用于和 PPB 的鑒別診斷。 
 

四、治療 

本規(guī)范重點(diǎn)參考 COG、SIOP 方案和 CCCG 方案，提供的 以下治療方案各醫(yī)院根據(jù)各自情況選擇應(yīng)用，部分病人可 結(jié)合所在醫(yī)院實(shí)際情況適當(dāng)改良。特殊治療措施的選擇以 及適應(yīng)證建議參考《中國兒童胸膜肺母細(xì)胞瘤診療建議》 相關(guān)細(xì)則(中國小兒血液與腫瘤雜志 2018 年第 23 卷第 5 期)。

（一）治療原則

1.腫瘤能基本有效切除者先手術(shù)；有效切除困難者僅 活檢，明確診斷后先化療再手術(shù)。I 型以手術(shù)為主，如果化 療，建議方案 VAC(長春新堿+放線菌素 D+環(huán)磷酰胺)。II 型 和 III 型應(yīng)用國際胸膜肺母細(xì)胞瘤推薦方案，II 和 III 型 術(shù)后需要化療，化療方案以 IVADo(異環(huán)磷酰胺+長春新堿+ 放線菌素 D+阿霉素)為主，必要時需要二次或三次手術(shù)探 查。

（二）手術(shù)

外科手術(shù)是治療 PPB 的重要方法。PPB 是一種高侵襲性 惡性腫瘤，一旦確診應(yīng)早期切除腫瘤。賊好能做完整的腫 瘤切除或僅有鏡下殘留，對于腫瘤巨大無法完整切除的患 兒，可行穿刺活檢或手術(shù)活檢，明確病理后可經(jīng)化療 2～4 療程后使腫瘤縮小，再進(jìn)行治好性手術(shù)。

（三）化療

常用的化療藥物主要有長春新堿、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷 酰胺、放線菌素 D、阿霉素等。

（1）病史需包括：過去健康狀況、家族中腫瘤性疾病 史等。

（3）實(shí)驗(yàn)室檢查：診斷時的血常規(guī)，包括白細(xì)胞及血 小板計(jì)數(shù)，血紅蛋白，骨髓檢查，血液生化檢查：肝功能 （丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、直接膽紅素）及輸血前檢查：乙肝五 項(xiàng)、丙肝抗體、梅毒、艾滋病病毒檢查；腎功能（尿素 氮、肌酐、尿酸）；電解質(zhì)；乳酸脫氫酶；凝血功能；； 心臟功能檢查：心電圖、心臟彩超、心肌酶測定；PPD。

（5）其他：對患兒進(jìn)行營養(yǎng)狀態(tài)及體能狀態(tài)評估，積 極改善機(jī)體狀況。化療前行 PICC 置管或植入輸液港。積極 清除感染和潛伏感染灶如齲齒等。病情解釋及心理疏導(dǎo)。

（1）Ⅰ型 PPB 治療方案。
VAC(長春新堿+放線菌素 D+ 環(huán)磷酰胺)：長春新堿 1.5 mg/m²（賊大劑量 2 mg），第 1、8、15 天；放線菌素 D 1.5 mg/m²（賊大劑量 2.5 mg），第 1 天；環(huán)磷酰胺 1.2 g/m2 ，第 1 天（美司納 360 mg/（m²·次），CTX 0、3、6、9 h）。

IVADo(異環(huán)磷酰胺+長春新堿+放線菌素 D+阿霉素)：長 春新堿 1.5 mg/m²（賊大劑量 2 mg），第 1、8、15 天；放 線菌素 D 1.5 mg/m²（賊大劑量 2.5 mg），第 1 天；阿霉 素 30 mg/ （ m 2 ·d ） ， 第 1 ～ 2 天；異環(huán)磷酰胺 3 g/ （m 2 ·d），第 1～2 天（美司納 600 mg/（m²·次），IFO 0、 3、6、9 h）。

（四）放療

目前沒有針對性的臨床研究或較大宗的病例報告支持 PPB 放射治療的有效性。但如果化療和手術(shù)切除后仍然有無 法切除的殘余原發(fā)瘤灶，建議遵循肺實(shí)質(zhì)輻射的參考劑 量，可局部放療。病灶局部調(diào)強(qiáng)劑量一般為 25 Gy。建議放 療時間在化療后 8 療程后，放療期間停用放線菌素 D。 
 

五、藥物毒性及輔助治療 

化療藥物毒性主要表現(xiàn)在血液、心、肺、肝、腎和神經(jīng) 系統(tǒng)等，聯(lián)合用藥時應(yīng)注意加強(qiáng)對腫瘤細(xì)胞的殺傷力而不增 加藥物的毒性作用。在用藥過程中，除注意防治水和電解質(zhì) 紊亂，糾正貧血，控制和避免交叉感染外，并根據(jù)化療藥物 急性及亞急性毒性反應(yīng)，如骨髓抑制及胃腸道反應(yīng)等，加強(qiáng) 支持和對癥治療。有的藥物還有特異性副作用，如長春新堿 可引起腸麻痹和便秘，阿霉素可引起心臟損害，均須注意監(jiān) 測和預(yù)防。

（一） 腎臟毒性

出血性膀胱炎（hemorrhagic cystitis，HC）：可由放 療、化療以及感染引起?；熕幬镏?IFO、CTX 均可引起出 血性膀胱炎。其特征為彌漫性膀胱黏膜炎癥伴出血，累及整 個膀胱。出血量可從極少（尿液顯微鏡檢查中發(fā)現(xiàn)每高倍鏡 視野可見 5～50 個紅細(xì)胞）至大量（需要輸血以維持血紅蛋 白水平），患兒可能出現(xiàn)尿急、尿頻及尿少，以及排尿時燒 灼痛。常見恥骨弓上疼痛。HC 患兒膀胱的容量受影響。化 療期間必須每天監(jiān)測尿常規(guī)（有無血尿）。美司鈉對于預(yù)防 發(fā)生 HC 非常有效，同時應(yīng)用 IFO 或 CTX 期間充分給予水化 堿化液靜點(diǎn)，以預(yù)防破碎紅細(xì)胞堵塞腎小管而造成腎臟不可 逆的損害。然而，一旦確定為出血性膀胱炎，治療方式取決 于血尿的嚴(yán)重程度（表 1）。

（二） 心臟毒性

主要指蒽環(huán)類藥物的心臟毒性，包括急性心肌損傷和慢 性心功能損害。前者為短暫而可逆的心肌局部缺血，可表現(xiàn) 為心慌、氣短、胸悶、心前區(qū)不適等；后者為不可逆的充血 性心力衰竭，與藥物累積劑量相關(guān)。一旦心功能檢測提示心 臟射血分?jǐn)?shù)<55%或軸縮短分?jǐn)?shù)<28%，若能證明左心功能異常 和細(xì)菌感染有關(guān)，可以繼續(xù)使用蒽環(huán)類藥物，否則應(yīng)該暫 停，直到射血分?jǐn)?shù)≥55%或軸縮短分?jǐn)?shù)≥28%。根據(jù)蒽環(huán)類藥 物使用劑量或心肌損傷程度選擇右丙亞胺(Zinecard)，左旋 肉堿、能量合劑等藥物。

（三） 肝臟毒性

治療過程中根據(jù)臨床情況檢查肝功能，不宜過度頻繁。 每個療程前一般需要檢查肝功能以確定是否可以按時化療。 ALT、AST 達(dá)正常高限 10 倍或以上時可延緩化療，一周后仍 有異常者可以在嚴(yán)密觀察下化療。

（四）神經(jīng)毒性

1.長春新堿：單次劑量不得超過 2 mg。常見的輕度毒 性有肢體疼痛、便秘、深反射減弱。如果有持續(xù)存在的腹絞 痛、步態(tài)不穩(wěn)、嚴(yán)重的疼痛或抗利尿激素尿激素異常分泌 （SIADH）等明顯的中毒表現(xiàn)者應(yīng)停藥或減量應(yīng)用。

（五）復(fù)方新諾明（SMZco）

預(yù)防卡氏肺囊蟲感染。建議長期服用 SMZco 預(yù)防卡氏肺 囊蟲感染，25 mg/（kg·d），分兩次，賊大劑量每次 0.5 g，bid，每周 3 d。直至化療結(jié)束后 3 個月。

（六）血液副作用

1.貧血：一般可以通過輸注紅細(xì)胞緩解貧血，血紅蛋 白 60 g/L 以下必須輸注。

3.中性粒細(xì)胞缺乏：對預(yù)期會出現(xiàn)較長時間粒細(xì)胞缺 乏者可以使用粒細(xì)胞集落刺激因子。

六、療效評價標(biāo)準(zhǔn)和隨訪 

（一）治療中評估時間

治療中間隔 2～4 療程評估，評估內(nèi)容為原發(fā)瘤灶及轉(zhuǎn) 移瘤灶大小，復(fù)查局部 B 超和增強(qiáng) CT。治療結(jié)束前也要評 估瘤灶局部 B 超和增強(qiáng) CT 或磁共振。

（二）瘤灶評估標(biāo)準(zhǔn)

1.有效有效(complete response，CR)：腫瘤有效消 失。根據(jù)治療情況，CR 可以通過 5 種方式實(shí)現(xiàn)：①輔助化 療后（少見）；②輔助化療和延遲初次手術(shù)后（常見）； ③輔助化療、手術(shù)后需要輔助化療（賊常見）；④診斷初 手術(shù)有效切除（少見）；⑤診斷初手術(shù)有效切除和輔助化 療（常見）。

3.腫瘤進(jìn)展（progressive disease，PD）：出現(xiàn)新的 病灶或原腫瘤增大。與治療始相比腫瘤體積至少增加 40%。

（三）治療結(jié)束后隨訪時間點(diǎn)

第 1 年，間隔 3 個月體格檢查、血常規(guī)、血生化以及原 發(fā)瘤灶的影像學(xué)檢查。第 2～4 年，間隔 4～6 個月體格檢 查、血常規(guī)、血生化以及原發(fā)瘤灶的影像學(xué)檢查。第 5～10 年，每年進(jìn)行體格檢查、血常規(guī)、血生化和生長發(fā)育狀況 調(diào)查。10 年后，盡可能每年復(fù)診或電話隨訪患兒結(jié)婚生 育、第二腫瘤狀況等。 
 

 七、轉(zhuǎn)診條件 

（一）適用對象

1.存在以下可疑胸膜肺母細(xì)胞瘤的初診患兒：對于年 齡<6 歲，胸部 CT 表現(xiàn)為肺部巨大團(tuán)塊，伴有胸水，抗感染 治療無效。

（二）轉(zhuǎn)診標(biāo)準(zhǔn)

1.Ⅰ級轉(zhuǎn)診：癥狀及影像學(xué)懷疑胸膜肺母細(xì)胞瘤，如 具有以下條件之一，則建議由縣級醫(yī)院轉(zhuǎn)至上級醫(yī)院或腫 瘤?？漆t(yī)院。

（1）醫(yī)院不具備進(jìn)行 B 超、核磁、CT 等影像檢查條件 者；

（2）初步檢查高度懷疑此類診斷，但醫(yī)院不具備進(jìn)行 腫物穿刺、手術(shù)活檢條件者；

（4）醫(yī)院無兒童腫瘤治療經(jīng)驗(yàn)者。

（1）經(jīng)就診醫(yī)院完成影像檢查、活檢等進(jìn)一步檢查仍 無法明確診斷者（如當(dāng)?shù)囟嗉裔t(yī)院病理會診不一致或當(dāng)?shù)?病理科無法確定診斷）；

（3）出現(xiàn)腫瘤或治療相關(guān)嚴(yán)重并發(fā)癥，而當(dāng)?shù)蒯t(yī)院無 相關(guān)治療經(jīng)驗(yàn)者；

（1）已在省市級醫(yī)院明確診斷、分型，及制定出治療 方案患者，但是，因無兒童患者化療或手術(shù)等條件，不能 實(shí)施后續(xù)治療，可轉(zhuǎn)診至具有兒童腫瘤診療條件的當(dāng)?shù)蒯t(yī) 院繼續(xù)完成后續(xù)治療、評估、隨訪。

（三）不納入轉(zhuǎn)診標(biāo)準(zhǔn)

（1）已明確診斷，且符合轉(zhuǎn)診標(biāo)準(zhǔn)，但已參加胸膜肺 母細(xì)胞瘤相關(guān)臨床研究者；

（3）就診的醫(yī)院不具備影像檢查、病理診斷、手術(shù)、 化療或放療等技術(shù)條件，但同級其他醫(yī)院可進(jìn)行者。

附：

表 1.出血性膀胱炎的分級與治療

表 1 出血性膀胱炎的分級與治療

表 2 化療藥物（血液、胃腸肝、腎肺心、腦、神經(jīng)、聽 力）毒性反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)