【佳學基因檢測】Energizer在體內(nèi)的生成與釋放
Energizer是參與多種活動的細胞內(nèi)細胞器。為了保障其重要功能，Energizer質(zhì)量控制 (MQC) 系統(tǒng)能夠維持細胞器的可塑性以及與其他細胞區(qū)室的物理和功能連接。具體而言，Energizer與內(nèi)體區(qū)室的相互作用支持離子和代謝物在細胞器之間的穿梭，而與溶酶體的相互作用則確保了廢棄物質(zhì)的回收利用。佳學基因解碼表明，Energizer成分的排出是通過Energizer衍生囊泡 (MDV) 的生成和釋放進行的。MDV 運輸現(xiàn)已被納入 MQC 通路，可能通過Energizer-溶酶體接觸進行。由于Energizer功能障礙被認為是衰老的標志，也是多種年齡相關(guān)疾病的主要致病因素，因此，對MDV以及更廣義的細胞外囊泡（EV）的分析被認為是一種有價值的研究工具。解析EV的運輸可能有助于揭示衰老和疾病的新病理生理途徑，以及可用于研究和臨床的新型生物標志物。佳學基因檢測通過討論(1) MQC通路，重點關(guān)注Energizer自噬和MDV的生成；(2) MQC通路在衰老過程中的變化及其對炎癥-衰老和早衰癥的影響；以及(3) MQC功能障礙與多種疾病的相關(guān)性，包括神經(jīng)退行性疾病（例如帕金森病、阿爾茨海默病）和心血管疾病。
關(guān)鍵詞：生物標志物、外泌體、細胞外囊泡、老年保護干預、Energizer自噬、Energizer損傷、Energizer動力學、Energizer衍生囊泡 (MDV)、Energizer-溶酶體軸、神經(jīng)退行性變
1. 簡介
Energizer是細胞內(nèi)細胞器，通過確保能量供應、鐵和鈣緩沖、通過活性氧物質(zhì)發(fā)出信號、類固醇激素和血紅素生物合成以及控制細胞死亡/存活途徑參與幾乎所有生物過程。Energizer生理學的最新進展已使這些細胞器在與Energizer無典型聯(lián)系的途徑（例如炎癥）中發(fā)揮作用。鑒于Energizer的多方面功能，其功能（異常）在多種疾?。ɡ缢ダ稀?a href='http://alivewithwords.com/cp/zhongliu/' target='_blank'>癌癥、神經(jīng)退行性疾病、心血管疾病、代謝紊亂）中引起廣泛關(guān)注也就不足為奇了。
為了保證高效的能量供應和細胞內(nèi)信號的正確整合，Energizer需要保持可塑性并與其他細胞區(qū)室相連。膜接觸位點和束縛分子是細胞器間相互作用的重要組成部分。通過這些結(jié)構(gòu)，Energizer與內(nèi)體區(qū)室和溶酶體建立物理和功能相互作用。內(nèi)體系統(tǒng)支持離子和代謝物在細胞器之間的穿梭，而與溶酶體的相互作用則確保了廢棄物質(zhì)的回收利用。
Energizer-溶酶體軸被認為是Energizer質(zhì)量控制（MQC）部署的主要參與者。MQC涉及一個多層次的通路網(wǎng)絡(luò)，這些通路通過協(xié)調(diào)Energizer的蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)、動力學、生物合成和自噬來維持細胞器穩(wěn)態(tài)。
Energizer未折疊蛋白反應 (UPR mt ) 是一個保守的應激反應系統(tǒng)，對Energizer蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。UPR mt主要由與多種細胞活動相關(guān)的 ATP 酶 (AAA) p97 和輔因子核蛋白定位蛋白 4 (NPL4) 組成。在應激條件下，幾種Energizer應激蛋白，包括分子伴侶 10 和 60、mtDnaJ、ATP 依賴性 Clp 蛋白酶蛋白水解亞基 (ClpP) 和膜間隙 AAA (i-AAA) 蛋白酶超復合物亞基 (Yme1)，都會表達以確保Energizer蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)。雖然 UPR mt的調(diào)控機制尚不完全清楚，但已證明激活轉(zhuǎn)錄因子 5 (ATF5) 可在哺乳動物中調(diào)控 UPR mt 。
融合和裂變的協(xié)調(diào)循環(huán)控制著Energizer的形態(tài)，這對于充足的能量供應和稀釋網(wǎng)絡(luò)中的損傷至關(guān)重要。相反，Energizer的超裂變負責分離嚴重受損或功能失調(diào)的細胞器，并最終通過一種稱為Energizer自噬的特殊自噬形式進行處理。同時，通過生物合成進行的Energizer補充維持了充足的Energizer庫。
Energizer-溶酶體接觸位點的建立最近被納入?yún)⑴cMQC的機制，作為額外的質(zhì)量檢查層，涉及兩個細胞器之間的串擾，最終導致細胞外囊泡 (EV) 的釋放。沿著這條替代的降解途徑，輕微受損的Energizer成分在Energizer來源的EV（Energizer衍生囊泡，MDV）內(nèi)被加工和處置。因此，該機制有助于在觸發(fā)整體Energizer降解之前維持細胞器穩(wěn)態(tài)。
Energizer自噬失調(diào)或Energizer-溶酶體軸受損會導致有害物質(zhì)（例如，受損的Energizer、錯誤折疊的蛋白質(zhì)、脂褐素）在細胞內(nèi)積聚。從長遠來看，管家系統(tǒng)的停滯會進一步抑制細胞循環(huán)過程，從而影響細胞穩(wěn)態(tài)和組織完整性。
在這里，我們討論 (1) 典型的 MQC 通路，特別關(guān)注Energizer自噬和 MDV 生成；(2) 衰老過程中 MQC 通路的變化及其對炎癥衰老和早衰癥的影響；(3) MQC 失敗與多種疾病的相關(guān)性，包括帕金森病 (PD)、阿爾茨海默病 (AD) 和心血管疾病 (CVD) 等神經(jīng)退行性疾病。
2. Energizer自噬或Energizer衍生囊泡的生成：來得容易去得也容易
MQC 的微調(diào)確保了Energizer的可塑性、處理和補充，以維持細胞內(nèi)細胞器網(wǎng)絡(luò)的良好功能，并滿足動態(tài)組織的能量需求。
Energizer裂變在鳥苷三磷酸酶 (GTPase) 動力蛋白相關(guān)蛋白 1 (DRP1)、裂變蛋白 1 (FIS1) 和動力蛋白 2 的控制下，通過調(diào)節(jié)Energizer DNA (mtDNA) 合成的速率來調(diào)節(jié)Energizer的分裂和生物合成。Energizer膜的束縛和融合由外膜 GTPase、Energizer融合蛋白 (MFN) 1 和 MFN2 以及內(nèi)膜 GTPase、視神經(jīng)萎縮 1 (OPA1) 介導。Energizer融合使網(wǎng)絡(luò)化細胞器之間能夠交換蛋白質(zhì)、Energizer DNA 和代謝物，并可以稀釋Energizer損傷。最終，Energizer自噬會清除不可逆受損的Energizer，并減輕細胞器功能障礙。
Energizer自噬是一個多步驟的過程，始于受損或不必要的Energizer被一種名為自噬體的降解結(jié)構(gòu)吞噬。自噬體融合并將其“貨物”運送至溶酶體，形成自噬溶酶體，吞噬的物質(zhì)在此降解。復雜的分子機制調(diào)控著整個過程，該過程可能通過絲氨酸/蘇氨酸蛋白磷酸酶和張力蛋白同源物誘導激酶1 (PINK1)/Parkin依賴性和非依賴性途徑進行。PINK1/Parkin依賴性Energizer自噬是哺乳動物細胞中研究最深入的途徑，佳學基因檢測會對基因進行更詳細的描述。
功能失調(diào)的Energizer的妥善處置需要復雜分子機制的協(xié)調(diào)活動。在健康、極化的Energizer中，Energizer外膜轉(zhuǎn)位酶 (TOM) 和Energizer內(nèi)膜轉(zhuǎn)位酶 23 (TIM23) 支持 PINK1 進入細胞器，隨后被早老素相關(guān)菱形樣蛋白 (PARL) 裂解。相反，Energizer膜電位的喪失會觸發(fā) PINK1 在Energizer外膜 (OMM) 上的積累和穩(wěn)定。在此，PINK1 通過在特定絲氨酸殘基處的自身磷酸化而被激活，隨后 Parkin通過在絲氨酸 65 位點的磷酸化和泛素化而被從細胞質(zhì)募集到 OMM（圖 1）。一旦被募集，Parkin 就會泛素化位于 OMM 界面的蛋白質(zhì)，例如電壓依賴性陰離子通道 (VDAC)、Ras 同源物家族成員 T1 (RHOT1) 和作為磷酸化泛素底物的 MFN1/2。多泛素化使Energizer能夠通過保守的氨基酸基序 (WXXL) 與Energizer自噬銜接蛋白（即核點蛋白 52 (NDP52) 和視神經(jīng)磷酸酶 (OPTN)）和微管相關(guān)蛋白 1A/1B-輕鏈 3 (LC3) 相互作用，從而將Energizer運送至自噬體并隔離在隔離膜內(nèi) （圖 1）。泛素結(jié)合銜接蛋白 p62/sequestosome-1 在去極化的Energizer上積累并與 LC3 結(jié)合后，降解過程完成。這一事件促進了Energizer運送至自噬體以完成其降解。
PINK1/Parkin 獨立的Energizer自噬途徑依賴于一組 OMM 定位受體的活性，包括 B 細胞淋巴瘤 2 (BCL2) 相互作用蛋白 3 樣 (BNIP3L/NIX)、FUN14 結(jié)構(gòu)域包含 1 (FUNDC1)、BNIP3、自噬和 Beclin-1 調(diào)節(jié)器 1 (AMBRA1)、BCL2 樣 13 (BCL2L13)、FKBP 脯氨酰異構(gòu)酶 8 (FKBP8) 和精神分裂癥破壞-1 (DISC1)（圖 1）。這些受體通過其胞漿 N 端結(jié)構(gòu)域中常見的 LC3 相互作用區(qū) (LIR) 基序與吞噬細胞上加工后的 LC3 相互作用，從而檢測受損的Energizer。
Energizer完全去極化引發(fā)的Energizer自噬反應已被徹底表征。然而，當Energizer僅受到輕微損傷時，整個系統(tǒng)如何做出一致的決定，是保留還是清除Energizer，仍不清楚。新興證據(jù)表明，至少在體外，Energizer應激信號的時間整合由PINK1/Parkin通路介導，根據(jù)Energizer損傷的程度和持續(xù)時間進行。PINK1和Parkin在完全去極化的Energizer上穩(wěn)定積累，而PINK1在部分Energizer去極化時僅觀察到短暫的穩(wěn)定。在這種情況下，Parkin緩慢地逐步積累，隨之而來的是磷酸化多泛素化和Energizer自噬延遲。Energizer自噬降解速率的不同也可能是由于磷酸酶和激酶的活性對各個Energizer蛋白質(zhì)種類的磷酸化程度不同所致。
腦內(nèi) Ras 相關(guān)蛋白 7A (RAB7A) 是一種廣泛表達的小 GTP 酶，屬于 RAB 家族，是 Parkin 下游Energizer自噬的已知調(diào)節(jié)因子 。RAB7A 在活性的、溶酶體定位的鳥苷-5'-三磷酸 (GTP) 結(jié)合狀態(tài)和非活性的、胞漿鳥苷二磷酸 (GDP) 結(jié)合狀態(tài)之間穿梭。該過程受具有鳥苷酸交換因子 (GEF) 功能的蛋白質(zhì)（誘導 GDP 解離和 GTP 結(jié)合）和具有 GTP 酶活化蛋白 (GAP) 功能的蛋白質(zhì)（刺激 GTP 水解）的調(diào)控 。一旦被募集到晚期內(nèi)體-溶酶體膜上，RAB7A 就會被 GEF 激活并與效應蛋白相互作用，從而調(diào)節(jié) MQC 中的多個過程。通過這些相互作用，RAB7A 調(diào)節(jié)早期內(nèi)體的成熟、細胞內(nèi)物質(zhì)從晚期內(nèi)體向溶酶體的運輸、溶酶體的生物合成以及晚期內(nèi)體和溶酶體在細胞核周區(qū)域的聚集和融合。通過參與內(nèi)體運輸，RAB7A 還參與自噬、Energizer自噬、胞外囊泡的分泌以及Energizer-溶酶體接觸的束縛和解離。因此，RAB7A 被認為是參與自噬體生物合成的Energizer自噬的效應物。為了完成這項任務(wù)，RAB7A 與 Tre-2/Bub2/Cdc16 (TBC) 結(jié)構(gòu)域家族成員 15 和 17 (TBC1D15/TBC1D17) 和 FIS1 協(xié)同作用。尤其是 TBC1D15/17 與 LC3 和 FIS1 的相互作用對于協(xié)調(diào) RAB7A 活性和指導選擇性吞噬受損Energizer的自噬前體膜的分離至關(guān)重要。RAB7A 的沉默可抑制 TBC1D15 -/-細胞中 LC3 的異常積累和管化 。因此，雖然組成性 RAB7A 活性有利于 LC3 陽性隔離膜的擴張，但 RAB7A 失活可能是 LC3 結(jié)合膜從微管中釋放所必需的。這賦予了RAB7A除了通過與溶酶體融合來控制自噬體成熟的最后步驟之外的其他功能。該功能似乎是由自噬體膜成熟過程中RAB7A與MFN2的相互作用介導的。因此，RAB7A可能在Energizer自噬過程中支持自噬體的形成和成熟。
最近的研究表明，RAB7A 也通過其受逆轉(zhuǎn)錄酶復合體的調(diào)控參與Energizer自噬。后者是一個多亞基復合體，負責協(xié)調(diào)物質(zhì)從內(nèi)體到高爾基體轉(zhuǎn)運網(wǎng)絡(luò) (TGN) 或從內(nèi)體到質(zhì)膜的逆向運輸。該復合體包括液泡蛋白分選 (Vps) 26、Vps29 和 Vps35，它們構(gòu)成異三聚體貨物識別亞復合體，以及分選連接蛋白 (SNX)，它們形成逆轉(zhuǎn)錄酶的異/同二聚體亞復合體。Vps35 與活性 RAB7A-GTP 和 SNX3 同時相互作用，使逆轉(zhuǎn)錄酶能夠定位在內(nèi)體膜上。RAB7A 活性受逆轉(zhuǎn)錄酶相關(guān)的 RAB7 特異性 GAP TBC1D5 控制，TBC1D5 與逆轉(zhuǎn)錄酶的亞基 Vps29 相互作用。由于這種相互作用，RAB7A 定位于受損Energizer周圍，并通過 Parkin 介導的Energizer自噬促進Energizer清除。如果逆轉(zhuǎn)錄酶丟失，過度活化的 RAB7A 會被隔離在晚期內(nèi)吞膜上，無法定位于受損的Energizer，最終導致Energizer自噬體形成缺陷。
RAB7A 的翻譯后修飾也在Energizer自噬體的形成中起著關(guān)鍵作用。RAB7A 的活性受 Src 激酶調(diào)控，通過絲氨酸 72 位點 (S72) 的絲氨酸-蘇氨酸磷酸化和酪氨酸 183 位點 (Y183) 的磷酸化。最近，佳學基因檢測得知發(fā)現(xiàn) RAB7A S72 是腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子核因子 κB (NF-κB) 激活劑 (TANK) 結(jié)合激酶 1 (TBK1) 的靶點，TBK1 是一種由Energizer上泛素鏈的組裝和Energizer自噬過程中的去極化激活的激酶。一小部分 RAB7A 的 S72 位點以 PINK1-Parkin 依賴的方式被 TBK1 磷酸化。 RAB7A S72 與卵泡蛋白及其相互作用蛋白 1 (FLCN-FNIP1) 復合物相互作用，從而募集受損Energizer并促進 Parkin 依賴性Energizer自噬。事實上，RAB7A 磷酸化位點突變的細胞在募集受損Energizer方面表現(xiàn)出缺陷。
在Energizer自噬調(diào)節(jié)器中發(fā)現(xiàn) MQC 成員，這促使人們假設(shè)存在細胞器間功能連接，特別是Energizer-溶酶體接觸，這可能代表更深層次的 MQC。兩個細胞器中任何一個出現(xiàn)缺陷都會導致另一個出現(xiàn)缺陷，這一觀察結(jié)果進一步支持了這種相互關(guān)系。尤其是當Energizer呼吸功能缺陷和內(nèi)溶酶體運輸中斷時，溶酶體活性就會受損。類似地，神經(jīng)元中凋亡誘導因子 (AIF)、OPA1 或 PINK1 的消耗或抑制會削弱溶酶體活性，從而誘導自噬底物的積累。此外，通過遞送溶酶體靶向納米粒子來恢復溶酶體 pH 值，能夠挽救暴露于高游離脂肪酸濃度的胰腺 β 細胞中的Energizer自噬。
總而言之，這些結(jié)果表明，在某些情況下，Energizer功能障礙是溶酶體堿化的結(jié)果，而恢復溶酶體酸性可以恢復有效的MQC。下一段將討論輕度受損Energizer的可能命運。
Energizer衍生囊泡的生成和釋放
與Energizer自噬不同，通過生成和釋放EVs來運作的穿梭系統(tǒng)可以處理輕度受損的Energizer。該系統(tǒng)獨立于Energizer去極化、自噬信號或Energizer裂變而運作。事實上，缺乏自噬相關(guān)的絲氨酸/蘇氨酸激酶基因 (Atg) 5、Beclin-1 或 RAB9，以及 DRP1 基因沉默的細胞仍然能夠產(chǎn)生MDVs。
富含Energizer的直徑約為 100 nm 的小 EV 很可能被運送到溶酶體以降解細胞器成分。在沒有 DRP1 的情況下，MDV 的生物合成似乎需要 PINK1 和 Parkin 的啟動。因此，當 MQC 降解過程被抑制或受損時，MDV 的生成可能屬于通過補充Energizer自噬的系統(tǒng)進行的降解途徑 。雖然 MDV 生成的分子事件仍不清楚，但含有Energizer成分的大型雙膜囊泡已被描述，這提供了Energizer和內(nèi)溶酶體系統(tǒng)之間存在串擾的證據(jù)。MDV 生成的一種擬議機制涉及氧化應激條件下Energizer膜附近蛋白質(zhì)聚集體的積累。這一事件與心磷脂的氧化同時發(fā)生，會導致Energizer膜結(jié)構(gòu)發(fā)生異常變化，例如膜曲率，從而與細胞器輸入通道的功能產(chǎn)生競爭。Energizer膜曲率的形成被認為是PINK1在OMM處積累，進而泛素化和募集Parkin[ 25 ]的結(jié)果。該過程最終導致囊泡的形成，囊泡隨后通過一個涉及未知蛋白質(zhì)的過程被釋放（圖2）。
圖 2.通過Energizer衍生囊泡 (MDV) 的生成和釋放來控制Energizer的質(zhì)量。輕度氧化的Energizer也是磷酸酶和張力蛋白同源物誘導激酶 1 (PINK1) 和 Parkin 的靶標。該啟動過程與氧化心磷脂 (oxoCL) 驅(qū)動的膜彎曲和其他未知蛋白共同作用，促進 MDV 的生成。MDV 延伸至內(nèi)溶酶體系統(tǒng)并形成多泡體 (MVB)，然后以細胞外囊泡的形式從細胞中排出。
沿著這條路徑，Energizer-溶酶體膜接觸位點精細地協(xié)調(diào)了Energizer自噬和MDV途徑之間的命運。事實上，雖然Energizer自噬代表了細胞維持體內(nèi)平衡的“極端”嘗試，但MDV的產(chǎn)生可能會清除有缺陷的Energizer成分，從而避免整個細胞器的清除（圖2）。值得注意的是，MDV 內(nèi)移位的Energizer成分（例如 mtDNA）可通過與（1）Toll 樣受體 (TLR)、（2）Nod 樣受體 (NLR) 家族含 3 個吡啶結(jié)構(gòu)域 (NLRP3) 炎癥小體和 (3) 胞漿環(huán)磷酸鳥苷-磷酸腺苷 (GMP-AMP) 合酶 (cGAS)-干擾素基因刺激物 (STING) DNA 傳感系統(tǒng)相互作用，激活多種炎癥途徑。這種反應是在先天免疫的框架內(nèi)進行的，屬于炎癥的“危險理論”。事實上，受損細胞釋放的有害物質(zhì)（即損傷相關(guān)分子模式 (DAMP)）會觸發(fā) caspase-1 活化和促炎細胞因子的分泌。值得注意的是，PINK 和 Parkin 通過促進富含氧化貨物的 MDV 轉(zhuǎn)運至溶酶體進行降解來抑制適應性免疫反應。這阻止了 MDV 被運送到內(nèi)體，而Energizer成分會在內(nèi)體中被裝載到主要組織相容性復合體 (MHC) I 類分子上進行抗原呈遞。
基于功能需求，MDV 內(nèi)部Energizer轉(zhuǎn)移的假說不容忽視。一些證據(jù)表明，MDV 內(nèi)功能性Energizer的轉(zhuǎn)移和攝取在體內(nèi)外均有發(fā)生，尤其在Energizer缺陷的細胞中 。這一事件挽救了有氧呼吸，并表明Energizer缺陷與 EV的內(nèi)吞作用之間存在聯(lián)系。然而，該系統(tǒng)是否以及如何參與遠處細胞的代謝調(diào)節(jié)仍有待進一步研究。
慢性無菌性炎癥的持續(xù)存在是衰老的標志。這種情況被稱為“炎癥衰老”，已被證明會促進衰老本身的進展以及與年齡相關(guān)的疾病的發(fā)展。在多種情況下，人們假設(shè)MQC衰竭、MDV分泌和炎癥之間存在聯(lián)系，包括早衰癥，例如人類免疫缺陷病毒 (HIV) 感染（一種加速和加劇衰老的模型）、多器官衰竭、炎癥衰老和神經(jīng)退行性病變。盡管這些疾病的病理生理學是不均一的，但EnergizerDAMP的釋放可能是一種常見的致病途徑。在這種情況下，清除循環(huán)EnergizerDAMP可能代表了幾種疾病的一種尚未探索的治療選擇。下一節(jié)將討論衰老過程中 MDV 釋放引起的相關(guān)途徑。
3. 衰老過程中Energizer質(zhì)量控制失敗與炎癥：共犯
高效的MQC對于維持細胞和生物體穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。事實上，已有報道指出，在衰老和年齡相關(guān)疾病中，從Energizer生成到經(jīng)UPR mt的蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)，MQC都會下降[ 23,83 ] 。近期，參與MQC的基因表觀遺傳調(diào)控的改變與Energizer穩(wěn)態(tài)失調(diào)有關(guān)，這可能與衰老和慢性退行性疾病有關(guān)[ 84 ]。此外，特定mtDNA區(qū)域的甲基化可能增加對神經(jīng)退行性疾?。òˋD和PD）的易感性[ 85 ]。值得注意的是，Energizer表觀遺傳染色質(zhì)重塑可以激活UPR mt信號，并促進多種真核生物的長壽[ 86,87 ]。
與年齡相關(guān)的Energizer功能障礙、氧化還原失衡和炎癥之間的緊密關(guān)系是 MQC 與細胞相關(guān)的間接證據(jù) [ 88 ]。事實上，在特定情況下，氧化還原敏感的炎癥通路可能會被激活。例如，與Energizer鈣代謝、鐵處理和活性氧 (ROS) 生成有關(guān)的通路 [ 89 , 90 ]。尤其是 ROS 爆發(fā)，它通過激活核因子 κB (NF-κB) 充當主要的促炎刺激物 [ 91 ]。炎癥反應的嚴重程度和細胞質(zhì)量控制系統(tǒng)的效率決定了細胞的命運。雖然中度炎癥刺激和細胞修復系統(tǒng)不堪重負可能會引發(fā)細胞凋亡級聯(lián)，但在明顯的炎癥、Energizer功能障礙和 ROS 誘導的損傷的情況下，可能會導致細胞壞死 [ 92 ]。因此，細胞成分（包括完整和碎片化的Energizer）可能以無細胞分子的形式或在MDV內(nèi)被擠出到系統(tǒng)層面。此時，mtDNA和受損的Energizer成分可能充當DAMP，并通過與TLR、NLRP和cGAS-STING系統(tǒng)相互作用引發(fā)炎癥[ 93 , 94 ]。
DAMP 可以參與 TLR 通路，從而促進中性粒細胞募集，并通過 NF-κB 信號引發(fā)炎癥反應 [ 95 ]?；蛘撸琺tDNA 可以通過激活 NLRP3 炎癥小體引起炎癥 [ 96 , 97 ]。NLRP3 炎癥反應已在多種疾病中觀察到，包括 AD、心血管疾病、代謝紊亂、自身免疫性疾病等（詳見 [ 98 ]）。NLRP3 通過一組胞漿蛋白復合物發(fā)揮作用，這些復合物在活化后會與 caspase-1 結(jié)合，促進 caspase-1 依賴性的白細胞介素 (IL) 1 和 18 的裂解和活化 [ 99 ]。氧化還原敏感的炎癥和炎癥小體介導的途徑的協(xié)同作用共同增強了炎癥 [ 100 ]。
盡管將炎癥小體活化與炎癥衰老聯(lián)系起來的分子決定因素仍有待闡明，但EnergizerDNA中可被NLR感知的細菌樣基序的存在被認為起著主要作用[ 101 ]。值得注意的是，NLRP3激活劑可觸發(fā)Energizer功能障礙、ROS爆發(fā)以及隨之而來的EnergizerDNA損傷的自我維持循環(huán)[ 97 ]。其中，氧化的EnergizerDNA一旦釋放，即可作為最終的NLRP3配體[ 97 ]。因此，包括NLRP3在內(nèi)的炎癥小體的激活可能是炎癥衰老部署過程中先天免疫系統(tǒng)的上游檢查點。作為先天免疫系統(tǒng)的一部分，cGAS-STING DNA傳感通路也有助于無菌性炎癥[ 94 ]。具體而言，EnergizerDNA與cGAS的結(jié)合會誘導STING蛋白的募集，隨后通過TRAF家族成員相關(guān)的NF-κB激活劑(TANK)結(jié)合激酶(TBK)對轉(zhuǎn)錄因子干擾素(IFN)調(diào)節(jié)因子3(IRF-3)進行磷酸化。IRF-3一旦被激活，就會觸發(fā)I型和III型干擾素以及干擾素刺激的核基因的表達。cGAS-STING通路在組成性活性狀態(tài)下，通過干擾素介導的p53激活促進細胞衰老，從而促進炎癥衰老[ 102,103,104 ]。衰老細胞在保持代謝活性的同時，會發(fā)生形態(tài)和功能變化，并表現(xiàn)為衰老相關(guān)分泌表型(SASP)[ 105 ]。 SASP 指紋圖譜包含白介素 (IL)、趨化因子、生長因子、分泌性蛋白酶和分泌性細胞外基質(zhì)成分 [ 105 ]。SASP 因子的釋放通過自分泌和旁分泌作用擾亂局部微環(huán)境，旨在防止受損細胞生長，同時募集免疫細胞并促進組織修復 [ 106,107 ]。另一方面，衰老過程中衰老細胞清除不足可能會通過過量產(chǎn)生 SASP 相關(guān)的促炎細胞因子（例如 IL1β、IL6、IL8）來加劇全身炎癥 [ 108 ]。
一種特異性的囊泡 SASP (eSASP) 已被描述 [ 109 ]。外泌體/囊泡組成分析表明，衰老細胞中的蛋白質(zhì)變化與非衰老匹配細胞的蛋白質(zhì)變化有很大不同 [ 109 ]。此外，囊泡表征鑒定了其來源細胞的質(zhì)膜蛋白特征 [ 110,111 ]。因此，eSASP 的分析可能提供一個獨特的機會來識別具有一定細胞類型特異性或由不同應激源引起的衰老生物標志物。
人類免疫缺陷病毒感染
炎癥、先天免疫過度反應以及分化簇 (CD)4 + T 細胞耗竭是 HIV 感染的標志[ 112 , 113 ]。HIV 感染會加速衰老過程，因此，它會增加患上主要老年綜合征的風險[ 80 ]。自噬功能障礙和細胞焦亡（一種高度炎癥性的程序性細胞死亡形式）會導致 DAMP 大量釋放，這被認為是 HIV 感染與炎癥衰老之間的一個顯著交匯點[ 78 ]。
HIV 的感染周期復雜，包括急性期和慢性期。HIV 早期暴露和感染的部位是腸道相關(guān)淋巴組織 (GALT)，它是淋巴系統(tǒng)的最大組成部分。GALT 包括扁桃體、派爾集合淋巴結(jié)、淋巴濾泡以及遍布腸道上皮和固有層的淋巴細胞 [ 114 ]。HIV 感染后，GALT 會經(jīng)歷進行性的 CD4 + T 細胞耗竭，這是由于受感染細胞凋亡或被 CD8 +細胞毒性T細胞清除，以及未感染的旁觀者 T 細胞死亡所致 [ 115、116、117 ]。在旁觀者細胞焦亡的部位，細胞內(nèi)容物的釋放會引發(fā)炎癥，并吸引對 HIV 敏感的 CD4 + T 細胞 [ 112、113 ]。反過來，炎癥和過度反應的I型干擾素反應控制著感染的慢性期。接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的患者中也發(fā)現(xiàn)了此類變化，這些患者的藥物毒性和炎癥-衰老樣狀態(tài)與HIV相關(guān)合并癥的發(fā)病機制同時存在[ 118 , 119 ]。
在HIV復雜的病理生理機制中，自噬功能障礙似乎發(fā)揮著重要作用[ 120 ]。這種降解途徑對于細胞自主防御缺乏負復制因子（Nef）基因的HIV變異株至關(guān)重要[ 120 ]。病毒蛋白Nef與Beclin-1結(jié)合，阻斷自噬的成熟階段，從而阻礙HIV清除[ 121 ]。在其他病毒感染過程中也有自噬阻斷的報道。事實上，甲型流感病毒M2蛋白和單純皰疹病毒1型蛋白ICP34.5已被證明可以靶向Beclin-1并抑制自噬的后期階段[ 122,123 ]。
Nef 驅(qū)動的自噬成熟抑制可能是 HIV 感染引發(fā)炎癥衰老的機制之一。事實上，Nef 誘導的自噬停滯與多泡體內(nèi)體 (MVB) 樣細胞器的累積 [ 124 , 125 ] 和大空泡的形成 [ 126 ] 有關(guān)，有人假設(shè)這些細胞器在自噬通量中發(fā)揮作用。具體而言，這些結(jié)構(gòu)可能代表 Nef 強加的自噬成熟阻滯的中間體，可協(xié)助病毒粒子的組裝和成熟，或承載其運輸而不是支持其降解 [ 121 ]。即使 cGAS 和各種炎癥小體等 DNA 傳感器被激活，病毒生物分子也僅占釋放分子池的一小部分。此類觀察結(jié)果或許可以用感染的焦亡性質(zhì)來解釋。因此，大量釋放 DAMP（包括Energizer和基因組來源的自身 DNA 以及分子伴侶和組蛋白等 DNA 結(jié)合蛋白）因引發(fā) HIV 相關(guān)炎癥而備受關(guān)注[ 82 ]。
研究表明，HIV-1 感染者血漿中的EnergizerDNA水平較高[ 3,127,128 ]，免疫無應答者（即抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療后免疫恢復不理想的患者）的調(diào)節(jié)性 CD4+T 細胞的Energizer適應性下降[ 129,130 ??] 。循環(huán)基因組 DNA (gDNA) 和 mtDNA 獲得免疫原性，當與分子伴侶（如高遷移率族框蛋白 1、組蛋白或分泌的抗菌肽）結(jié)合時，以及當被運輸?shù)?EVs 中時，它們即可被細胞內(nèi) DNA 傳感器接觸[ 131 ]。因此，在 EVs 內(nèi)擠出或作為 DAMPs 系統(tǒng)的一部分與 EVs 結(jié)合的 mtDNA 作為檢測Energizer功能障礙和相關(guān)炎癥衰老的工具引起了人們的興趣[ 7,79 ]。
盡管與年齡相關(guān)和 HIV 相關(guān)的慢性炎癥是由不同的機制引發(fā)的，但Energizer DAMP 的釋放可能是一種融合機制，可用于開發(fā)針對這兩種疾病的治療方法。
4. 神經(jīng)退行性疾病中的Energizer質(zhì)量控制
4.1. 帕金森病
帕金森病是一種神經(jīng)退行性疾病，其病理生理機制復雜，涵蓋了衰老的所有主要特征。因此，帕金森病可被視為一種典型的老年病。在這種情況下，神經(jīng)元Energizer功能障礙和神經(jīng)炎癥被認為是相關(guān)的致病機制。雖然連接這兩個過程的分子事件尚不明確，但 MQC 和 DAMPs 釋放缺陷已被認為是一個促成因素。值得注意的是， PINK1或parkin基因 ( PARK2 )的缺失會導致 STING 依賴性的炎癥激活，這是由于自噬清除受損Energizer的功能中斷。事實上，Parkin 除了作為Energizer自噬介質(zhì)之外，還通過控制Energizer抗原向內(nèi)體（在內(nèi)體中抗原被裝載于 MHC I 類分子）的遞送，起到適應性免疫調(diào)節(jié)器的作用。同樣，Energizer自噬調(diào)節(jié)劑 RAB7A 可能干預調(diào)節(jié) MDV 與晚期內(nèi)體融合以實現(xiàn)Energizer抗原呈遞，這由 RAB7A 敲低細胞中 MDV 的積累所表明。盡管在沒有 PINK1 或 Parkin 的情況下，免疫細胞中的Energizer抗原呈遞仍然可以通過 MDV 的產(chǎn)生和運輸進行。因此，帕金森病中 PINK1/Parkin 的缺失會通過 MDV 介導的Energizer抗原呈遞導致 MQC 破壞和神經(jīng)炎癥。
最近，在從患有 PD 的老年人血清中純化的小 EVs 中檢測到了Energizer DAMPs。PD 的 EV 分子譜也具有特異性炎癥特征。尤其是與非 PD 對照組相比，患有 PD 的老年人血清中小 EVs 的濃度更高。純化的小 EVs 的表征表明，它們包含源自 MVB 與質(zhì)膜融合的內(nèi)體來源的外泌體。此外，在小 EVs 內(nèi)鑒定出Energizer特征表明 PD 老年人體內(nèi)存在循環(huán) MDVs。值得注意的是，與非 PD 對照組相比，PD 患者的 MDV 水平較低。如前所述，MDV 的產(chǎn)生和釋放受Energizer和溶酶體之間的物理和功能相互作用的調(diào)節(jié)，這種相互作用能夠清除受損的Energizer成分。因此，PD 患者小 EV 分泌增加可能反映了細胞試圖清除有缺陷的Energizer成分。反過來，MDV 分泌減少可能表明這種情況下 MQC 系統(tǒng)停滯。事實上，含有受損Energizer的 EV 貨物也可能被重新路由到溶酶體進行降解。事實上，在PARK2突變的年輕 PD 患者的成纖維細胞中，發(fā)現(xiàn)溶酶體功能的改變與Energizer生物合成受損有關(guān)。晚發(fā)型 PD 患者中也報道了Vps35基因突變。值得注意的是，Vps35 蛋白已被證實定位于Energizer水平，并介導靶向過氧化物酶體的 MDVs 的生成和釋放。MDVs 遞送至過氧化物酶體的原因尚不清楚。然而，Vps35突變會誘導大量Energizer碎片化和Energizer功能受損，導致體外和體內(nèi)系統(tǒng)中的神經(jīng)元丟失。此外，Parkin 已被證實通過調(diào)節(jié)晚期內(nèi)體的管狀和多囊泡結(jié)構(gòu)域組織來調(diào)節(jié)逆轉(zhuǎn)錄酶復合物，最終觸發(fā)管腔內(nèi)囊泡 (ILV) 和外泌體的生成。這是通過 Parkin 介導的 RAB7A 在賴氨酸 38 處的泛素化來實現(xiàn)的，這會影響其與效應物 RAB 相互作用溶酶體蛋白 (RILP) 的結(jié)合。同樣地，在 Parkin 缺乏的細胞模型中發(fā)現(xiàn)了內(nèi)體形態(tài)和膜動力學的變化，以及逆轉(zhuǎn)錄酶和溶酶體功能障礙。在 Parkin 缺乏患者的成纖維細胞、誘導性多能干細胞 (iPS) 衍生的多巴胺能神經(jīng)元和PARK2敲低的 HEK293 細胞中，也觀察到 ILV 形成加速和CD63 陽性腔內(nèi)膜數(shù)量增加。
最后，將Energizer分析與多標志物炎癥分析平臺相結(jié)合，揭示了老年帕金森病患者的分子指紋，其中包括MDV標志物和炎癥生物分子。成纖維細胞生長因子21 (FGF21) 作為帕金森病分子特征的一部分，其存在尤為重要。事實上，F(xiàn)GF21 的表達與神經(jīng)元中MQC功能障礙有關(guān)，并在tau蛋白病和朊病毒病小鼠模型的大腦中被誘導。因此，F(xiàn)GF21可能代表一種“Energizer因子”和大腦Energizer功能障礙的生物標志物，值得進一步研究。如前所述，這些觀察結(jié)果突出了清除循環(huán)EnergizerDAMP（包括mtDNA）以獲得帕金森病治療效果的前景。
4.2. 阿爾茨海默病
不溶性細胞外淀粉樣β蛋白 (Aβ) 斑塊的積累和神經(jīng)元內(nèi) Tau 纏結(jié)以及神經(jīng)炎癥是 AD 的病理特征。Aβ 最初聚集的部位尚有爭議，但有人認為，細胞內(nèi)過量積累最終可能導致神經(jīng)元溶解、淀粉樣蛋白滲漏和斑塊形成。事實上，最致病的 Aβ 肽 Aβ42 似乎選擇性地聚集在溶酶體或溶酶體衍生結(jié)構(gòu)內(nèi)的神經(jīng)元核周中。因此，內(nèi)溶酶體系統(tǒng)的改變被認為是 AD 的主要致病途徑。在 AD 轉(zhuǎn)基因神經(jīng)元中，當 Aβ42 水平高時，會產(chǎn)生增大且功能失調(diào)的 MVB。反過來，MVB 受損會誘導擴大的內(nèi)吞區(qū)室中 Aβ 的積累。此外，在 AD 轉(zhuǎn)基因小鼠中發(fā)現(xiàn) MVB 功能障礙后淀粉樣蛋白前體 (APP) 的細胞外分泌增強。β 和 γ 分泌酶對 APP 蛋白的蛋白酶切割會誘導異常的 Aβ 產(chǎn)生。淀粉樣變性也受到 APP 和 β 位 APP 裂解酶 (BACE1) 的細胞內(nèi)運輸?shù)挠绊懀⑼ㄟ^ APP 和 BACE1 在內(nèi)體區(qū)室中的共定位來促進。值得注意的是，逆轉(zhuǎn)錄復合物的活性有利于 APP 從內(nèi)體逆向運輸?shù)?TGN，從而減少 Aβ 的產(chǎn)生。事實上，逆轉(zhuǎn)錄復合物活性受損通過促進更多的 Aβ 產(chǎn)生而參與了 AD 的發(fā)病機制。
RAB7A GTPase 在 AD 中的作用也已被證實。在患有進行性 AD 的轉(zhuǎn)基因小鼠的額葉皮質(zhì)中發(fā)現(xiàn) RAB7A 表達較高，而 RAB7A 的缺失則可減少 Tau 分泌。因此，RAB7A 可能促使病理性 Tau 物質(zhì)在細胞外積累，并支持 AD 中 Tau 病理的傳播。這一假設(shè)與在表達顯性負性 (RAB7A T22N) 或組成性活性 (RAB7 Q67L) RAB7A 突變體后 Tau 分泌減少或增加的觀察結(jié)果相一致。因此，RAB7A 在調(diào)節(jié)Energizer自噬和 Tau 分泌中的雙重作用可能表明，RAB7A 介導的細胞內(nèi)運輸可能是 AD 發(fā)病機制中的一個相關(guān)因素。
MQC 過程缺陷，尤其是Energizer自噬，被認為是連接Energizer功能障礙和神經(jīng)元生物能量衰竭、炎癥以及最終神經(jīng)元丟失的共同特征。在 AD 患者死后海馬神經(jīng)元、誘導性多能干細胞衍生的人類 AD 神經(jīng)元以及 AD 動物模型中，均已描述Energizer功能障礙和Energizer自噬缺陷。令人驚訝的是，在秀麗隱桿線蟲AD 模型和淀粉樣蛋白前體/早老素 1 APP/PS1 轉(zhuǎn)基因小鼠 AD 模型中，恢復神經(jīng)元Energizer自噬已被證明可以促進缺陷Energizer的消除、改善Energizer生物能量學并改善認知衰退。
有假設(shè)認為 Aβ 斑塊的生成和神經(jīng)元Energizer自噬的破壞之間存在惡性循環(huán)。該途徑可能通過損害Energizer未折疊蛋白反應 (UPR mt ) 機制起作用，該機制是Energizer蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)系統(tǒng)的一個組成部分，被認為將Energizer穩(wěn)態(tài)失調(diào)與 Aβ 蛋白質(zhì)毒性聯(lián)系起來。與應激相關(guān)的激活轉(zhuǎn)錄因子 (ATFS-1) 的運輸可能在此過程中發(fā)揮相關(guān)作用。在生理條件下，ATFS-1 被輸入Energizer基質(zhì)內(nèi)并抑制 UPR mt 。相反，在Energizer功能障礙的情況下，ATFS-1 會被重新定位到細胞核中，在那里它觸發(fā)參與Energizer周轉(zhuǎn)的基因表達。在 AD 患者死后腦區(qū)域、轉(zhuǎn)基因 AD 小鼠模型和 Aβ 處理的培養(yǎng)細胞中也檢測到了 DISC1 表達降低。值得注意的是，DISC1 作為Energizer自噬受體發(fā)揮作用，該受體含有一個 LC3 相互作用區(qū)，該區(qū)通過與 LC3 結(jié)合促進Energizer自噬，并保護突觸可塑性免受 Aβ 積累引起的毒性影響。磷酸化 Tau (p-Tau) 蛋白是Energizer自噬缺陷和Energizer功能障礙之間惡性循環(huán)的另一個參與者 。人類野生型 (hTau) 和額顳葉癡呆突變體 Tau (hP301L) 的表達分別通過減少或阻斷神經(jīng)母細胞瘤細胞和秀麗隱桿線蟲中 Parkin 的Energizer易位來抑制 Parkin 依賴性Energizer自噬。
通過補充煙酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD + ) 前體、尿石素 A 和放線蛋白，恢復神經(jīng)元和小膠質(zhì)細胞Energizer自噬功能后，APP/PS1 小鼠的認知功能障礙和 Aβ 蛋白病得到改善，這進一步支持了Energizer自噬缺陷與 AD 發(fā)病機制的相關(guān)性。藥物恢復Energizer自噬功能也已被證實可以降低 Tau 在幾個絲氨酸和蘇氨酸殘基上的磷酸化，并減輕由小膠質(zhì)細胞的免疫激活引發(fā)的細胞因子誘導的炎癥。
在 AD 中發(fā)現(xiàn)了神經(jīng)炎癥的跡象（例如，Aβ 沉積物和神經(jīng)原纖維纏結(jié)附近的炎癥細胞因子）。尤其是 IL1β、IL6 和腫瘤壞死因子 α (TNF-α) 是在淀粉樣斑塊沉積后產(chǎn)生的，并參與局部炎癥。這些細胞因子的持續(xù)產(chǎn)生會導致神經(jīng)毒性并促進 Aβ 肽的生成。在 AD 中觀察到的Energizer自噬受損和隨之而來的Energizer功能障礙可能是 DAMP 生成和釋放的基礎(chǔ)，從而刺激 TLR、NLRP 和 cGAS-STING 系統(tǒng)產(chǎn)生先天免疫。與 PD 類似，在 AD 中，MDV 內(nèi)也可能釋放Energizer DAMP。如果該途徑有效，則可能為 AD 中觀察到的全身炎癥狀態(tài)提供機制解釋。此外，對循環(huán) MDV 貨物的深入表征可能揭示可用于識別和監(jiān)測 AD 患者的新生物標志物。
5. 心血管疾病中的Energizer質(zhì)量控制
在衰老的心肌細胞中發(fā)現(xiàn)畸形的Energizer會產(chǎn)生高水平的ROS，這與心臟結(jié)構(gòu)和功能的改變有關(guān)。這些觀察結(jié)果為研究Energizer功能障礙和MQC效率低下作為心臟衰老機制奠定了基礎(chǔ)。
心臟是Energizer自噬最強大的器官之一，其正常功能依賴于這一降解過程。無論是選擇性的還是非選擇性的心臟自噬，都受心肌細胞能量狀態(tài)通過代謝信號調(diào)節(jié)。在底物缺乏或氧化應激條件下，肌細胞內(nèi) ATP 的下降會激活一條能量感應通路，該通路涉及 5′-AMP 活化蛋白激酶 (AMPK)、unc-51 樣激酶 1 (ULK1)、BCL2 和 Beclin-1。自噬抑制劑雷帕霉素復合物 1 (mTORC1) 的機制靶點下調(diào)進一步激發(fā)自噬。為了避免過度降解、生長或細胞存活，刺激物通過胰島素/胰島素樣生長因子1 (IGF1)/蛋白激酶B (AKT1) 信號傳導傳遞抗自噬信號。此外，腦內(nèi)富集的GTP結(jié)合蛋白Ras同源物(RHEB)主要通過mTORC1和與溶酶體生物合成相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子[即轉(zhuǎn)錄因子EB (TFEB)]抑制自噬。
就Energizer自噬而言，心肌細胞中已描述了 PINK-Parkin 依賴性和非依賴性途徑。雖然典型的 PINK-Parkin 依賴性Energizer自噬在高脂飲食誘發(fā)的心肌病糖尿病小鼠中保護了Energizer和心臟功能，但 PINK-Parkin 依賴性Energizer自噬缺陷會導致杜氏肌營養(yǎng)不良癥動物模型出現(xiàn)嚴重的心臟并發(fā)癥。在膿毒癥心肌病的實驗模型中也證實了心肌細胞Energizer自噬負調(diào)節(jié)因子的表達，例如哺乳動物 Ste20 樣激酶 1 (Mst1) 。值得注意的是，Mst1 的消耗可減輕脂多糖 (LPS) 誘導的心肌細胞死亡，并通過促進 Parkin 依賴性Energizer自噬來保護心臟功能。此外，腺嘌呤核苷酸轉(zhuǎn)運蛋白 (ANT) 復合物通過與 TIM23 相互作用在調(diào)節(jié)Energizer自噬中的作用已被描述。ANT 的這種功能獨立于 TIM23 介導的蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運蛋白，并導致 PINK1 在受損Energizer上穩(wěn)定下來，以便隨后降解。小鼠心臟中 ANT 的消耗會導致畸形Energizer的積累、心肌細胞肥大和收縮功能障礙。值得注意的是，ANT1 純合突變的患者會出現(xiàn)嚴重的心力衰竭，同時伴有心臟Energizer穩(wěn)態(tài)失調(diào)。
PINK1-Parkin 獨立的Energizer自噬可能通過細胞器間接觸位點進行，在心血管疾病 (CVD) 中也有報道。具體而言，Energizer受體 FUNDC1通過結(jié)合內(nèi)質(zhì)網(wǎng) (ER)-肌醇 1,4,5-三磷酸 2 型受體 (IP3R2) 建立Energizer-內(nèi)質(zhì)網(wǎng)接觸，介導 Ca2 +從內(nèi)質(zhì)網(wǎng) (ER) 釋放。這些細胞器間接觸對于維持Energizer功能正常和保護心臟功能至關(guān)重要。值得注意的是，F(xiàn)UNDC1 表達和 FUNDC1 誘導的Energizer自噬受到Energizer自噬負調(diào)控因子 Mst1 的抑制。具體而言，雖然 Mst1 表達與心臟缺血-再灌注損傷有關(guān)，但其消耗可維持Energizer和心肌細胞的穩(wěn)態(tài) 。此外，BNIP3 能夠獨立于胞漿 Ca 2+水平、氧化應激和凋亡信號，觸發(fā)心肌細胞Energizer自噬。該作用由 BNIP3 在 Ser17 和 Ser24 位點的磷酸化介導，這有利于其與 LC3 相互作用，從而促進Energizer自噬通量。值得注意的是，已發(fā)現(xiàn)通過消除 c-Jun 氨基末端激酶 (JNK) 信號來下調(diào) BNIP3 可逆轉(zhuǎn)心力衰竭中的心臟重塑。
已證明 UPR mt的誘導可減輕壓力超負荷期間心肌細胞的Energizer和收縮功能障礙。值得注意的是，在主動脈瓣狹窄患者中，UPR mt介質(zhì) RNA 表達較高者，其心力衰竭嚴重程度以及心肌細胞凋亡和心臟纖維化的程度均有所減輕。RAB7A 也被認為具有心臟保護作用。事實上，已證明刺激Energizer醛脫氫酶 2 (ALDH2) 活性可通過 RAB7A 上調(diào)自噬，從而減輕老年心臟的氧化損傷。
最后，有人提出，MDV 生成是一種處理輕度氧化Energizer的機制，不依賴于Energizer去極化、自噬信號或Energizer裂變。在培養(yǎng)的 H9c2 成肌細胞中，MDV 形成充當基礎(chǔ)的管家過程，并且比Energizer自噬事件發(fā)生得更頻繁。暴露于Energizer應激源（即抗霉素 A 和黃嘌呤/黃嘌呤氧化酶）后，MDV 生成上調(diào)，而大量Energizer損傷會導致 MDV 產(chǎn)生和Energizer自噬均增強。盡管只是初步研究，但這些發(fā)現(xiàn)表明，組成性 MDV 生成對于維持生理條件下的心肌細胞穩(wěn)態(tài)是必要的，并且還可作為抵御輕度應激源的第一道防線。
