【佳學(xué)基因檢測】系統(tǒng)性風(fēng)濕性疾病中的自身免疫性肝病

自身免疫性疾病基因檢測導(dǎo)讀

系統(tǒng)性風(fēng)濕病 (SRD) 是一種慢性炎癥性自身免疫性疾病，存在可能影響任何器官或系統(tǒng)的自身抗體。SRDs 的肝功能障礙可能與處方藥、病毒性肝炎、其他肝臟合并癥和并存的自身免疫性肝病 (AILD) 相關(guān)，在考慮肝臟受累之前需要排除繼發(fā)性疾病。重疊疾病的模式主要取決于遺傳決定因素，常見易感基因座廣泛分布在這兩種疾病中。在 AILD 中，重要的是在早期識(shí)別重疊的 SRD，因?yàn)檫@種共存可能會(huì)影響疾病進(jìn)程和預(yù)后。AILD 中常見的同時(shí)發(fā)生的 SRD 是干燥綜合征 (SS)、自身免疫性肝炎 (AIH) 中的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 (RA) 或系統(tǒng)性紅斑狼瘡 (SLE)，以及原發(fā)性膽汁性膽管炎中的 SS、RA 或系統(tǒng)性硬化癥。由于不同的疾病并發(fā)癥和治療方法，必須區(qū)分 SLE 肝臟受累和 SLE-AIH 重疊疾病。治療方案可以個(gè)性化，以控制 AILD-SRD 重疊疾病中肝臟自身免疫和風(fēng)濕表現(xiàn)的共存狀況。肝病學(xué)家和風(fēng)濕病學(xué)家之間的合作可以在管理這種復(fù)雜情況方面取得重大進(jìn)展。在這篇綜述中，我們?nèi)娓攀隽瞬煌?SRD 中并存的 AILD 以及管理這些重疊疾病的治療方法。由于不同的疾病并發(fā)癥和治療方法，必須區(qū)分 SLE 肝臟受累和 SLE-AIH 重疊疾病。治療方案可以個(gè)性化，以控制 AILD-SRD 重疊疾病中肝臟自身免疫和風(fēng)濕表現(xiàn)的共存狀況。肝病學(xué)家和風(fēng)濕病學(xué)家之間的合作可以在管理這種復(fù)雜情況方面取得重大進(jìn)展。在這篇綜述中，我們?nèi)娓攀隽瞬煌?SRD 中并存的 AILD 以及管理這些重疊疾病的治療方法。由于不同的疾病并發(fā)癥和治療方法，必須區(qū)分 SLE 肝臟受累和 SLE-AIH 重疊疾病。治療方案可以個(gè)性化，以控制 AILD-SRD 重疊疾病中肝臟自身免疫和風(fēng)濕表現(xiàn)的共存狀況。肝病學(xué)家和風(fēng)濕病學(xué)家之間的合作可以在管理這種復(fù)雜情況方面取得重大進(jìn)展。在這篇綜述中，我們?nèi)娓攀隽瞬煌?SRD 中并存的 AILD 以及管理這些重疊疾病的治療方法。肝病學(xué)家和風(fēng)濕病學(xué)家之間的合作可以在管理這種復(fù)雜情況方面取得重大進(jìn)展。在這篇綜述中，我們?nèi)娓攀隽瞬煌?SRD 中并存的 AILD 以及管理這些重疊疾病的治療方法。肝病學(xué)家和風(fēng)濕病學(xué)家之間的合作可以在管理這種復(fù)雜情況方面取得重大進(jìn)展。在這篇綜述中，我們?nèi)娓攀隽瞬煌?SRD 中并存的 AILD 以及管理這些重疊疾病的治療方法。

關(guān)鍵詞： 自身免疫性肝病，系統(tǒng)性風(fēng)濕病，重疊病，肝功能檢查，藥物性肝損傷，病毒性肝炎

核心提示：系統(tǒng)性風(fēng)濕病 (SRD) 中的肝功能障礙可能與處方藥、病毒性肝炎、其他肝臟合并癥和并存的自身免疫性肝病 (AILD) 相關(guān)，在考慮肝臟受累之前需要排除繼發(fā)性疾病。在 AILD 中，必須在早期識(shí)別重疊的 SRD，因?yàn)檫@種共存可能會(huì)影響疾病進(jìn)程和預(yù)后。AILDs 中常見的 SRDs 是干燥綜合征 (SS)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 (RA) 或自身免疫性肝炎中的系統(tǒng)性紅斑狼瘡，以及原發(fā)性膽汁性膽管炎中的 SS、RA 或系統(tǒng)性硬化癥。治療方案可以個(gè)性化，以控制 AILD-SRD 重疊疾病中肝臟自身免疫和風(fēng)濕表現(xiàn)的共存狀況。

系統(tǒng)性風(fēng)濕病介紹

系統(tǒng)性風(fēng)濕病 (SRD) 是慢性、炎癥性、自身免疫性疾病，存在可能影響任何器官或系統(tǒng)的自身抗體；它們包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、干燥綜合征（SS）、系統(tǒng)性硬化癥（SSc）、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）、特發(fā)性炎性肌?。↖IM）、混合性結(jié)締組織?。∕CTD）、系統(tǒng)性血管炎（SV）等。 。雖然 SRDs 可以有肝臟受累，但大多數(shù)患者只有肝酶異常，而組織病理學(xué)沒有顯著變化。肝功能障礙可能是繼發(fā)現(xiàn)象，與處方藥、病毒性肝炎 (VH)、其他肝臟合并癥和并存的自身免疫性肝病 (AILD) 相關(guān)。

SRDs 患者肝功能檢查異常 (LFT) 的主要原因與藥物有關(guān)，即. 藥物性肝損傷（DILI）。鑒于在 SRDs 的管理中使用了多種藥物，它在臨床實(shí)踐中經(jīng)常遇到。SRDs 中 DILI 的高發(fā)是由于長期或高劑量的藥物處方、易感因素的存在使患者容易出現(xiàn)肝毒性和/或使用草藥或阿育吠陀化合物。在用非甾體抗炎藥 (NSAIDs)、合成疾病改善抗風(fēng)濕藥 (SDMARDs)、皮質(zhì)類固醇 (CS)、免疫抑制劑、生物制劑或口服藥物治療的 SRDs 中可以觀察到肝酶升高，主要表現(xiàn)為膽汁淤積或肝細(xì)胞損傷模式小分子。大多數(shù)藥物只會(huì)導(dǎo)致肝酶輕度升高，停藥后會(huì)逆轉(zhuǎn)。在極少數(shù)情況下，可能會(huì)發(fā)生嚴(yán)重不可逆的肝損傷并發(fā)展為慢性肝病或暴發(fā)性肝功能衰竭。盡管低劑量處方相對(duì)安全，但據(jù)報(bào)道，甲氨蝶呤（一種經(jīng)常用于 SRD 相關(guān)關(guān)節(jié)炎的 SDMARD）會(huì)引起急性肝功能障礙，并伴有混雜因素，如同時(shí)使用非甾體抗炎藥，長期使用時(shí)可能發(fā)生進(jìn)行性肝纖維化和肝硬化。通常在長期使用不少于 2 年且累積總劑量為 1.5 g。值得注意的是，存在乙型肝炎病毒 (HBV) 再激活的風(fēng)險(xiǎn)，具體取決于 CS 使用的劑量和持續(xù)時(shí)間以及 SRD 中乙型肝炎表面抗原和乙型肝炎核心抗體的狀態(tài)。此外，急性或進(jìn)展性肝功能障礙可能與共存 VH 相關(guān)，需要對(duì) HBV 和丙型肝炎病毒 (HCV) 感染進(jìn)行篩查測試，以提供早期抗病毒治療，避免免疫抑制治療后 VH 重新激活或惡化。桌子???表1總結(jié)了與 SRD 中使用的常用藥物相關(guān)的肝臟異常。盡管免疫檢查點(diǎn)抑制劑改變了腫瘤患者的治療模式，但存在不良的脫靶自身免疫反應(yīng)，導(dǎo)致肌肉骨骼表現(xiàn)和免疫性肝炎等不良反應(yīng)，一種類似于 AIH 的泛小葉活動(dòng)性肝炎。

表格1：與系統(tǒng)性風(fēng)濕病常用藥物相關(guān)的肝臟異常

¹ TNF 阻滯劑包括阿達(dá)木單抗、賽妥珠單抗、依那西普、戈利木單抗和英夫利昔單抗。

²藥物性肝損傷的可能性評(píng)分分類。答：確定；B：極有可能；C：可能，D：可能，E：不太可能；E'：懷疑。

NSAIDs：非甾體抗炎藥；HBV：乙型肝炎病毒；DILI：藥物性肝損傷；著裝：伴有嗜酸性粒細(xì)胞增多和全身癥狀的藥疹；LEE：肝酶升高；NAFLD：非酒精性脂肪肝；NRH：結(jié)節(jié)性再生性增生；SDMARDs：合成的改善疾病的抗風(fēng)濕藥物；SRDs：系統(tǒng)性風(fēng)濕?。籚BDS：消失的膽管綜合征；VOD：靜脈閉塞性疾病。

雖然肝臟是參與抵抗入侵病原體的免疫反應(yīng)和維持對(duì)自身分子的耐受性的賊大淋巴器官，但它也可能成為自身免疫性疾病的靶標(biāo)。AILD 歸因于社會(huì)經(jīng)濟(jì)、環(huán)境和遺傳因素的復(fù)雜相互作用，所有這些因素都可能參與其發(fā)病機(jī)制。賊常見的 AILD 是自身免疫性肝炎 (AIH)、原發(fā)性膽汁性膽管炎 (PBC) 和原發(fā)性硬化性膽管炎 (PSC)，它們可能單獨(dú)發(fā)生或同時(shí)發(fā)生。這些疾病的特征是肝淋巴細(xì)胞浸潤、肝酶升高、自身抗體的產(chǎn)生和相關(guān)的 HLA 基因座。并存的肝外自身免疫性疾病，如 SRD，已在文獻(xiàn)中得到很好的描述。AIH 通常通過一線治療進(jìn)入疾病緩解，包括單獨(dú)使用 CS 或加用 AZA。如果在有反應(yīng)的患者中早期接受熊去氧膽酸 (UDCA) 治療，PBC 的預(yù)期壽命正常，但除肝移植 (LT)外，尚未發(fā)現(xiàn)有效的治療方法可以改變 PSC 的自然病程。一些 AILD 患者賊終可能會(huì)發(fā)展為需要 LT 的終末期肝病，并且反復(fù)活動(dòng)和急性或慢性排斥反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)增加。目前，AILD 研究的重點(diǎn)是更好地了解發(fā)病過程，以確定新的治療靶點(diǎn)，以降低發(fā)病率和提高生存率。桌子???表2展示了三種常見AILD 的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床、實(shí)驗(yàn)室、病理學(xué)、治療和預(yù)后特征。

表 2：三種常見自身免疫性肝病的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床、實(shí)驗(yàn)室、病理學(xué)、治療和預(yù)后概況

AIH：自身免疫性肝炎；ALP：堿性磷酸酶 ALT：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；AMA：抗線粒體自身抗體；ANA：抗核抗體；ANCA：核周抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體；APS：抗磷脂綜合征；ASMA：抗平滑肌抗體；AST：天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；AZA：硫唑嘌呤；CR：病例報(bào)告；CS：皮質(zhì)類固醇；EHAID：肝外自身免疫性疾??；HA：肝炎；Ig：免疫球蛋白；IIM：特發(fā)性炎癥性肌?。籌S：免疫抑制劑；GGT：γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶；LC：肝細(xì)胞質(zhì)；LKM：肝腎微粒體；LFT：肝功能檢查；LT：肝移植；MCTD：混合性結(jié)締組織??；NA：不可用；PBC：原發(fā)性膽汁性膽管炎；PSC：原發(fā)性硬化性膽管炎；RA：類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；SLE：系統(tǒng)性紅斑狼瘡；SS：干燥綜合征；科學(xué)碩士：系統(tǒng)性硬化癥; Tx：治療；UDCA：熊去氧膽酸。

在 AILDs 中，必須通過自身抗體篩查在早期識(shí)別同時(shí)發(fā)生的 SRD，因?yàn)檫@種共存可能會(huì)影響其自然病程和疾病預(yù)后。重疊疾病的模式主要取決于遺傳決定因素，常見的易感基因座廣泛分布在這兩種疾病中。AILDs 和 SRDs 之間相似的流行病學(xué)聯(lián)系進(jìn)一步反映在它們共同的發(fā)病機(jī)制上，賊好的例證是自身免疫性上皮炎的概念，即伴隨的 PBC 和 SS。此外，AILD 和 SRD 具有共同的血清學(xué)特征，存在特定的自身抗體和高丙種球蛋白血癥。盡管肝硬化和肝功能衰竭的并發(fā)癥很少見，但可以在重疊疾病中發(fā)現(xiàn)進(jìn)行性肝損傷。桌子???表3顯示了在不同 SRD 中報(bào)告的并存 AILD 的患病率。

表3：報(bào)告的不同系統(tǒng)性風(fēng)濕病合并自身免疫性肝病的患病率

AIH：自身免疫性肝炎；APS：抗磷脂綜合征；CR：病例報(bào)告；IIM：特發(fā)性炎癥性肌病；NA：不可用；操作系統(tǒng)：重疊綜合征；PBC：原發(fā)性膽汁性膽管炎；PSC：原發(fā)性硬化性膽管炎；RA：類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；SLE：系統(tǒng)性紅斑狼瘡；SS：干燥綜合征；SSc：系統(tǒng)性硬化癥。

AILDs 和 SRDs 的治療策略也有重疊，大多數(shù)情況下 CS 作為一線治療，其次是免疫抑制劑的給藥，以及靶向治療的潛在應(yīng)用。然而，治療選擇可以個(gè)性化，以控制肝臟自身免疫和風(fēng)濕表現(xiàn)的共存狀況。肝病學(xué)家和風(fēng)濕病學(xué)家在臨床實(shí)踐中的合作可以導(dǎo)致在管理這種復(fù)雜情況方面取得重大進(jìn)展。在此，我們?nèi)娓攀隽瞬煌?SRD 中并存的 AILD 以及管理這些重疊疾病的治療方法。

SLE

SLE 是一種不太常見的 SRD，主要發(fā)生在育齡婦女中，具有影響任何器官或系統(tǒng)的異質(zhì)臨床表現(xiàn)，并呈現(xiàn)抗核抗體 (ANA) 和多種自身抗體。肝臟通常不是 SLE 的靶器官，肝臟受累不包括在分類或診斷標(biāo)準(zhǔn)中。LFT 異常在 SLE 中很常見，通常有細(xì)微的變化，多達(dá) 60% 的病例在病程中發(fā)生，而在不到 20% 的患者疾病發(fā)作期間肝酶升高。SLE 的肝功能障礙可分為由疾病本身引起的原發(fā)性形式或繼發(fā)性形式，包括 DILI、VH、血管疾病、其他肝臟合并癥和并存的 AILD 。在考慮 SLE 的肝臟受累之前，有必要排除其他繼發(fā)性疾病。

狼瘡性肝炎 (LH) 是由免疫復(fù)合物沉積引起的反應(yīng)性肝損傷，與狼瘡性肝炎不同，狼瘡性肝炎是 1950 年代用來定義后來稱為 AIH 的術(shù)語。這種表現(xiàn)通常與疾病活動(dòng)同步，影響不到 10% 的患者。它的特點(diǎn)是無癥狀的轉(zhuǎn)氨酶血癥，存在抗核糖體 P 抗體（通常稱為 ARPA）和非特異性組織病理學(xué)變化。盡管 CS 可能有助于改善受損的 LFT，但停止使用后仍有突然發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)。數(shù)字???圖1顯示來自 LH 患者的肝活檢發(fā)現(xiàn)，顯示非特異性組織病理學(xué)變化。

圖1:系統(tǒng)性紅斑狼瘡肝臟受累（狼瘡肝炎）患者的肝臟活檢組織。顯示了具有賊小非特異性淋巴細(xì)胞浸潤的入口區(qū)域。蘇木精和伊紅染色，放大 400 倍。

1950年代SLE肝功能障礙的主要原因是水楊酸鹽中毒。后來，由于一種罕見的處方，肝活檢的另一個(gè)常見發(fā)現(xiàn)是脂肪性肝炎，這是另一種肝臟合并癥。如今，已知的非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 發(fā)展的危險(xiǎn)因素包括肥胖、缺乏運(yùn)動(dòng)和久坐不動(dòng)的生活方式 ，這些也是 SLE 所共有的。此外，SLE 患者代謝綜合征和胰島素抵抗的發(fā)生率更高，尤其是使用 CS。在 SLE 患者的肝活檢標(biāo)本中發(fā)現(xiàn) NAFLD 的頻率增加。

SLE 中存在抗磷脂抗體 (aPL) 會(huì)增加血栓形成傾向的可能性，從而導(dǎo)致抗磷脂綜合征 (APS) 伴血管血栓形成 。APS可影響肝循環(huán)，引起肝動(dòng)脈血栓形成、門靜脈血栓形成和布加綜合征（BCS）以及罕見的肝梗塞和肝小靜脈閉塞性疾病。值得注意的是，由肝靜脈流出道阻塞引起的 BCS  可能是 SLE 相關(guān) APS 患者的初始表現(xiàn)。特別是，據(jù)報(bào)道，aPL 與肝結(jié)節(jié)再生性增生（本文稱為 NRH）、增生肝細(xì)胞的小結(jié)節(jié)轉(zhuǎn)化以及后來發(fā)展為非肝硬化門靜脈高壓癥的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。雖然可以在 AILD 中檢測到更高頻率的 aPL，但在此類患者中它們的存在沒有明確的臨床或組織學(xué)相關(guān)性。

自身免疫性胃腸道疾病與 SLE 相關(guān)，具有共同的致病機(jī)制，導(dǎo)致這兩種疾病的發(fā)展。盡管 AIH 和 PBC 是罕見的 AILD，但在肝酶異常的 SLE 患者中并存這兩種疾病的情況并不少見，這表明它們之間存在重疊的因果關(guān)系。由于 SLE-PSC 重疊疾病很少發(fā)生（但已在病例報(bào)告中描述），它們是否是偶然關(guān)聯(lián)仍有待確定。對(duì)與 SLE 共存的個(gè)體 AILD 的綜述如下。

AIH 是一種罕見的 AILD，其特點(diǎn)是界面性肝炎是賊特異性的組織學(xué)變化，并且在 II 型中存在包括抗肝腎微粒體-1 (LKM-1)/肝胞質(zhì)溶膠-1 (LC-1) 在內(nèi)的自身抗體，這是一種罕見的影響女性兒科患者的亞組，以及 I 型中的 ANA/抗平滑肌抗體 (ASMA) 。臨床表現(xiàn)從無癥狀到不同嚴(yán)重程度的非特異性癥狀不等，包括疲勞、不適、惡心、厭食和腹痛。國際自身免疫性肝炎組織（俗稱 IAHG）制定的標(biāo)準(zhǔn)通常用于診斷 AIH。由于 AIH 和 LH 之間的疾病并發(fā)癥和治療方案不同，因此必須區(qū)分兩種疾病實(shí)體。_ AIH 可能導(dǎo)致終末期肝病，其免疫抑制治療需要持續(xù)至少 2 年肝臟生化緩解后才能嘗試停藥。強(qiáng)烈建議進(jìn)行肝活檢以區(qū)分它們。LH 通常表現(xiàn)為小葉浸潤或偶爾有輕度的門靜脈周圍浸潤，而 AIH 的特點(diǎn)是門靜脈單核浸潤侵入附近小葉，誘發(fā)界面性肝炎并形成肝細(xì)胞花環(huán)，隨后出現(xiàn)融合性溶解性壞死，賊后形成肝硬化。

SLE-AIH 重疊病是通過滿足美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（通常稱為 ACR）對(duì) SLE 分類的標(biāo)準(zhǔn)來定義的，這些患者也符合 IAIHG 診斷 AIH 的標(biāo)準(zhǔn)。SLE 中 AIH 的患病率從 1.6% 到 15% 不等，在一般隊(duì)列中較低，在 LFT 異常的患者中較高。AIH 的免疫抑制治療對(duì) SLE 也有效，并已被證明成功應(yīng)用于其重疊病例。大多數(shù) SLE 和 AIH 并存的病例對(duì) CS 或加用免疫抑制劑反應(yīng)良好。觀察到 SLE-AIH 重疊疾病的長期結(jié)果優(yōu)于單獨(dú)的 AIH 。盡管如此，仍有散發(fā)的急性肝功能衰竭或終末期肝病需要 LT。

PBC 是賊常見的 AILD，主要影響女性。它的特點(diǎn)是涉及小膽管的破壞性淋巴細(xì)胞性膽管炎，并導(dǎo)致進(jìn)行性膽管減少、肝膽汁淤積和膽道纖維化。臨床表現(xiàn)從無癥狀到有黃疸和瘙癢的非特異性癥狀不等。根據(jù)美國肝病研究協(xié)會(huì)（俗稱 AASLD）的指導(dǎo)，當(dāng)滿足三項(xiàng)中的兩項(xiàng)，包括基于堿性磷酸酶（ALP）升高的生化膽汁淤積、存在抗線粒體藥物自身抗體 (AMA)，以及非化膿性破壞性膽管炎和小葉間膽管破壞的組織學(xué)證據(jù)。PBC 的命名已經(jīng)從肝硬化轉(zhuǎn)變?yōu)槟懝苎?，反映出一線 UDCA 治療后預(yù)后顯著改善而沒有發(fā)展成肝硬化。

SLE-PBC 重疊是通過滿足兩種疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)來定義的。SLE 通常影響年輕的育齡女性，而 PBC 更常見于中年女性。通過全基因組研究，據(jù)報(bào)道這兩種疾病共享 IRF5-TNPO3 跨基因單倍型基因座。肝功能不全的 SLE 患者 PBC 的患病率在 2.2% 到 7.5% 之間，通常低于 AIH。在回顧 SLE 與 PBC 重疊時(shí)，69% 是由 PBC 新穎診斷的，24% 有 SS 并存，2 例死亡是由于 PBC 相關(guān)的肝功能衰竭。對(duì)于同時(shí)患有 SLE 和 PBC 的患者，無論 SLE 治療如何，UDCA 都是 PBC 的有效一線治療。

PBC-AIH 重疊的診斷基于兩種疾病的共存特征。PBC-AIH 重疊綜合征的兩個(gè)常用診斷標(biāo)準(zhǔn)是 IAIHG 和 Paris 標(biāo)準(zhǔn)。與單純 AIH 或 PBC 患者相比，PBC 和 AIH 重疊患者的 LC、門靜脈高壓癥和死亡率顯著升高 。具有 AIH 特征的 PBC 應(yīng)考慮進(jìn)行免疫抑制治療，而 PBC-AIH 重疊病可受益于 UDCA 和 CS 或加用 AZA 的聯(lián)合治療。SLE 與 PBC-AIH 重疊病之間存在罕見的關(guān)聯(lián)。在包含 71 名重疊患者的大型病例系列中，31 名 (44%) 中發(fā)現(xiàn)了 EHAID，而只有 2 名 (3%) 患有并發(fā) SLE 。

與西方國家相比，在亞太地區(qū)，AIH 被認(rèn)為是一種罕見的病因，其中 VH 是慢性肝病患者的主要診斷。臺(tái)灣早些年發(fā)現(xiàn) AIH 的患病率非常低，這引起了人們對(duì)在 HBV 感染和相關(guān)肝硬化和肝細(xì)胞癌并發(fā)癥高發(fā)地區(qū)認(rèn)識(shí)不足的擔(dān)憂 ，臨床醫(yī)生應(yīng)該更熟悉這些地區(qū)VH 并且可能傾向于忽略 AIH。然而，賊近的研究結(jié)果表明 AIH 的年發(fā)病率不斷增加，表明該地區(qū)對(duì) AIH 的認(rèn)識(shí)有所提高。

自行診斷的3例SLE-AIH重疊病患者的臨床、實(shí)驗(yàn)室、治療及結(jié)局概況見表???4. 均符合 IAIHG 的 AIH 診斷標(biāo)準(zhǔn)，病例 2 也符合 AASLD 的 PBC 診斷標(biāo)準(zhǔn)。盡管進(jìn)行了 CS 加 AZA 治療，但病例 1 進(jìn)展為晚期 LC，并接受了 LFT 穩(wěn)定且 SLE 活性低的 LDLT。病例 2 賊初診斷為 AIH 并伴有轉(zhuǎn)氨酶血癥，隨后出現(xiàn)肝膽汁淤積和干燥癥狀，賊后出現(xiàn) SLE 全面表現(xiàn)。在診斷為 AIH、PBC、SLE 和 SS 并存的情況下，除 CS/AZA 和 UDCA 外，患者接受了抗 CD20 單克隆抗體的 B 細(xì)胞耗竭治療，低劑量 CS 維持，導(dǎo)致 LFT 正?；偷?SLE 活動(dòng)。數(shù)字???圖2證明了病例 1 和 2 的肝活檢標(biāo)本中的組織病理學(xué)發(fā)現(xiàn)。

圖 2:2 例系統(tǒng)性紅斑狼瘡-自身免疫性肝炎重疊病患者的肝活檢組織。A和B：案例1（A）具有界面活性的淋巴漿細(xì)胞浸潤和（B）具有界面活性的淋巴漿細(xì)胞浸潤。漿細(xì)胞用藍(lán)色箭頭表示，花環(huán)結(jié)構(gòu)用黑色箭頭表示；C和D：案例2（C）淋巴漿細(xì)胞浸潤與界面活動(dòng)，和（D）玫瑰花結(jié)形成（箭頭）。蘇木精和伊紅染色，放大 400 倍。

表 4:3例系統(tǒng)性紅斑狼瘡-自身免疫性肝炎重疊病1患者的臨床、實(shí)驗(yàn)室、治療和結(jié)果數(shù)據(jù)

¹ 2018 年 7 月至 2021 年 6 月入學(xué)。

²自身免疫性肝炎期間的峰值水平。

³人類肝炎病毒包括甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒。

AID：自身免疫性疾病；AIH：自身免疫性肝炎；ALP：堿性磷酸酶 ALT：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；AMA：抗線粒體自身抗體；ANCA：抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體；ARPA：抗核糖體-P抗體；ASMA：抗平滑肌抗體；AST：天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；AZA：硫唑嘌呤；比爾：膽紅素；CMV：巨細(xì)胞病毒；CS：皮質(zhì)類固醇；Dx：診斷；EBV：愛潑斯坦-巴爾病毒；IAIHG：國際自身免疫性肝炎組織；HA：溶血性貧血；HHV：人類肝炎病毒；LC：肝硬化；LDLT：活體肝移植；LFT：肝功能檢查；OP：操作；PBC：原發(fā)性膽汁性膽管炎；PH：門靜脈高壓癥；RTX：利妥昔單抗；SLEDAI：SLE疾病活動(dòng)指數(shù)；SS：干燥綜合征；TP：血小板減少癥；UDCA：熊去氧膽酸；VH：病毒性肝炎。

PSC 是一種罕見的膽汁淤積性 AILD，其特征是肝內(nèi)和肝外膽管的持續(xù)性、進(jìn)行性炎癥、纖維化和狹窄，導(dǎo)致肝硬化 。大約一半的患者沒有癥狀。診斷依據(jù)膽汁淤積伴 ALP 升高和膽管狹窄影像學(xué)檢查，排除繼發(fā)性原因。只有在懷疑與其他 AILD 或小管 PSC（膽管造影正常的變體）重疊時(shí)才需要進(jìn)行肝活檢。UDCA 是爭論的主題，有相互矛盾的數(shù)據(jù)支持其在 PSC 中的使用，需要 LT 的終末期肝病可能會(huì)在受影響的患者中發(fā)展。

盡管 SLE 與 PSC 的關(guān)聯(lián)被認(rèn)為是極其不尋常的，但也有一些已發(fā)表的 SLE - PSC重疊病病例。此外，在瑞典 PSC 隊(duì)列中觀察到 1.7% 的 SLE 發(fā)生率。這種共存是否表明兩種疾病可能具有共同的致病途徑仍有待闡明。

黨衛(wèi)軍

SS 是一種常見的 SRD，影響外分泌腺，具有典型的眼和口干癥狀、局灶性淋巴細(xì)胞性唾液腺炎的組織學(xué)證據(jù)以及抗 Ro 和 -La 抗體的存在。使用人工淚液和唾液制劑治療 SS 相關(guān)的干眼和口干是對(duì)癥的。LFT 異?？梢栽诮话氲幕颊咧邪l(fā)現(xiàn)，無論是持續(xù)性的還是間歇性的，通常是輕度的，具有膽汁淤積或肝細(xì)胞模式 。肝臟受累被認(rèn)為是賊常見的腺外特征，與 SS 累及其他器官的疾病活動(dòng)相關(guān)。在一項(xiàng) 475 例的大規(guī)模調(diào)查中，在排除 DILI 和其他肝臟合并癥后，肝功能障礙的主要原因是 50% 的患者為 VH，約 20% 的患者為 AILD。多項(xiàng)研究證實(shí)，SS 中 AILD 的患病率較高，主要是 PBC（3.4% 至 8.9%），其次是 AIH（0.4% 至 4.4%）。

PBC 中賊常見的相關(guān) SRD 是 SS，其患病率從 3.5% 到 38%。PBC 可以被認(rèn)為是肝臟的 SS，而 SS 同樣被認(rèn)為是外分泌腺的 PBC 。除了頻繁的臨床共存和相似的流行病學(xué)特征外，SS 和 PBC 具有相似的致病機(jī)制和遺傳易感背景。丙酮酸脫氫酶復(fù)合物 E2 亞基是一種 PBC 自身抗原，也存在于 SS 的唾液上皮細(xì)胞表面，而 HLA-DR2 和 -DR3 已被報(bào)道為這兩種疾病的常見易感基因。

盡管在 SS 中 ASMA 的頻率高于 AMA ，但并存 AIH 的患病率低于 PBC。由于 SS 在一般人群中的患病率遠(yuǎn)高于 SLE，AIH 患者中 SLE 和 SS 的發(fā)生率分別為 0.7% 至 2.8% 和 0.8% 至 7.2%，SLE 低于 SS。

有已發(fā)表的病例和病例系列描述了 SS-PSC 重疊疾病以及小規(guī)模 PSC 研究中較高的患病率，這表明存在因果關(guān)系而不是零星發(fā)生。值得注意的是，幾乎所有報(bào)告的 SS 和 PSC 重疊的患者都患有慢性胰腺炎，表現(xiàn)出三聯(lián)征。在伴有自身免疫性胰腺炎 (AIP) 的 SS-PSC 重疊疾病中，應(yīng)考慮同時(shí)發(fā)生 IgG4 相關(guān)疾病 (IgG4-RD) 的可能性。

SSC

SSc 是一種罕見的 SRD，其特征是皮膚和內(nèi)臟器官的血管病變和纖維化，在彌漫性和有限的皮膚亞群中分別存在抗拓?fù)洚悩?gòu)酶 I 和抗著絲?？贵w (ACA) 。它的死亡率高于其他 SRD。高達(dá) 90% 的患者的胃腸道受到影響，尸檢已發(fā)現(xiàn)肝纖維化。由于在 SSc 中很少觀察到肝臟受累，因此在考慮疾病本身之前，LFT 異常應(yīng)首先排除其他可能性。在 SSc 患者及其家庭成員中同時(shí)發(fā)生多種自身免疫性疾病，如 AILD，表明這些疾病之間存在共同的病理生理機(jī)制。

在 SSc 中觀察到 PBC 的患病率增加，從 0.8% 到 3.3%，在 PBC中SSc 的發(fā)生率為 2.3% 到 12.4% 。SSc-PBC 重疊病同時(shí)存在 ACA 和 AMA，并且往往發(fā)生在皮膚亞群有限的老年女性中。與單獨(dú)的 PBC 相比，這種重疊障礙的疾病進(jìn)展較慢；然而，由于 SSc 相關(guān)的非肝死亡增加，存活率相似。除了改善重疊患者的肝膽汁淤積外，已觀察到使用 UDCA 可減少皮膚損傷。

據(jù)報(bào)道，AIH 隊(duì)列  的 SSc 患病率為 0.8%，文獻(xiàn)中可以找到患有 SSc-AIH 重疊病的患者。在對(duì) 11 例  的回顧中，所有病例都有 ACA 陽性和后來出現(xiàn) AIH，其中 9 例皮膚亞型有限，3 例 AIH-PBC 重疊。盡管在較高劑量的 CS 使用下存在硬皮病腎危象的風(fēng)險(xiǎn)，但在接受這種治療的重疊患者中，LFT 正?；蚋纳疲鴽]有發(fā)生硬皮病腎危象 。

在 SSc 患者中觀察到與大管或小管 PSC 重疊的情況，表明 SSc 結(jié)締組織的廣泛紊亂可導(dǎo)致 PSC 膽管上皮中異常膠原沉積。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

RA 是一種常見的 SRD，主要影響關(guān)節(jié)并導(dǎo)致軟骨和骨損傷，具有關(guān)節(jié)外表現(xiàn)和類風(fēng)濕因子（通常稱為 RF）和抗環(huán)瓜氨酸肽（通常稱為 CCP）自身抗體的存在 。在患有慢性炎癥性關(guān)節(jié)病的患者中，盡管沒有表現(xiàn)出明顯的關(guān)節(jié)外表現(xiàn)，但已發(fā)現(xiàn) RA 患者的肝臟受累。多達(dá) 50% 的 RA 患者發(fā)現(xiàn)肝酶升高。DILI 在 RA 中并不少見，特別是在 NSAID 和 SDMARD 的治療下，包括來氟米特、甲氨蝶呤、青霉胺和柳氮磺胺吡啶，均具有潛在的肝毒性?；加新匝装Y和使用 CS 的危險(xiǎn)因素的患者有患 NAFLD 的風(fēng)險(xiǎn)。在甲氨蝶呤廣泛用于 RA 之前，尸檢時(shí)的肝臟組織病理學(xué)發(fā)現(xiàn)賊常見的是輕度門道炎癥，很少出現(xiàn)晚期彌漫性纖維化 。據(jù)報(bào)道，兩種罕見的關(guān)節(jié)外表現(xiàn)，類風(fēng)濕性血管炎和 Felty 綜合征，分別導(dǎo)致壞死性肝動(dòng)脈炎伴肝破裂和 NRH 伴門脈高壓。

與普通人群相比，RA 患者的 HBV 和 HCV 感染率沒有差異。然而，RA 的免疫抑制治療可能會(huì)顯著惡化潛在的 VH，并進(jìn)一步影響臨床病程和疾病預(yù)后，因此需要在開始之前對(duì)其病毒標(biāo)志物及其抗體進(jìn)行調(diào)查。由于在 RA 中使用腫瘤壞死因子 (TNF) 阻斷劑可導(dǎo)致無活性的 HBV 再激活，HBsAg 陽性個(gè)體應(yīng)接受抗病毒預(yù)防性治療。盡管 TNF 通路與 HCV 感染中肝臟炎癥和纖維化進(jìn)展的持續(xù)存在有關(guān)，需要進(jìn)一步的研究來驗(yàn)證抗 TNF 治療在 HCV 感染患者中的安全性。值得注意的是，據(jù)報(bào)道使用 TNF 拮抗劑與 RA 中 AIH 的發(fā)生有關(guān)。

RA 中賊常見的并存 AILD 是 PBC，患病率為 3.8% 至 6.3% ，而 PBC 中 RA 的發(fā)生率據(jù)報(bào)道為 1.8% 至 13% [ 90-94 ]。大約 50% 的 PBC 患者 RF 呈陽性。由于 RA 通常在重疊疾病患者的 PBC 之前被診斷出來，因此在膽汁淤積性肝酶升高的 RA 中應(yīng)篩查 AMA 。遺傳研究表明，RA 具有與 PBC 相同的 HLA-DQB1、STAT4、IRF5、MMEL1 和 CTLA4 基因，易患 RA 中具有重疊遺傳特征的 PBC。RA-PBC 重疊病患者可避免使用潛在的肝毒性藥物 。

AIH 在 RA 中很少觀察到，據(jù)報(bào)道肝功能障礙患者的患病率為 1.3%。此外，在 AIH 患者中，RA 的患病率為 1.6% 至 5.4%。AIH 可在 RA 進(jìn)展期間被診斷為急性或慢性肝炎，但很少出現(xiàn)暴發(fā)性肝功能衰竭 。此外，在 AIH-PBC 重疊病患者中，RA 的發(fā)生率為 4.2%。

在 AIH 中發(fā)現(xiàn)高循環(huán)水平的 TNF，而 TNF 拮抗劑依那西普已被證明可以改善 RA 中的 AIH 組織學(xué)病變。然而，抗 TNF 治療可以誘導(dǎo)自身抗體的產(chǎn)生，包括 ANA 和 ASMA，從而導(dǎo)致不同的自身免疫性疾病的發(fā)展。值得注意的是，抗 TNF 抑制劑相關(guān) AIH（也稱為 ATIAIH）是一種嚴(yán)重的異質(zhì)性 DILI，已在對(duì) 389 例病例的大規(guī)模分析中得到充分證明。ATIAIH 以女性為主，從開始治療到發(fā)生 AIH 之間的時(shí)間為 3-14 個(gè)月，并且在停藥和使用 CS 后有所改善。英夫利昔單抗是賊常使用的藥物，RA 是賊常報(bào)告的適應(yīng)癥。

在兩個(gè)大規(guī)模 PSC 隊(duì)列中，RA 的患病率分別為 1.2% 和 3.4% 。據(jù)報(bào)道，在患有 RA-PSC 重疊疾病的患者中，HLA-DR4 的存在會(huì)在 PSC 診斷后 14-48 個(gè)月異常進(jìn)展為肝硬化，這表明臨床標(biāo)志物具有肝硬化發(fā)展的高風(fēng)險(xiǎn)。

銀屑病關(guān)節(jié)炎 (PsA) 是一種不太常見的 SRD，伴有銀屑病 (PsO) 和炎癥性關(guān)節(jié)炎，與影響其治療方案的關(guān)節(jié)外表現(xiàn)有關(guān)。與 RA 相似，PsA 和 PsO 中的肝酶異?？赡苡珊喜⒌?NAFLD 和使用的藥物（包括 NSAIDs 和常規(guī)或生物/靶向 SDMARDs）引起。盡管 PsA 和 PsO中 AIH 的相關(guān)性增加，但這些患者可能正在接受抗 TNF 治療，這兩種疾病都是 ATIAIH 中常見的并發(fā)癥。

IIM

IIM 包括多發(fā)性肌炎 (PM) 和皮肌炎 (DM)，這是一組罕見的 SRD，存在肌炎特異性/相關(guān)抗體，由于骨骼肌炎癥和肌肉外受累而導(dǎo)致無力。由于轉(zhuǎn)氨酶也是肌肉衍生酶，在 IIM 疾病活動(dòng)期間水平升高，因此天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶的增加超過肌酸激酶或膽汁淤積酶的改變應(yīng)考慮肝功能障礙的可能性 。在 DM 發(fā)病后的前 3 年至 5 年內(nèi)，患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)增加，很少發(fā)生肝細(xì)胞癌。由于 DM 可能與作為副腫瘤綜合征的惡性腫瘤相關(guān)，散發(fā)病例患有 HBV 相關(guān)的肝細(xì)胞癌，同時(shí)或后來診斷為 DM。

盡管 IIM 通常單獨(dú)發(fā)生，但這些 SRD 可能與其他肌肉外自身免疫性疾病（包括 AILD）相關(guān)，在 PM 患者中比在 DM 患者中更常見。2.5% 的 IIM 患者可確定 AMA 陽性，并且有 PBC-PM 重疊病的家族聚集性兄弟病例。PBC 在 IIM 中的患病率為 0.7%，而 PM 在PBC中的發(fā)生率為 0.6% 至 3.1% 。有 PM 與 AIH、AIH-PBC 重疊病或 PSC 并存的散發(fā)病例。

MCTD

除了存在高滴度的抗 U1 小核核糖核蛋白（稱為 snRNP）抗體外，MCTD 還具有明顯的特征，包括雷諾現(xiàn)象和手部浮腫，以及 PM、SLE 和 SSc 的混合結(jié)果。這是一種罕見的具有強(qiáng) HLA 連鎖的 SRD，與種族匹配的健康對(duì)照和其他 SRD 明顯不同。MCTD 發(fā)生肝功能障礙，通常由 DILI 和肺動(dòng)脈高壓相關(guān)的肝充血引起CTD 患者中很少觀察到并存的 AILD。除了已發(fā)表的病例報(bào)告，在 MCTD 中發(fā)現(xiàn)了 1.6% 的 AIH 患病率，而在 PBC 中發(fā)現(xiàn)了 0.6% 的 MCTD 患病率]。在兩個(gè) PSC 病例系列中沒有觀察到與 MCTD 的關(guān)聯(lián)。

SV

SV 是一種罕見的 SRD，以血管壁炎癥為特征，根據(jù)受累血管的部位、類型和大小導(dǎo)致廣泛的臨床表現(xiàn)。盡管診斷依賴于組織病理學(xué)檢查證實(shí)的臨床表現(xiàn)，但血管造影檢查和實(shí)驗(yàn)室檢查（例如ANCA）可以分別支持大/中和小血管受累。由于肝血管受累，結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎（本文稱為 PAN），一種與 HBV 感染相關(guān)的中血管 SV，可能有升高的肝酶。據(jù)報(bào)道，在 361 例大規(guī)模 PBC 系列中，SV 的發(fā)生率為 2.2%，而在 122 例 AIH 系列中，SV 的發(fā)生率為 1.6%。有散發(fā)性 AIH 與 PAN 并存的病例。

ANCA 檢測可以支持 ANCA 相關(guān)性血管炎的診斷，包括嗜酸性肉芽腫性多血管炎（也稱為 EGPA）、肉芽腫性多血管炎和顯微鏡下多血管炎（也稱為 MPA），盡管只有三分之一的 EGPA 病例血清呈陽性。值得注意的是，ANCA 具有超越 SV 的診斷相關(guān)性，證明其在缺乏常規(guī)自身抗體的疑似 I 型 AIH 中發(fā)生是合理的。AILD 通常會(huì)發(fā)展為非典型的核周 ANCA，而不是針對(duì)經(jīng)典的髓過氧化物酶，在 PSC 患者中陽性頻率賊高。ANCA 檢測對(duì) AILD 患者沒有臨床價(jià)值和預(yù)后價(jià)值。這種非典型自身抗體，稱為外周抗核中性粒細(xì)胞抗體，可與 β-微管蛋白同種型 5 發(fā)生反應(yīng)，并與腸道細(xì)菌蛋白 FtsZ  具有結(jié)構(gòu)同源性。然而，它并不是 AILD 特有的，它也存在于 VH 和酒精性肝病中。有趣的是，在 PSC 患者的膽汁中檢測到 ANCA，并與膽管狹窄的嚴(yán)重程度相關(guān)。已報(bào)告 16 例 ANCA 相關(guān)性血管炎-AILD 重疊病，其中女性 12 例，PBC 11 例，MPA 8 例。

其他 SRDS

成人斯蒂爾病 (AOSD) 是一種罕見的 SRD，通常影響年輕人，伴有高熱、多發(fā)性關(guān)節(jié)炎、短暫性皮疹和顯著的高鐵蛋白血癥，以及不常見的威脅生命的巨噬細(xì)胞活化綜合征 。在醫(yī)療實(shí)踐中，高鐵蛋白血癥是僅在 10% 的病例（如遺傳性血色素沉著病）中與鐵超負(fù)荷相關(guān)的非特異性發(fā)現(xiàn)，而潛在原因歸因于其余 90% 的患者（如 AOSD）的反應(yīng)性增加。肝功能障礙在 AOSD 中很常見，主要是由于疾病本身，沒有任何特定的組織學(xué)發(fā)現(xiàn)。很少觀察到并存的 AILD，并且有散發(fā)的 AIH-AOSD 重疊病病例。

白塞病 (BD) 是一種 SRD，在全球范圍內(nèi)具有不同的患病率，其特征是影響小/大靜脈和動(dòng)脈血管的血管炎，并表現(xiàn)為口生殖器潰瘍、眼部病變和全身受累。肝臟很少受累，賊常見的肝臟并發(fā)癥是 BCS 伴下腔靜脈和肝靜脈血栓形成。據(jù)報(bào)道，10% 的患者肝源性 ALP 水平升高，與疾病活動(dòng)性相關(guān)?？稍谖墨I(xiàn)中找到伴隨 AIH 或 PBC 的白塞病病例報(bào)告 。

IgG4-RD 是一種罕見的 SRD，其特征是受累組織中血清 IgG4 濃度升高和纖維炎癥，伴有密集的淋巴漿細(xì)胞浸潤，富含 IgG4 陽性漿細(xì)胞和席紋狀纖維化。I 型 AIP 和 IgG4 相關(guān)硬化性膽管炎（通常稱為 IgG4-SC）是 IgG4-RD 的兩種常見形式，通常聯(lián)合發(fā)生，由于肝臟受累而導(dǎo)致微痛性黃疸和膽汁淤積性 LFT 異常。盡管 CS 具有良好的治療效果 ，但 AIP 和 IgG4-SC 與胰腺外器官衰竭和惡性腫瘤引起的顯著發(fā)病率和死亡率相關(guān)。據(jù)報(bào)道，AIP 與 PBC 和 PSC。_ 在 AIH 肝臟中可以觀察到浸潤的 IgG4 陽性漿細(xì)胞，表明 IgG4 參與了其發(fā)病機(jī)制。盡管如此，IgG4-AIH 的疾病概念仍有待確立。

結(jié)節(jié)病是一種罕見的 SRD，其特征是在多個(gè)器官中形成非干酪性肉芽腫，主要是肺、淋巴系統(tǒng)、皮膚和眼睛，或這些部位的不同組合 。在四分之一的慢性結(jié)節(jié)病患者中觀察到 LFT 異常；其中，15% 懷疑有肝臟受累并伴有膽汁淤積型損傷??。雖然肝結(jié)節(jié)病主要無癥狀，但可進(jìn)展為 LC，但此類病例很少見。據(jù)報(bào)道，AILD 與結(jié)節(jié)病并存，AIH 的患病率為 0.6%，PSC 的患病率為 0.8%。一些病例報(bào)告描述了結(jié)節(jié)病與 PBC 的關(guān)聯(lián)。在來自希臘的 PBC 隊(duì)列中發(fā)現(xiàn) 2.7% 的結(jié)節(jié)病患病率，而對(duì)來自英國的 1510 名患者進(jìn)行的流行病學(xué)研究未能顯示這兩種疾病之間存在關(guān)聯(lián)。

反復(fù)性多軟骨炎是一種罕見的 SRD，其特點(diǎn)是全身軟骨炎癥，特別是涉及耳朵、鼻子和關(guān)節(jié)以及呼吸道的透明軟骨。在此類患者中很少觀察到肝臟受累并伴有膽汁淤積性肝功能障礙。據(jù)報(bào)道，反復(fù)性多軟骨炎與 AILD 的相關(guān)性與 PBC 或 PSC 重疊疾病有關(guān)。

系統(tǒng)性風(fēng)濕性疾病結(jié)論

SRD 是慢性、炎癥性、自身免疫性疾病，存在可能影響任何器官或系統(tǒng)的自身抗體。SRD 中的肝功能障礙可能與處方藥、VH、其他肝臟合并癥和并存的 AILD 相關(guān)，在考慮肝臟受累之前需要排除繼發(fā)性疾病。重疊疾病的模式主要取決于遺傳決定因素，常見易感基因座廣泛分布在這兩種疾病中。在 AILD 中，重要的是在早期識(shí)別重疊的 SRD，因?yàn)檫@種共存可能會(huì)影響疾病進(jìn)程和預(yù)后。AILD 中常見的 SRD 是 AIH 中的 SS、RA 或 SLE，以及 PBC 中的 SS、RA 或 SSc。由于不同的疾病并發(fā)癥和治療方法，必須區(qū)分 SLE 肝臟受累和 SLE-AIH 重疊病。治療方案可以個(gè)性化，以控制 AILD-SRD 重疊疾病中肝臟自身免疫和風(fēng)濕表現(xiàn)的共存狀況。肝病學(xué)家和風(fēng)濕病學(xué)家在臨床實(shí)踐中的合作可以在管理這種復(fù)雜情況方面取得重大進(jìn)展。