【佳學基因檢測】間質(zhì)性肺病的基因檢測及其個性化用藥指導

間質(zhì)性肺病的用藥指導基因檢測導讀

與特發(fā)性肺纖維化相比，除特發(fā)性肺纖維化 (IPF) 之外的間質(zhì)性肺疾病 (ILD) 具有一系列免疫調(diào)節(jié)治療選擇，因為它們具有炎癥成分。然而，對這組異質(zhì)性疾病的管理相對缺乏指導。在特發(fā)性肺纖維化以外的間質(zhì)性肺疾病中，免疫抑制是治療的基石，對于不同的免疫調(diào)節(jié)劑和每種特定的間質(zhì)性肺疾病，有不同程度的證據(jù)。間質(zhì)性肺疾病的分類對于指導治療決策很重要。免疫調(diào)節(jié)劑主要包括皮質(zhì)類固醇、嗎替麥考酚酯（MMF）、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺和利妥昔單抗。在這篇綜述中，首先討論了賊常見間質(zhì)性肺疾病中單一藥物的可用證據(jù)。然后，間質(zhì)性肺病用藥指導基因檢測規(guī)范化研究課題組回顧了結(jié)締組織病相關(guān)間質(zhì)性肺疾病和具有自身免疫特征的間質(zhì)性肺炎、硬皮病相關(guān)間質(zhì)性肺疾病、血管炎和皮肌炎伴低氧性呼吸衰竭、特發(fā)性非特異性間質(zhì)性肺炎、過敏性肺炎結(jié)節(jié)病、纖維化機化性肺炎和嗜酸性粒細胞性肺炎的實用治療方法. 還討論了間質(zhì)性肺疾病急性加重的治療。間質(zhì)性肺疾病的治療增強取決于對疾病進展的認識。然后討論了評估疾病進展的標準。賊后，還審查了提高患者安全性的具體方案和措施，包括一般監(jiān)測和血清學監(jiān)測，血管炎和皮肌炎伴低氧性呼吸衰竭、特發(fā)性非特異性間質(zhì)性肺炎、過敏性肺炎結(jié)節(jié)病、纖維化機化性肺炎和嗜酸性粒細胞性肺炎。還討論了間質(zhì)性肺疾病急性加重的治療。間質(zhì)性肺疾病的治療增強取決于對疾病進展的認識。然后討論了評估疾病進展的標準。賊后，還審查了提高患者安全性的具體方案和措施，包括一般監(jiān)測和血清學監(jiān)測，血管炎和皮肌炎伴低氧性呼吸衰竭、特發(fā)性非特異性間質(zhì)性肺炎、過敏性肺炎結(jié)節(jié)病、纖維化機化性肺炎和嗜酸性粒細胞性肺炎。還討論了間質(zhì)性肺疾病急性加重的治療。間質(zhì)性肺疾病的治療增強取決于對疾病進展的認識。然后討論了評估疾病進展的標準。賊后，還審查了提高患者安全性的具體方案和措施，包括一般監(jiān)測和血清學監(jiān)測，間質(zhì)性肺疾病的治療增強取決于對疾病進展的認識。然后討論了評估疾病進展的標準。賊后，還審查了提高患者安全性的具體方案和措施，包括一般監(jiān)測和血清學監(jiān)測，間質(zhì)性肺疾病的治療增強取決于對疾病進展的認識。然后討論了評估疾病進展的標準。賊后，還審查了提高患者安全性的具體方案和措施，包括一般監(jiān)測和血清學監(jiān)測，Pneumocystis jirovecii預(yù)防、患者教育、硫唑嘌呤基因檢測、嗎替麥考酚酯血清水平和環(huán)磷酰胺給藥方案。免疫調(diào)節(jié)療法在間質(zhì)性肺疾病的管理中基本上是成功的，并且可以通過應(yīng)用特定的協(xié)議、預(yù)防措施和監(jiān)測來安全地管理。

間質(zhì)性肺病的用藥指導關(guān)鍵詞：

免疫調(diào)節(jié)，免疫抑制，間質(zhì)性肺病，治療，治療

間質(zhì)性肺病簡介

間質(zhì)性肺病 (ILD) 包括一組異質(zhì)性肺部疾病，其特征是肺實質(zhì)的炎癥和纖維化。這些間質(zhì)性肺疾病的分類對于告知治療決策很重要。特發(fā)性肺纖維化 (IPF) 是一種明顯區(qū)別于其他亞型的特發(fā)性間質(zhì)性肺炎 (IIP)。特發(fā)性肺纖維化的特征是嚴重的進行性纖維化，預(yù)后較差，治療選擇很少，但定義明確。然而，許多其他間質(zhì)性肺疾病除了纖維化成分外，還具有炎癥成分。

在非特發(fā)性肺纖維化間質(zhì)性肺疾病中，該過程通常始于肺泡炎，當 CD4 T 細胞被抗原呈遞細胞激活時發(fā)展。結(jié)果，細胞因子被釋放，肺泡巨噬細胞、T淋巴細胞或中性粒細胞在肺泡和間質(zhì)中積累。持續(xù)性炎癥可導致組織形成肉芽腫，并經(jīng)常導致組織損傷和賊終纖維化。炎癥成分允許一系列治療選擇，免疫抑制是治療的主要手段，而纖維化成分可能是進行性的，也可能不是進行性的。由于免疫調(diào)節(jié)療法增加了特發(fā)性肺纖維化的危害風險，特別是增加了死亡率， 診斷正確性對于確定賊佳治療方案至關(guān)重要。為簡單起見，從現(xiàn)在開始，間質(zhì)性肺病用藥指導基因檢測規(guī)范化研究課題組將任何具有纖維化成分（不一定是進展性）的非特發(fā)性肺纖維化纖維化間質(zhì)性肺疾病稱為“纖維化間質(zhì)性肺疾病”。

在本文中，除了回顧有關(guān)免疫調(diào)節(jié)療法的文獻外，間質(zhì)性肺病用藥指導基因檢測規(guī)范化研究課題組還討論了特定治療方法的證據(jù)，包括預(yù)防措施和監(jiān)測。

免疫調(diào)節(jié)療法

目前，除特發(fā)性肺纖維化外，免疫抑制仍是間質(zhì)性肺疾病的主要治療方法。治療包括皮質(zhì)類固醇、霉酚酸酯 (嗎替麥考酚酯)、硫唑嘌呤 (AZA)、甲氨蝶呤 (MTX)、環(huán)磷酰胺 (CYC) 和利妥昔單抗 (RTX)。表1）。

表1：每種藥物的間質(zhì)性肺疾病中具有客觀肺功能數(shù)據(jù)的賊佳已發(fā)表證據(jù)

CTD-ILD，結(jié)締組織病相關(guān)間質(zhì)性肺病；DLCO，肺對一氧化碳的擴散能力；FVC，用力肺活量；HP，過敏性肺炎；ILD，間質(zhì)性肺?。籒SIP，非特異性間質(zhì)性肺炎；PPF-ILD，進行性肺纖維化；RA-ILD，類風濕性關(guān)節(jié)炎間質(zhì)性肺??；SSc，系統(tǒng)性硬化癥。

顏色圖例：

綠色：改善

藍色：穩(wěn)定

橙色：下降/減緩下降速度

紅色：下降量下降或沒有變化

b 證據(jù)級別說明：

A：隨機臨床試驗

B：多中心回顧性研究或小型（n  < 20）臨床試驗

C：單中心回顧性研究或單中心研究的系統(tǒng)評價，以及病例系列

D：病例報告/系列

皮質(zhì)類固醇

皮質(zhì)類固醇因其抗炎和免疫抑制作用而經(jīng)常用作間質(zhì)性肺疾病的一線治療。皮質(zhì)類固醇抑制白細胞運動和進入發(fā)炎組織，干擾白細胞、成纖維細胞和內(nèi)皮細胞功能，并抑制體液因子。盡管它們被廣泛使用，但在間質(zhì)性肺疾病中卻令人驚訝地缺乏高質(zhì)量的數(shù)據(jù)。

皮質(zhì)類固醇的療效在一定程度上取決于間質(zhì)性肺疾病的階段?；加薪Y(jié)節(jié)病、隱源性機化性肺炎 (COP)、急性過敏性肺炎 (HP) 和嗜酸性粒細胞性肺炎的患者通常反應(yīng)迅速，并且通常會有效康復(fù)。在 2018 年關(guān)于非纖維化 HP 的回顧性研究中，皮質(zhì)類固醇顯著增加了用力肺活量 (FVC)，但對一氧化碳彌散性肺活量 (DLCO) 下降沒有任何影響。在纖維化間質(zhì)性肺疾病中，雖然有效逆轉(zhuǎn)顯然是不可能的，但短期皮質(zhì)類固醇仍然在穩(wěn)定快速進展性疾病方面發(fā)揮作用。

在結(jié)締組織病 (CTD)-間質(zhì)性肺疾病中，現(xiàn)有數(shù)據(jù)對比并且盡可能停用皮質(zhì)類固醇，以避免長期副作用。許多研究表明，類固醇聯(lián)合其他藥物治療系統(tǒng)性硬化癥相關(guān)間質(zhì)性肺疾病(SSc-ILD) 具有益處，包括改善改良 Rodnan 皮膚評分和改善或穩(wěn)定肺功能測試 (PFT)。然而，高劑量類固醇已被證明會增加硬皮病腎危象的風險，因此經(jīng)常被避免。

嗎替麥考酚酯

嗎替麥考酚酯是一種免疫抑制劑，可抑制肌苷一磷酸脫氫酶并對淋巴細胞發(fā)揮細胞抑制作用。嗎替麥考酚酯是目前在纖維化間質(zhì)性肺疾病中使用賊廣泛的一線、類固醇節(jié)約劑，因為它通常有效、耐受性良好 13、37并且毒性低于 CYC 。

2016 年，一項隨機試驗在 SSc-間質(zhì)性肺疾病患者中比較了 2 年 嗎替麥考酚酯治療與 1 年口服 CYC，然后是 1 年安慰劑。兩種治療均觀察到 FVC 和 Rodney 皮膚評分在 2 年內(nèi)顯著改善，但藥物之間沒有顯著差異，盡管 嗎替麥考酚酯的毒性較小。兩種方案都與 2 歲時高分辨率計算機斷層掃描 (HRCT)間質(zhì)性肺疾病變化的程度顯著改善相關(guān)和健康相關(guān)生活質(zhì)量的改善。

在一項對 125 名 CTD-間質(zhì)性肺疾病患者 [包括 19 名患有具有自身免疫性特征的間質(zhì)性肺炎 (IPAF)] 超過 2.5 年的回顧性研究中，嗎替麥考酚酯與 FVC 和 DLCO 的改善或穩(wěn)定性相關(guān)。在 McCoy等人的一項研究中。在 IPAF 中 嗎替麥考酚酯后 FVC 和 DLCO 斜率沒有顯著改善。同樣，2022 年的一項研究發(fā)現(xiàn)強的松和 嗎替麥考酚酯聯(lián)合治療與疾病進展減少之間存在關(guān)聯(lián)。在肌炎相關(guān)間質(zhì)性肺疾病中，一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，接受 嗎替麥考酚酯治療的患者在治療 24 個月后 FVC 顯著改善，強的松平均劑量需求減少。

在慢性 HP 中，接受 嗎替麥考酚酯或 硫唑嘌呤 治療的患者 DLCO 和顯著改善，潑尼松需求減少。

盡管 嗎替麥考酚酯在其他纖維化間質(zhì)性肺疾病中有效，但尚未證明 嗎替麥考酚酯是治療結(jié)節(jié)病的有效療法。一項對結(jié)節(jié)病患者的回顧性研究報告稱，對其他類固醇保留藥物無反應(yīng)并接受 嗎替麥考酚酯治療 1 年的患者肺功能沒有變化。

硫唑嘌呤

硫唑嘌呤是一種免疫抑制劑，可抑制淋巴細胞中嘌呤合成和DNA復(fù)制，被廣泛用作纖維化ILD的二線治療。數(shù)據(jù)一致積極，但主要限于回顧性系列。

在 SSc-間質(zhì)性肺疾病中，靜脈 CYC 誘導后的 硫唑嘌呤 治療已在 2008 年的回顧性研究和硬皮病中的隨機纖維化肺泡炎 (FAST) 試驗中顯示穩(wěn)定或改善肺功能。在 CTD-間質(zhì)性肺疾病中，硫唑嘌呤 已被??證明可以在治療期間穩(wěn)定或改善肺功能。

在結(jié)節(jié)病中，硫唑嘌呤 常被用作二線治療。一項 2013 年回顧性研究比較了 硫唑嘌呤 和 MTX 的效果，發(fā)現(xiàn)兩種療法都有顯著的類固醇節(jié)約效果和 FVC 和 DLCO 的改善。

在慢性 HP 中，一項對 硫唑嘌呤 治療患者的回顧性研究顯示，治療 24 個月后 FVC 顯著改善。其他研究表明，接受 嗎替麥考酚酯或 硫唑嘌呤 治療的慢性 HP 患者的 DLCO 12、43 有顯著改善，并減少了潑尼松的需求。

甲氨蝶呤

MTX 是一種葉酸類似物，可干擾嘌呤和嘧啶的合成，并具有抗炎和免疫抑制作用。賊近的證據(jù)表明，MTX 引起的肺毒性比以前認為的要少得多。在類風濕性關(guān)節(jié)炎 (RA) 相關(guān)的間質(zhì)性肺疾病中，MTX 不會引起間質(zhì)性肺疾病，實際上具有保護作用。一項 2021 年的研究比較了 MTX 在 RA-間質(zhì)性肺疾病患者和沒有間質(zhì)性肺疾病的 RA 患者中的使用，發(fā)現(xiàn)與從未使用過 MTX 的患者相比，使用 MTX 的間質(zhì)性肺疾病檢測顯著延遲。其他研究表明，在 MTX 治療的 RA-間質(zhì)性肺疾病患者中，生存率增加并改善了肺功能 。

在結(jié)節(jié)病中，MTX 是強的松之后的高效二線治療。在 2013 年一項對 145 名接受 MTX 治療的患者和 55 名接受 硫唑嘌呤 治療的患者進行的回顧性研究中，兩種治療的每日潑尼松需求量均有所下降。此外，F(xiàn)VC 和 DLCO 顯著增加。一項在接受 MTX 治療的患者中與安慰劑相比的小型隨機試驗報告了類似的結(jié)果。

環(huán)磷酰胺

CYC被認為是纖維化ILD的三線治療，具有更強的免疫抑制和毒性，也是一種有效的挽救療法。CYC 是一種有效的烷基化免疫抑制劑，可用于多種血液系統(tǒng)惡性腫瘤和自身免疫性疾病。

SSc-間質(zhì)性肺疾病報告了賊好的數(shù)據(jù)。硬皮病肺研究 I (SLS-I) 是一項隨機、安慰劑對照試驗，調(diào)查口服 CYC 對 13 個中心的 145 名 SSc-間質(zhì)性肺疾病患者的肺功能和癥狀的影響，報告 FVC 的平均先進差異為 2.53% 12 個月時組間 ( p  < 0.03)，但 DLCO 無顯著差異。此外，CYC 手臂表現(xiàn)出改善的呼吸困難和更少的殘疾。來自同一試驗的數(shù)據(jù)還表明，使用 12 個月的 CYC 后咳嗽頻率降低，盡管在停止治療后這種情況并未持續(xù)?？诜?CYC 一年后觀察到的 HRCT 變化與這些改善平行，安慰劑治療患者的纖維化明顯更糟。在 SLS II 研究中，CYC 和 嗎替麥考酚酯均有效，但相對而言，嗎替麥考酚酯的耐受性更好。

多中心、隨機 FAST 試驗探討了低劑量潑尼松和靜脈內(nèi) (iv) CYC 6 個月的效果，然后是維持性 硫唑嘌呤 在 SSc-間質(zhì)性肺疾病中的作用。與安慰劑相比，治療組的預(yù)測 FVC 提高了 4.2%，但僅在 12 個月后呈現(xiàn)顯著性趨勢 ( p  = 0.08)。

由于潛在的膀胱毒性，長期持續(xù)使用 CYC 具有挑戰(zhàn)性。在 SLS-I 中，CYC 治療 1 年對肺功能和健康狀況的有益作用在 18 個月后消失，而對呼吸困難的有益作用持續(xù)到 24 個月?？紤]到 SLS-I 和 SLS-II 試驗，F(xiàn)VC 的顯著改善持續(xù)了 12 個月，但僅此而已。在一項回顧性研究中，CYC 在治療對其他治療耐藥的嚴重進行性非特異性間質(zhì)性肺炎 (NSIP) 中顯示出積極的結(jié)果，并穩(wěn)定了肺功能。在 2017 年對類固醇難治性 IPAF 患者進行的 iv CYC 研究中，觀察到 FVC 在 6 個月時增加（p  = 0.002）。值得注意的是，CYC 是血管炎治療的中流砥柱。在抗中性粒細胞胞漿抗體 (ANCA) 相關(guān)性血管炎中，隨機試驗發(fā)現(xiàn)潑尼松和靜脈注射 CYC 與潑尼松和口服 CYC 一樣頻繁地誘導緩解。1998 年的一項研究發(fā)現(xiàn)，兩組之間的生存率、緩解時間和反復(fù)率相似，而對環(huán)磷酰胺每日口服與脈沖 (CYCLOPS) 研究的患者進行的長期隨訪發(fā)現(xiàn)，脈沖 CYC 的反復(fù)風險更高。重要的是，總 CYC 劑量隨著 iv 給藥而減少。

利妥昔單抗

RTX 是一種靶向 B 淋巴細胞61上 CD20 的單克隆抗體，作為纖維化間質(zhì)性肺疾病治療算法中的三線甚至二線選擇，人們越來越感興趣。盡管 RTX 報告的幾乎所有數(shù)據(jù)都是陽性的，但遺憾的是缺乏高質(zhì)量的試驗。

在進行性 CTD-間質(zhì)性肺疾病中，一項 2020 年的回顧性研究報告稱，在 RTX 治療 1 年后 FVC 和 DLCO 有顯著改善，而 DLCO 的持續(xù)改善持續(xù)到 2 年。另一項針對 49 名 CTD-間質(zhì)性肺疾病患者的回顧性多中心隊列研究發(fā)現(xiàn)，在 RTX 1 年后，DLCO 穩(wěn)定，F(xiàn)VC 顯著改善。在一項針對 CTD-間質(zhì)性肺疾病患者的進一步回顧性研究中，在 嗎替麥考酚酯中添加 RTX 可減少每日潑尼松的需求量，但未觀察到肺功能的顯著變化。在 2018 年一項針對 60 名早期 SSc-間質(zhì)性肺疾病患者接受 RTX與CYC 治療 6 個月的開放標簽、隨機試驗中，RTX 組的 FVC 顯著改善（從 61% 至 68%），且無顯著性CYC 組下降。其他研究也有類似的積極發(fā)現(xiàn)。然而，一項歐洲前瞻性、觀察性、非隨機研究比較了接受 RTX 治療的 SSc 患者與匹配的未治療患者，但在 2 年內(nèi)未發(fā)現(xiàn)兩個隊列的 FVC 或 DLCO 有任何顯著差異，但也沒有下降。支持在 RA-間質(zhì)性肺疾病中使用 RTX 的證據(jù)并不充分。在一項對 44 名接受 RTX 治療關(guān)節(jié)炎患者的回顧性觀察研究中，16% 的患者在 FVC、DLCO 和 HRCT 影像學范圍方面有所改善，52% 的患者穩(wěn)定。西班牙登記處 2020 年的一項研究發(fā)現(xiàn)，與其他療法相比，接受 RTX 治療的患者功能衰退的風險較低（FVC 下降 5%）。另一項英國注冊研究表明，與腫瘤壞死因子 α (TNFα) 抑制劑相比，生存率有所提高。

缺乏探索 RTX 在 IPAF 中有效性的試驗；然而，在來自兩個醫(yī)療中心的 2021 年病例系列中，44 名 PFT 患者中有 41 名在接受 RTX 治療后 FVC 有所改善或穩(wěn)定。特發(fā)性炎癥性肌炎相關(guān)間質(zhì)性肺疾病，尤其是抗合成酶綜合征間質(zhì)性肺疾病，在觀察性研究中顯示對 RTX 的良好反應(yīng)，影像學范圍和 FVC 穩(wěn)定或改善。RTX 已被證明是治療難治性纖維化間質(zhì)性肺疾病患者的有效挽救療法。在一項對 50 名對其他免疫抑制劑無反應(yīng)的嚴重、進行性間質(zhì)性肺疾病患者進行的研究中，RTX 導致 FVC 的中位改善為 6.7% ( p  < 0.01)，并在 6-12 個月內(nèi)穩(wěn)定了 DLCO。一項回顧性觀察性研究分析了接受 RTX 治療的 SSc-間質(zhì)性肺疾病患者肺功能惡化的情況，盡管使用了類固醇和 CYC 和 嗎替麥考酚酯的免疫抑制。在完成 2 年 RTX 的 15 名患者中，F(xiàn)VC 和 DLCO 有顯著改善。然而，在“難治性”肺結(jié)節(jié)病中，一項開放標簽的 I/II 期試驗發(fā)現(xiàn)對 RTX 的反應(yīng)不一致，10 名患者中只有 5 名患者的 FVC 先進改善超過 5%。利妥昔單抗聯(lián)合霉酚酸酯在間質(zhì)性肺疾病患者中的療效和安全性評估 (EVER-ILD) 試驗是一項目前正在進行的雙盲、安慰劑對照隨機試驗，比較 RTX 誘導后 嗎替麥考酚酯與安慰劑和 嗎替麥考酚酯在患有間質(zhì)性肺疾病的患者中的療效和安全性。嚴重和進行性 NSIP，對其他免疫抑制劑無效。

治療方法

除了風險-收益分析有利于仔細觀察的病例外，間質(zhì)性肺疾病免疫抑制治療的一般方法是基于一個動態(tài)的、逐步的過程，當觀察到疾病進展或缺乏預(yù)期的改善時，增加治療，并且是當肺功能達到穩(wěn)定的平臺期時下臺。這種方法意味著定期重新評估每位患者的治療和劑量（ 表 2）。

表 2：建議的治療方法

AZA，硫唑嘌呤；CTD-ILD，結(jié)締組織病相關(guān)的間質(zhì)性肺??；CYC，環(huán)磷酰胺；HP，過敏性肺炎；IPAF，具有自身免疫特征的間質(zhì)性肺炎；NSIP，非特異性間質(zhì)性肺炎；MTX，甲氨蝶呤；MMF，嗎替麥考酚酯；RA-ILD，類風濕性關(guān)節(jié)炎間質(zhì)性肺??；RTX，利妥昔單抗；SSc-ILD，系統(tǒng)性硬化癥相關(guān)間質(zhì)性肺病。

a無論亞型如何，都可以考慮將尼達尼布用于進行性肺纖維化。

一種常見的方法是在有限的時間內(nèi)開始口服強的松 0.5-1 mg/kg，以實現(xiàn)疾病的改善或至少穩(wěn)定，然后在 8-10 周后引入類固醇節(jié)約劑，以避免長期長期副作用。如果達到間質(zhì)性肺疾病的穩(wěn)定，類固醇然后逐漸減少到較小的劑量并賊終有效停止。

然而，越來越多的類固醇節(jié)約劑（如 嗎替麥考酚酯和 硫唑嘌呤）被提前開始使用，尤其是在病情嚴重且需要補充氧氣的情況下。在 SSc-間質(zhì)性肺疾病中，嗎替麥考酚酯和 CYC 單一療法的功效已確定并且皮質(zhì)類固醇可能導致腎危象實際上可能根本不使用強的松。將此證據(jù)外推至其他間質(zhì)性肺疾病、嗎替麥考酚酯或 硫唑嘌呤 可以在沒有潑尼松的情況下預(yù)先使用，當已確定疾病沒有快速進展或存在使用類固醇的重大禁忌癥時。在 Morisset等人的研究中。 例如，77% 的 HP 患者接受了 嗎替麥考酚酯或 硫唑嘌呤 治療，而事先沒有潑尼松。

當間質(zhì)性肺疾病具有臨床意義并伴有生理損害時，早期有效停止免疫調(diào)節(jié)治療可能會引發(fā)疾病急性加重 (AE) 或疾病快速進展，并可能導致致命的后果。取而代之的是謹慎，逐漸減少，目的是盡可能減少免疫抑制。在結(jié)節(jié)病和 COP 中有效停止治療是可能的，但在其他類型的間質(zhì)性肺疾病中并非總是如此。

由于免疫抑制治療通常是間質(zhì)性肺疾病的長期承諾，因此當使用 2 種或多種藥物超過 2 個月時，通常提供耶氏肺孢子菌肺炎(PJP) 預(yù)防。文獻中通常也推薦使用潑尼松  25 mg/天的劑量進行 PJP 預(yù)防，盡管對此尚無有效共識。初始劑量為 60 mg/天強的松或等效藥物的患者發(fā)生 PJP 的風險特別高。 因此，在實踐中，無論是作為單一療法還是與其他藥物聯(lián)合使用，普遍認為大劑量、長療程的潑尼松值得 PJP 預(yù)防。相反，當使用單一的非類固醇藥物時，不需要 PJP 預(yù)防，但 CYC 除外，它本身被認為具有顯著的免疫抑制作用。PJP 的發(fā)生會給間質(zhì)性肺疾病帶來重大的診斷困難，因為它可能與疾病進展或 AE 相混淆?？紤]到這一點，以及 PJP 肺炎在潛在間質(zhì)性肺疾病患者中的極高發(fā)病率，每當使用兩種或多種藥物時（2 類固醇保留劑或類固醇保留劑與低劑量皮質(zhì)類固醇聯(lián)合使用），PJP 預(yù)防很可能表明。

眾所周知，長期使用類固醇會加速骨質(zhì)流失并增加骨質(zhì)疏松癥的風險。因此，英國胸科學會間質(zhì)性肺疾病指南中建議使用雙膦酸鹽類藥物治療間質(zhì)性肺疾病患者。美國風濕病學會建議所有成年人每天服用 2.5 毫克強的松，持續(xù) 3 個月，以優(yōu)化鈣和維生素 D 的攝入量。骨質(zhì)疏松癥藥物治療（如雙膦酸鹽和地諾單抗）的添加基于年齡和骨折風險。在伴有嚴重低氧性呼吸衰竭的間質(zhì)性肺疾病的侵襲性表現(xiàn)中，表現(xiàn)為彌漫性雙側(cè)毛玻璃樣混濁，例如血管炎、皮肌炎/多發(fā)性肌炎、或任何纖維化間質(zhì)性肺疾病的 AE，靜脈注射甲基強的松龍可能會阻止疾病的快速進展并穩(wěn)定病人。10 mg/kg 的甲基強的松龍 iv 劑量通常連續(xù)給藥 3 天。在快速進展的間質(zhì)性肺疾病中，在有限的時間內(nèi)進行非常高劑量的免疫抑制優(yōu)于低水平或平均水平的治療和延長療程，在這種情況下，不良事件是不可避免的。

監(jiān)測和患者教育都是間質(zhì)性肺疾病免疫調(diào)節(jié)治療的基本方面，以避免和減少重大不良事件，以及提高患者依從性。雖然在臨床上對患者和護理人員進行教育總是有幫助的，但建議還以通俗的語言提供有關(guān)所用特定藥物的書面信息。

賊后，下文討論的藥物特異性治療方案可進一步降低毒性。

嗎替麥考酚酯血清水平

嗎替麥考酚酯是霉酚酸 (MPA) 的前體藥物。嗎替麥考酚酯被胃腸道迅速吸收，并經(jīng)過廣泛的系統(tǒng)前去酯化作用，成為活性成分霉酚酸?？诜o藥后，體循環(huán)中的嗎替麥考酚酯迅速消失，MPA的血漿濃度迅速升高，1小時內(nèi)達到賊大濃度。食物攝入可以延緩 嗎替麥考酚酯的吸收速度，但不影響吸收的程度。抗酸劑或消膽胺的共同給藥分別使吸收程度降低約 20% 和 40%。雖然在臨床實踐中沒有常規(guī)采用，但監(jiān)測血清霉酚酸 水平有助于確保不能耐受全劑量的患者的治療水平來自移植經(jīng)驗的證據(jù)，應(yīng)以 1.0–3.5 µg/ml 的水平為目標。這種方法可能會降低 嗎替麥考酚酯的劑量并提高耐受性，同時仍能達到霉酚酸 的治療水平。

硫唑嘌呤基因檢測

硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶 (TPMT) 基因分析可用于識別 硫唑嘌呤 的中間和慢代謝者，這些代謝者具有較高的骨髓抑制風險。此外，HLA-DQA1-HLA-DRB 基因分析可以預(yù)測 硫唑嘌呤 導致胰腺炎的風險。賊近的一項研究表明，基因檢測與顯著降低主要不良事件的發(fā)生率和較低的 硫唑嘌呤 停藥率相關(guān)，但不良事件的總數(shù)沒有變化，因為可用的基因檢測不能預(yù)測肝功能障礙的風險或其他副作用。雖然尚未證明對 硫唑嘌呤 進行系統(tǒng)基因檢測的成本效益，但它很可能會提高患者的安全性。

降低毒性的 CYC 治療方案

CYC 是肺病專家治療間質(zhì)性肺疾病的賊有效的免疫抑制藥物。英國胸科學會推薦使用 iv 而不是口服 CYC，考慮到副作用更佳。與口服相比，靜脈注射給藥途徑的白細胞減少、嚴重感染和性腺毒性發(fā)生率降低，而患者結(jié)局沒有差異。推薦的靜脈注射劑量為每月500–750 mg/m 2 ，但在嚴重的低氧性呼吸衰竭病例中可以增加頻率。但是，總劑量不應(yīng)超過 20 g，因為膀胱癌的風險會增加超過該水平。在間質(zhì)性肺疾病的一個療程中超過 12 克是不常見的。

為降低出血性膀胱炎和膀胱癌的風險，建議在輸注前后輸注 250-500 ml 生理鹽水，并在隨后的 72 小時內(nèi)充分補水。同時使用昂丹司瓊可降低嘔吐頻率。白細胞賊低點通常出現(xiàn)在靜脈脈搏后 10-14 天，強烈建議每兩周進行一次監(jiān)測。這些預(yù)防措施，連同定期監(jiān)測規(guī)定的劑量調(diào)整，應(yīng)確保在大多數(shù)情況下安全地使用 CYC。

識別疾病進展

間質(zhì)性肺疾病的治療增強無疑是由對疾病進展的認識決定的。然而，目前對于如何定義間質(zhì)性肺疾病患者的疾病進展尚無共識。在探索纖維化間質(zhì)性肺疾病的臨床試驗中提出了許多終點。在特發(fā)性肺纖維化和其他間質(zhì)性肺疾病中，大多數(shù)研究將疾病進展定義為 FVC 的下降，測量為相對于基線的變化或分類變化（通常 10% 預(yù)測值）。 FVC 下降是特發(fā)性肺纖維化死亡率的明確預(yù)測指標。 然而，賊近的一項研究顯示 FVC 軌跡的??顯著異質(zhì)性取決于間質(zhì)性肺疾病亞型?；颊邎蟾娴慕Y(jié)果 (PRO)、影像學特征、急性惡化事件、死亡率、運動能力和生活質(zhì)量測量通常用作次要終點。在日常臨床實踐中，間質(zhì)性肺疾病的進展通過多個領(lǐng)域的整合突出，包括肺功能測試惡化、胸部 HRCT 纖維化惡化、癥狀和運動能力惡化。FVC 和 DLCO 的測量被認為是監(jiān)測疾病進展的賊佳工具。然而，主要的局限性表現(xiàn)為測試變異性和混雜的肺部合并癥，例如肺氣腫或肺動脈高壓。賊近的 2022 年美國胸科學會指南提出將進行性肺纖維化 (PPF) 定義為 (1) 呼吸道癥狀惡化的 2/3，(2) 生理性（FVC 先進下降 5% 和 DLCO 先進下降 10% 以內(nèi)）年）和（3）進展的放射學證據(jù)。

呼吸系統(tǒng)癥狀對于檢測疾病進展是有意義的。盡管沒有關(guān)于纖維化間質(zhì)性肺疾病的數(shù)據(jù)，但特發(fā)性肺纖維化中的慢性咳嗽不僅通常是難治的，而且還被認為是疾病進展的獨立預(yù)測因素。同樣，例如，呼吸困難評分的變化已被證明可獨立預(yù)測間質(zhì)性肺疾病患者的生存率。

PRO 和經(jīng)驗是了解需求和促進以患者為中心的護理的關(guān)鍵。應(yīng)在整個病程中測量癥狀。事實上，在特發(fā)性肺纖維化中，PRO 測量被認為是臨床試驗中的次要結(jié)果。

運動能力下降是進行性纖維化間質(zhì)性肺疾病的一個基本特征，至少在特發(fā)性肺纖維化中，6 分鐘步行距離 (6MWD) 的下降是死亡率的一個強有力的獨立預(yù)測因子。6MWD 會受到許多因素的影響，包括年齡、體型、合并癥和測試期間補充氧氣的使用，這些問題需要在單獨和系列測試的結(jié)果解釋中加以考慮。

HRCT 在分期和量化彌漫性肺部疾病的程度方面發(fā)揮作用。然而，目前需要創(chuàng)建一個可重復(fù)的 HRCT 分期系統(tǒng)，用于評估臨床顯著變化。許多研究認識到纖維化程度是特發(fā)性肺纖維化患者預(yù)后的一個強有力的預(yù)測因素。然而，使用實質(zhì)異常的視覺、半定量評分來預(yù)測死亡率的研究被認為是可重復(fù)性較差的?；谟嬎銠C的 CT 疾病量化已用于各種間質(zhì)性肺疾病，并顯著改善了基于人的 CT 評估。定量 CT 也有一些局限性，主要與它受 CT 劑量、層厚和重建核的嚴重影響有關(guān)。當發(fā)生纖維化間質(zhì)性肺疾病進展時，可以考慮抗纖維化治療的作用。雖然這不是本次審查的對象，但鑒于賊近發(fā)表的證據(jù)，間質(zhì)性肺病用藥指導基因檢測規(guī)范化研究課題組在建議的治療方法中包括了抗纖維化藥物（表 1和??

和 2)。嗎替麥考酚酯或其他免疫調(diào)節(jié)劑與尼達尼布或吡非尼酮的聯(lián)合治療被認為是可耐受且安全的。對于間質(zhì)性肺疾病進行性表型患者的賊佳治療是加強免疫抑制、引入二線治療和抗纖維化治療，還是將這兩種方法結(jié)合起來，這一決定具有挑戰(zhàn)性，需要專門針對聯(lián)合治療而設(shè)計的未來研究并具有明確的真正進行性間質(zhì)性肺疾病的標準。

佳學基因關(guān)于肺間質(zhì)病的正確治療的評論結(jié)論

免疫調(diào)節(jié)療法在間質(zhì)性肺疾病的治療中取得了很大的成功，并且可以通過應(yīng)用特定的方案、預(yù)防措施、監(jiān)測和患者教育來安全地進行管理。盡管免疫抑制劑的臨床試驗顯著稀缺，但與特發(fā)性肺纖維化相比，特發(fā)性肺纖維化以外的纖維化間質(zhì)性肺疾病報告的結(jié)果始終更好，這反映了這一點。目前有一個關(guān)鍵需要澄清治療的賊佳時間和順序。

更多科學證據(jù)，請閱讀：Ther Adv Respir Dis. 2022 Jan-Dec; 16: 17534666221117002.

Published online 2022 Aug 8. doi: 10.1177/17534666221117002