【佳學基因檢測】骨肉瘤風險基因檢測
骨肉瘤風險基因檢測導讀
骨肉瘤（Osteosarcoma，OS）是最常見的原發(fā)性惡性骨腫瘤，主要在青少對時期發(fā)病，在所有兒童癌癥中占比約2.4%。該病最常見于10至30歲的人群中，男性患者略多于女性。流行病學基因解碼發(fā)現(xiàn)，非裔美國人、亞裔/太平洋島民和西班牙裔人群患骨肉瘤的比例高于白人。
佳學基因致力于揭示骨肉瘤的具體發(fā)病機制，已有多項基因解碼指出若干流行病學因素可能與其發(fā)病風險上升密切相關。例如，遺傳性視網(wǎng)膜母細胞瘤、Li-Fraumeni 綜合征、Rothmund-Thompson 綜合征以及Bloom和Werner綜合征患者被認為患骨肉瘤的風險顯著增高。此外，骨Paget病、骨纖維發(fā)育不良和放射線暴露等也被認為是與老對人骨肉瘤發(fā)病相關的誘發(fā)因素。有趣的是，相比一般人群，身材較高的人被觀察到患骨肉瘤的概率更大。
骨肉瘤包含多個亞型，其中大部分屬于高級別，并表現(xiàn)出高度侵襲性，高度轉(zhuǎn)移性。盡管治療手段不斷進步，但整體預后仍不甚理想。由于個體間基因差異的存在，化療藥物的療效和不良反應呈顯著異質(zhì)性。佳學基因之所以深入探究這些差異背后的基因信息基礎，是希望推動骨肉瘤治療的進一步發(fā)展。
單核苷酸多態(tài)性（SNP）是指基因組中某個位點上的單個堿基變異，存在于外顯子、內(nèi)含子或調(diào)控區(qū)域。SNP常與基因表達水平變化、癌癥風險和預后相關，并且常常處于與致病位點的連鎖不平衡狀態(tài)。目前已有基因解碼指出多個與骨肉瘤預后密切相關的基因和代謝通路，包括ABCB1、GSTP2、VEGFD、GRM4及一些參與DNA修復的關鍵酶。佳學基因已總結了這些SNP在預測骨肉瘤治療結果方面的基因解碼證據(jù)。
基因解碼還發(fā)現(xiàn)了一些在細胞生長與抑癌功能方面關鍵基因中的常見SNP，提出其可能影響骨肉瘤易感性，例如CTLA-4、ERCC2與TP53等。但這些基因解碼通常受限于樣本量較小，結果之間缺乏一致性，難以形成確切結論。此外，在胃癌等疾病中，已有基因解碼顯示不同族群之間的SNP與疾病風險關聯(lián)存在差異，這也提示佳學基因在合并不同種族的數(shù)據(jù)分析時應格外謹慎。
雖然已有若干系統(tǒng)評價探索了某些特定基因或單個SNP與骨肉瘤之間的關系，但迄今為止，關于所有與骨肉瘤相關SNP的系統(tǒng)整合分析仍較為稀缺。這一現(xiàn)狀突顯了對該領域進行更全面基因解碼的必要性。
佳學基因的系統(tǒng)評價工作正是為填補這一空白而展開，旨在全面梳理和評估與骨肉瘤風險相關的SNP證據(jù)。雖然過去的薈萃分析已對部分候選基因進行了探討，但涵蓋所有潛在相關SNP的系統(tǒng)性綜述，特別是結合種族因素進行分析的基因解碼仍非常有限。因此，該評價不僅著眼于骨肉瘤相關SNP的全面識別與分析，還高度關注種族差異對骨肉瘤遺傳易感性的影響。這一工作將為深入理解骨肉瘤的遺傳機制提供重要基礎，也有望為臨床個體化診療方案的制定提供理論支持。
骨肉瘤的易感基因解碼是如何進行的？
主分析和留一分析的結果
本薈萃分析僅納入 48 項遺傳關聯(lián)基因解碼。針對 23 個不同基因的 37 種遺傳變異（35 個 SNP 和 2 個 DELINS），至少有兩項獨立基因解碼可用，這使佳學基因檢測能夠進行 183 項薈萃分析。佳學基因檢測使用隨機效應模型計算了薈萃分析中包括的 35 種遺傳變異的匯總優(yōu)勢比 (OR) 和 95％ 置信度。在主要分析中，8 個基因（CTLA-4、ERCC3、IL-8、PRCKG、RECQL5、TNF-α、XRCC3 和 VEGF）的 12 種變異的匯總 OR 與骨肉瘤風險顯著相關。而在敏感性分析中，MDM2的2個SNP 與骨肉瘤風險顯著相關。佳學基因檢測計算了 5 種遺傳模型（純合、雜合、顯性、隱性和等位基因）的匯總 OR。佳學基因檢測還分別報告了亞洲人和高加索人種的估計值，以基因解碼種族的影響。表1顯示了合并分析或其中一個人群中與骨肉瘤相關的基因變異。
表 1.與骨肉瘤相關的基因變異。
| SNV | 染色體 | 模型 | 或 (95% 置信區(qū)間) P 值 | I2 % | Q值 | 異質(zhì)性P值 | 病例組與對照組 | #亞洲基因解碼 | 亞裔 OR (95% CI) | #基因解碼白種人 | 白種人 OR (95% CI) |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| VEGF rs699947 | 6 | CA 與 CC | 1.33[1.10;1.61]0.018 | 0 | 0.86 | 0.83 | 709 對 874 (4) | 4 ???? | 1.33[1.10;1.61 | 0 | |
| AA 與 CC | 1.89[1.31; 2.72] 0.012 | 0 | 1.69 | 0.64 | 709 對 874 (4) | 4 ???? | 1.89[1.31; 2.72] | 0 | |||
| CA + AA 與 CC | 1.46[1.16; 1.84]0.014 | 0 | 1.48 | 0.69 | 709 對 874 (4) | 4???? | 1.46[1.16; 1.84 | 0 | |||
| AA 與 CC + CA | 1.64[1.24;2.16]0.011 | 0 | 1.10 | 0.77 | 709 對 874 (4) | 4 ???? | 1.64[1.24;2.16] | 0 | |||
| C 對比 A | 1.40[1.16;1.70]0.011 | 0 | 1.9 | 0.59 | 709 對 874 (4) | 4 ???? | 1.40[1.16；1.70] | 0 | |||
| VEGF rs3025039 | 6 | CT 與 CC | 1.15[1.08;1.22]0.0008 | 0 | 1.24 | 0.99 | 1913對與2302對（9） | 9 ???? | 1.15[1.08；1.22] | 0 | |
| TT 與 CC | 1.73[1.38;2.16]0.0005 | 0 | 4.83 | 0.77 | 1913對與2302對（9） | 9???? | 1.73[1.38；2.16] | 0 | |||
| CT + TT 對抗 CC | 1.25[1.17；1.33<0.0001 | 0 | 0.56 | 0.99 | 1913對與2302對（9） | 9 ???? | 1.25[1.17;1.33 | 0 | |||
| TT 與 CC + CT | 1.61[0.92; 2.82] 0.09 | 75.3 | 32.37 | < 0.0001 | 1913對與2302對（9） | 9 ???? | 1.61[0.92; 2.82] | 0 | |||
| T 與 C | 1.27[1.18;1.36]<0.0001 | 0 | 2.83 | 0.94 | 1913對與2302對（9） | 9 ??? | 1.27[1.18;1.36] | 0 | |||
| VEGF rs1570360 | 6 | GA 與 AA | 1.16[0.95;1.42]0.08 | 0 | 0.25 | 0.88 | 527 比 692 (3) | 3 | 1.16 [0.95; 1.42] | 0 | |
| GG 對陣 AA | 1.44[1.33；1.55]0.0023 | 0 | 0.02 | 0.99 | 527 比 692 (3) | 3 | 1.44[1.33；1.55] | 0 | |||
| GA + GG 與 AA | 1.24[0.996；1.54]0.051 | 0 | 0.36 | 0.83 | 527 比 692 (3) | 3 | 1.24 [0.996; 1.54] | 0 | |||
| GG 與 AA + GA | 1.36[1.29;1.43]0.002 | 0 | 0.01 | 0.99 | 527 比 692 (3) | 3 | 1.36[1.29；1.43] | 0 | |||
| G 與 A | 1.24[1.02;1.5]0.042 | 0 | 0.47 | 0.79 | 527 比 692 (3) | 3 | 1.24[1.02；1.5] | 0 | |||
| VEGF rs2010963 | 6 | CG 與 CC | 1.30[1.13;1.50]0.004 | 0 | 2.61 | 0.86 | 1489對與1867對（7） | 7 | 1.30[1.13; 1.50] | 0 | |
| GG 對 CC | 1.56[1.12;2.18]0.018 | 37 | 69.55 | 0.15 | 1489對與1867對（7） | 7 | 1.56[1.12; 2.18] | 0 | |||
| CG + GG 對抗 CC | 1.35[1.094;1.65]0.013 | 13 | 6.93 | 0.33 | 1489對與1867對（7） | 7 | 1.35[1.094；1.65] | 0 | |||
| GG 對陣 CG + CC | 1.47 [0.90; 2.50] 0.12 | 85 | 39.44 | < 0.0001 | 1489對與1867對（7） | 7 | 1.47 [0.90; 2.50] | 0 | |||
| G 與 C | 1.26[1.06;1.49]0.017 | 44 | 10.69 | 0.098 | 1489對與1867對（7） | 7 | 1.26[1.06；1.49] | 0 | |||
| VEGF rs10434 | 6 | GA 與 GG | 1.08[0.98;1.18]0.11 | 0 | 0.92 | 0.97 | 1167對與1524對（6） | 6 | 1.08[0.98;1.18] | 0 | |
| AA 對陣 GG | 1.21[1.07;1.37]]0.012 | 0 | 0.81 | 0.98 | 1167對與1524對（6） | 6 | 1.21[1.07;1.37]] | 0 | |||
| GA + AA 對比 GG | 1.12[1.01;1.21]0.034 | 0 | 0.91 | 0.96 | 1167對與1524對（6） | 6 | 1.12[1.01; 1.21] | 0 | |||
| AA 對比 GG + GA | 1.17[1.08;1.27]0.004 | 0 | 041 | 0.99 | 1167對與1524對（6） | 6 | 1.17[1.08;1.27] | 0 | |||
| G 與 A | 1.10[1.04;1.17]0.01 | 0 | 0.83 | 0.97 | 1167對與1524對（6） | 6 | 1.10[1.04; 1.17] | 0 | |||
| CTLA-4 rs5742909 | 2 | CT 與 CC | 1.31[0.06;27.42]0.47 | 50 | 2.01 | 0.16 | 389 比 413（2） | 2 | 1.31[0.06;27.42] | 0 | |
| TT 與 CC | 2.5[1.4;4.4]0.032 | 0 | 0.01 | 0.91 | 389 比 413（2） | 2 | 2.5[1.4;4.4]0.032 | 0 | |||
| CT + TT 對抗 CC | 1.41[0.085;23.48]0.36 | 0 | 1.9 | 0.168 | 389 比 413（2） | 2 | 1.41 [0.085; 23.48] | 0 | |||
| TT 與 CC + CT | 2.30[1.71；3.08]0.017 | 47 | 0.001 | 0.95 | 389 比 413（2） | 2 | 2.30[1.71；3.08] | 0 | |||
| T 與 C | 1.43 [0.178; 11.47] 0.28 | 31 | 1.45 | 0.23 | 389 比 413（2） | 2 | 1.43 [0.178; 11.47] | 0 | |||
| CTLA-4 rs231775 | 2 | GA 與 GG | 1.02[0.37;2.8]0.94 | 50 | 5.96 | 0.11 | 693 對 754 (4) | 3 | 1.25 [0.89; 1.75] | 1 | 0.28[0.08；1.001] |
| AA 對陣 GG | 1.93[0.96;3.91]0.06 | 0 | 2.79 | 0.43 | 693 對 754 (4) | 3 | 2.24[2.14; 2.34] | 1 | 0.72[0.20;2.59] | ||
| GA + AA 對比 GG | 0.69[0.06;7.80]0.66 | 92 | 36.54 | < 0.0001 | 693 對 754 (4) | 3 | 1.40[1.04；1.88] | 1 | 2.40（0.70-8.18） | ||
| AA 對比 GG + GA | 0.75[0.5;1.11] 0.1 | 0 | 2.17 | 0.54 | 693 對 754 (4) | 3 | 1.98[1.73；2.26] | 1 | 2.24[1.21；4.15] | ||
| G 與 A | 1.1[0.5; 2.4] 0.72 | 87 | 22.26 | < 0.0001 | 693 對 754 (4) | 3 | 1.38[1.20;1.59] | 1 | 1.36[0.87; 2.14] | ||
| ERCC3 rs4150506 | 19 | CT 與 CC | 1.26[1.04;1.53]0.04 | 0 | 0.02 | 0.90 | 522與1047(2) | 2 | 1.26[1.04；1.53] | 0 | |
| TT 與 CC | 1.78[1.20;2.63]0.004 | 0 | 0.40 | 0.53 | 522與1047(2) | 2 | 1.78[1.20;2.63] | 0 | |||
| CT + TT 對抗 CC | 1.35[1.09;1.67]0.006 | 0 | 0.1 | 0.75 | 522與1047(2) | 2 | 1.35[1.09；1.67] | 0 | |||
| TT 與 CC + CT | 1.62[1.11;2.37]0.01 | 0 | 0.47 | 0.49 | 522與1047(2) | 2 | 1.62[1.11; 2.3] | 0 | |||
| C 與 T | 1.33[1.12;1.57]0.001 | 0 | 0.33 | 0.56 | 522與1047(2) | 2 | 1.33[1.12；1.57] | 0 | |||
| IL-8 rs4073 | 4 | TA 與 TT | 1.60[0.99; 2.6] 0.0501 | 0 | 0.04 | 0.85 | 299 比 299 （2） | 2 | 1.60[0.99; 2.6] | 0 | |
| AA 對抗 TT | 1.95[1.53;2.50]0.02 | 0 | 0.01 | 0.94 | 299 比 299 （2） | 2 | 1.95[1.53；2.50] | 0 | |||
| TA + AA 對抗 TT | 1.70[1.05;2.73]0.05 | 0 | 0.001 | 0.96 | 299 比 299 （2） | 2 | 1.70[1.05；2.73] | 0 | |||
| AA 與 TA + TT | 1.67[1.39;2.01] 0.02 | 0 | 0.001 | 0.95 | 299 比 299 （2） | 2 | 1.67[1.39；2.01] | 0 | |||
| A 與 T | 1.6[1.03;2.49]0.05 | 0 | 0.07 | 0.8 | 299 比 299 （2） | 2 | 1.6[1.03；2.49] | 0 | |||
| IL-6 rs1800795 | 7 | GC 與 GG | 1.09[0.79;1.51]0.53 | 88 | 8.57 | 0.003 | 286 對 366 （2） | 1 | 1.57 [1.04; 2.36] | 1 | 0.55[0.31；1.002] |
| CC 對陣 GG | 1.0[0.72;1.54]0.77 | 85 | 6.77 | 0.0093 | 286 對 366 （2） | 1 | 1.77 [1.02; 3.07] | 1 | 0.63[0.37;1.10] | ||
| GC + CC 對抗 GG | 1.14[0.82；1.59]0.43 | 97 | 33.65 | < 0.0001 | 286 對 366 （2） | 1 | 2.03 [1.37; 3.0] | 1 | 0.51[0.29；1.005] | ||
| CC 對比 GG + GC | 1.06[0.002；721.8] 0.92 | 6 | 6.77 | 0.0093 | 286 對 366 （2） | 1 | 0.45[030;1.001] | 1 | 0.70[0.41；1.21] | ||
| C 與 G | 1.09[0.87;1.38]0.50 | 97 | 0.95 | < 0.0001 | 286 對 366 （2） | 1 | 1.76[1.31；2.36] | 1 | 0.45 [0.30;1.004] | ||
| IL-10 rs1800896 | 1 | AG 與 AA | 1.23[0.85;1.76]0.27 | 61 | 2.6 | 0.2 | 340 對 420 （2） | 1 | 1.07 [0.72; 1.59] | 1 | 2.67 [0.95; 7.50] |
| GG 對陣 AA | 1.92[0.64；5.75] 0.08 | 0 | 0.13 | 0.72 | 340 對 420 （2） | 1 | 1.85[1.10;3.09] | 1 | 2.3 [0.79; 6.67] | ||
| AG + GG 對抗 AA | 1.38[0.99;1.90] 0.052 | 0 | 0.88 | 0.35 | 340 對 420 （2） | 1 | 1.29 [0.91; 1.82] | 1 | 2.02[0.84；4.89] | ||
| GG 對陣 AA + AG | 1.36[0.03; 57.5] 0.48 | 58 | 2.39 | 0.12 | 340 對 420 （2） | 1 | 1.80[1.10; 3.0] | 1 | 1 [0.57; 1.75] | ||
| G 與 A | 1.31[0.48；3.60]0.184 | 0 | 0.48 | 0.49 | 340 對 420 （2） | 1 | 1.39[1.06；1.81] | 1 | 1.17 [0.79; 1.74] | ||
| GSTP1 rs1695 | 11 | AG 與 AA | 1.19[0.79;1.81]0.21 | 0 | 1.09 | 0.58 | 400 對 783 （3） | 1 | 1.43 [0.93; 2.18] | 2 | 1.08[0.82；1.40] |
| GG 對陣 AA | 2.09[0.64;6.88]0.17 | 21.1 | 2.54 | 0.28 | 400 對 783 （3） | 1 | 3.33[1.53；7.30] | 2 | 1.50 [0.60; 3.70] | ||
| AG + GG 對抗 AA | 1.30 [0.73 2.31] 0.18 | 10.3 | 2.23 | 0.33 | 400 對 783 （3） | 1 | 1.66[1.11;2.49] | 2 | 1.1276 [0.99; 1.27] | ||
| GG 對陣 AA + AG | 1.91 [0.69; 5.31] 0.11 | 0 | 1.98 | 0.37 | 400 對 783 （3） | 1 | 2.85 [1.34; 6.05] | 2 | 1.44 [0.52; 3.98] | ||
| G 與 A | 1.31[0.78;2.20]0.15 | 0 | 3.06 | 0.22 | 400 對 783 （3） | 1 | 1.6170[1.19；2.20] | 2 | 1.141[1.05；1.24] | ||
| PRKCG rs454006 | 19 | CT 與 TT | 0.96[0.09；10.29]0.86 | 70 | 3.34 | 0.07 | 998 對 998 (2) | 2 | 0.96[0.09；10.29] | 0 | |
| CC 與 TT | 1.94[1.69;2.23]0.01 | 0 | 0.01 | 0.94 | 998 對 998 (2) | 2 | 1.94[1.69；2.23] | 0 | |||
| CT + CC 對陣 TT | 1.20[0.34;4.20]0.32 | 15 | 1.18 | 0.28 | 998 對 998 (2) | 2 | 1.20 [0.34; 4.20] | 0 | |||
| CC 對陣 CT + TT | 1.99 [0.82; 4.83] 0.07 | 0 | 0.28 | 0.60 | 998 對 998 (2) | 2 | 1.99 [0.82; 4.83] | 0 | |||
| C 與 T | 1.35[1.11;1.63]0.03 | 0 | 0.05 | 0.83 | 998 對 998 (2) | 2 | 1.35[1.11; 1.63] | 0 | |||
| RECQL5 rs820196 | 17 | TC 與 TT | 1.31[1.11;1.55]0.03 | 0 | 0.01 | 0.94 | 397 比 441（2） | 2 | 1.31[1.11;1.55] | 0 | |
| CC 與 TT | 2.52 [1.60; 4.0] < 0.0001 | 0 | 0.15 | 0.70 | 397 比 441（2） | 2 | 2.52 [1.60; 4.0] | 0 | |||
| TC + CC 對抗 TT | 1.49[1.03; 2.14] 0.05 | 0 | 0.04 | 0.84 | 397 比 441（2） | 2 | 1.49[1.03; 2.14] | 0 | |||
| CC 與 TT + TC | 2.15[1.41；3.29]0.0004 | 0 | 0.15 | 0.79 | 397 比 441（2） | 2 | 2.15[1.41；3.29] | 0 | |||
| C 與 T | 1.44[1.19；1.76]0.0003 | 0 | 0.11 | 0.74 | 397 比 441（2） | 2 | 1.44[1.19；1.76] | 0 | |||
| TNF-α rs1800629 | 6 | GA 與 GG | 1.18[0.46；3.05]0.52 | 16 | 2.38 | 0.30 | 227 比 370（3） | 1 | 1.06[0.56;2.01] | 2 | 1.26 [0.77; 2.06] |
| AA 對陣 GG | 3.46 [0.40; 29.90] 0.09 | 0 | 0.17 | 0.67 | 160 對 259 （2） | 1 | 4.0 [1.41; 11.38] | 1 | 2.84[0.83；9.68] | ||
| GA + AA 對比 GG | 1.37 [0.50; 3.78] 0.31 | 33 | 2.98 | 0.23 | 227 比 370（3） | 1 | 1.39 [0.76; 2.53] | 2 | 1.37 [0.86; 2.18] | ||
| AA 對比 GG + GA | 3.26 [0.22; 48.28] 0.11 | 0 | 0.29 | 0.60 | 160 對 259 （2） | 1 | 1.39 [0.76; 2.53] | 1 | 1.37 [0.86; 2.18] | ||
| A 對 G | 1.46 [0.54; 3.93] 0.24 | 44 | 3.57 | 0.17 | 227 比 370（3） | 1 | 1.61[1.04；2.50] | 2 | 1.46 [0.54; 3.93] | ||
| TNF-α rs 361525 | 6 | GA 與 GG | 0.53[0.28;0.98]0.04 | 70 | 3.34 | 0.07 | 143 對 210 （2） | 1 | 0.80[0.39；1.63] | 1 | 0.17[0.04; 0.76] |
| AA 對陣 GG* | 不適用 | ||||||||||
| GA + AA 與 GG* | 不適用 | ||||||||||
| AA 與 GG + GA* | 不適用 | ||||||||||
| A 對 G | 0.65[0.38;1.124]0.124 | 4.03 | 0.045 | 143 對 210 （2） | 1 | 0.95[0.51；1.76] | 1 | 0.18[0.04;0.8] | |||
| TP53 rs1042522 | 17 | CG 與 CC | 0.79[0.34;1.82]0.43 | 75 | 12.0 | 0.01 | 615 對 844 (4) | 1 | 1.50[1.03；2.20] | 3 | 0.59[0.36；1.001] |
| GG 對 CC | 1.50[0.66;3.38]0.21 | 31.6 | 4.38 | 0.22 | 615 對 844 (4) | 1 | 1.89[1.16；3.07] | 3 | 1.16 [0.26; 5.08] | ||
| CG + GG 對抗 CC | 0.98[0.49; 1.93] 0.91 | 66.2 | 8.90 | 0.03 | 615 對 844 (4) | 1 | 1.57[1.10;2.25] | 3 | 0.77[0.40；1.50] | ||
| GG 對陣 CC + CG | 1.70[0.70;4.13]0.15 | 0 | 2.84 | 0.41 | 615 對 844 (4) | 1 | 1.47 [0.96; 2.26] | 3 | 1.91 [0.28; 13.23] | ||
| G 與 C | 1.182 [0.74; 1.88] 0.34 | 51.4 | 6.18 | 0.10 | 615 對 844 (4) | 1 | 1.38[1.09；1.75] | 3 | 1.09[0.47；2.56] | ||
| XRCC3 rs861539 | 14 | CT 與 CC | 1.37[1.34;1.39]0.0002 | 0 | 0.001 | 0.97 | 484 對比 910(3) | 2 | 1.36[1.26；1.47] | 1 | 1.37 [0.94; 1.99] |
| TT 與 CC | 1.69[1.2; 2.39]0.003 | 63.7 | 5.51 | 0.064 | 484 對比 910(3) | 2 | 2.57 [1.85; 3.59] | 1 | 1.12[0.68；1.83] | ||
| CT + TT 對抗 CC | 1.47 [0.17; 12.47] 0.65 | 97.2 | 144 | < 0.0001 | 711對與1581對（5） | 3 | 1.56[1.15;2.11] | 2 | 0.98[0.79；1.22] | ||
| TT 與 CC + CT | 1.40[1.02;1.91]0.04 | 71.6 | 7.05 | 0.03 | 484 對比 910(3) | 2 | 2.22[1.571；3.15] | 1 | 0.93[0.60；1.45] | ||
| T 與 C | 1.32[1.12;1.56]0.001 | 52.7 | 4.22 | 0.12 | 484 對比 910(3) | 2 | 1.56[1.18;2.07] | 1 | 1.11[0.87;1.41] |
*在同一項基因解碼中，病例組和對照組的AA基因型均為0。無法合并OR值。
VEGF 基因 (VEGF) 中的 5 個 SNP 在一種或多種遺傳模式下與骨肉瘤風險顯著相關。VEGF rs699947、VEGF rs1570360 和 VEGF rs2010963 在 5 種基因解碼的遺傳模式下均具有顯著性。VEGF rs10434 在除雜合子模型外的所有模型中均具有顯著性，而 VEGF rs3025039 在純合子模型、隱性模型和等位基因模型中均具有顯著性。
在留一法分析中，VEGF rs699947 和 VEGF rs1570360 的合并 OR 估計值不穩(wěn)定，在剔除部分基因解碼后不顯著。相反，VEGF rs3025039 和 VEGF rs2010963 的估計值穩(wěn)定，在敏感性分析中仍然與骨肉瘤風險增加相關。至于 rs10434，合并估計值在等位基因和純合模型中穩(wěn)定，在所有其他模型中不穩(wěn)定。
IL-8 rs4073 在除雜合子模型外的所有遺傳模型下均與骨肉瘤風險增加顯著相關。RecQ 類解旋酶 5 (RECQL5) rs820196 在所有遺傳模型下均與骨肉瘤風險增加相關。
細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4（CTLA-4）rs5742909在純合模型（TT vs. CC）下與骨肉瘤風險顯著相關OR 2.5 95% CI = 1.4–4.4，P = 0.032。CTLA-4 rs231775在主要分析中與骨肉瘤風險無關，但在留一法分析中與骨肉瘤風險顯著相關，去除Bilbao-Aldaiturriaga 后異質(zhì)性和顯著性降低。在亞組分析中，亞組差異檢驗具有顯著性，表明種族對合并OR（西班牙人vs.中國人）有顯著影響(表1)。
X射線修復交叉互補基因3（XRCC3）rs861539在除顯性模型外的所有遺傳模型下，OR 1.47 95% CI = 0.17-12.47，P = 0.03；在亞組分析中，亞組差異檢驗具有顯著性（p值<0.001），表明種族對估計值有顯著影響，XRCC3 rs861539與亞洲人的骨肉瘤顯著相關，但與白種人無關(表1)。
腫瘤壞死因子-α (TNF-α) rs361525 在雜合模型（由于無法獲得等位基因頻率，因此是唯一基因解碼的模型）下與骨肉瘤風險降低顯著相關，GA vs GG：OR 0.53 95% CI = 0.28–0.98，P = 0.04。然而，這種關聯(lián)僅在白種人中顯著。（TNF-α）rs1800629 在主要分析中與骨肉瘤無關，但在純合和等位基因模式下，亞洲人群中均與骨肉瘤顯著相關。
PRKCG rs454006在主分析和等位基因模式下均與骨肉瘤風險增加顯著相關。在主分析或敏感性分析中，IL-6與骨肉瘤風險無顯著相關性，但種族影響估計值，亞洲人骨肉瘤風險顯著增加，而白種人無此影響。TP53 rs1042522和GSTP1 rs1695也有同樣的現(xiàn)象，但GSTP1 rs1695的亞組分析僅有一項針對亞洲人的基因解碼。至于IL-10 rs1800896，也觀察到種族效應，但純合、隱性和等位基因模式下亞洲人骨肉瘤風險增加，而白種人無此影響，但由于每種種族僅報道一項基因解碼，亞組分析的p值不顯著，因此無法得出種族效應的結論。
MDM2 rs1690916 在主分析中與骨肉瘤風險無顯著相關性，但在留一法敏感性分析中，rs1690916 在等位基因和顯性模型下與骨肉瘤風險降低顯著相關。MDM2 rs2279744 在主分析中與骨肉瘤風險無相關性。然而，在敏感性分析中，剔除 Bilbao-Aldaiturriaga 后，rs2279744 與骨肉瘤風險增加顯著相關(表1)。
薈萃分析中基因解碼的所有其他基因變異在主要分析或敏感性分析中均與骨肉瘤風險無顯著相關性(表1)。
刪除質(zhì)量較差的基因解碼后的結果
質(zhì)量評估由 2 位作者（MA 和 AA）獨立完成，如有差異，則咨詢第三位作者（OH）。報告 14 個 SNP 的 18 篇論文被認為質(zhì)量較差，并在敏感性分析中被刪除（VEGF rs699947、VEGF rs833061 和 VEGF rs1570360、TNF-α rs361525 TNF-α rs1800629、CTLA-4 rs231775、CTLA-4 s5742909、GSTM1、GSTM3 rs138440339、GSTP1 rs1695、GSTT1、XRCC3 rs861539、RAD51 rs1801320、RAD51rs1801321、RAD51rs1259335、NBN rs1805794、MDM2 rs1690916、IL-6 rs1800795 和 IL-10 rs1800795）。省略這些論文后，只有 4 個 SNP 有 2 篇或以上論文（MDM2 rs1690916、GSTT1、GSTM1 和 CTLA-4 rs231775）。除 VEGF rs699947 和 VEGF rs1570360 變得不顯著，以及 CTLA-4 rs231775 在省略后與骨肉瘤有顯著關聯(lián)外，薈萃分析的結果沒有受到省略的影響，這與種族效應一致，因為其余所有論文都報告了中國人群中的關聯(lián)。
刪除偏離 HWE 的基因解碼后的結果
納入薈萃分析的基因解碼中，9項基因解碼中報告的6個SNP在對照組中偏離哈迪-溫伯格平衡（HWE）。去除這些基因解碼后，僅有2個以上基因解碼可供分析的SNP是VEGF rs3025039和CTLA-4 rs231775。VEGF rs3025039的合并OR在所有遺傳模式下均顯著，但遺漏了2項偏離HWE的基因解碼(圖 1)。對于CTLA-4 rs231775，雖然在主要分析中它與骨肉瘤風險無關，但遺漏了顯示偏差的基因解碼，導致SNV在除雜合子模型外的所有遺傳模式下均與骨肉瘤風險增加顯著相關(圖 2)。
圖 1.僅考慮不偏離 HWE 的基因解碼，在不同遺傳模型下 VEGF rs3025039 與骨肉瘤的關聯(lián)。
圖 2.僅考慮不偏離 HWE 的基因解碼，在不同遺傳模型下 CTLA-4 rs231775 與骨肉瘤的關聯(lián)。
單倍型和連鎖不平衡分析
納入的SNPs被分配到13條染色體上，分別為chr1、chr2、chr4、chr6、chr7、chr8、chr11、chr12、chr14、chr15、chr17、chr19和chr22。在這13個染色體簇中，只有8條染色體包含佳學基因檢測基因解碼的兩個或兩個以上SNPs，分別為chr1、chr2、chr6、chr12、chr14、chr15、chr17和chr19。
根據(jù) LDmatrix 工具的結果，從中確定了 4 個 LD 區(qū)段：第一個區(qū)段位于 6 號染色體上，在 rs699947、rs833061 和 rs1570360 之間檢測到連鎖不平衡，第二個區(qū)段位于 15 號染色體上，連鎖不平衡位于 rs1801321 和 rs12593359 之間，第三個區(qū)段位于 17 號染色體上，連鎖的 SNP 為 rs1042522 和 rs1642785，第四個區(qū)段位于 19 號染色體上，連鎖的 SNP 為 rs1800470 和 rs1800469。
發(fā)表偏見
使用漏斗圖和Harbord評分檢驗來評估5個以上基因解碼的變異體的發(fā)表偏倚：VEGF rs2010963、VEGF rs3025039、MDM2 rs2279744、GSTT1和GSTM1。這些變異體均未表現(xiàn)出顯著的發(fā)表偏倚（圖3）。
圖 ３.漏斗圖和 Harbord 評分檢驗，用于檢驗 5 個變體（超過 5 項基因解碼）的漏斗圖不對稱性：VEGF rs2010963、VEGF rs3025039、MDM2 rs2279744、GSTT1 和 GSTM1。
佳學基因如何看待骨肉瘤風險相關基因
在這項綜合薈萃分析中，佳學基因檢測探討了基因變異與骨肉瘤風險之間的關系。主要分析發(fā)現(xiàn)，8個基因的12個變異與骨肉瘤顯著相關：CTLA-4、ERCC3、IL-8、PRCKG、RECQL5、TNF-α、XRCC3和VEGF。CTLA-4 rs231775和VEGF rs699947等變異與風險增加相關，而IL-8 rs4073等其他變異則提示風險降低。除VEGF rs699947和rs1570360等少數(shù)變異表現(xiàn)出變異性外，這些關聯(lián)的穩(wěn)定性已通過補充分析得到證實。
當排除偏離哈迪-溫伯格平衡 (HWE) 的基因解碼時，CTLA-4 rs231775 與骨肉瘤風險增加顯著相關。留一分析顯示，某些估值存在不穩(wěn)定性，例如 VEGF rs699947、VEGF rs1570360 和 MDM2 rs1690916，這些估值在某些多態(tài)性中無法用種族效應來解釋。
對納入的SNP進行單倍型分析和連鎖不平衡分析，以確定是否有任何連鎖不平衡區(qū)塊可以解釋這些SNP與骨肉瘤的關聯(lián)，以及這些SNP是否屬于某個特定的單倍型。結果表明，9個SNP位于4個連鎖不平衡區(qū)塊中。除VEGF rs699947、VEGF rs1570360和VEGF rs833061外，所有薈萃分析的顯著性檢驗結果均與LD狀態(tài)一致。盡管在所有人群中，尤其是在中國人群中，都存在強連鎖，但顯著性檢驗顯示rs699947和rs1570360與骨肉瘤風險顯著相關，而rs833061不顯著，這與它們之間的完全連鎖關系相矛盾。在敏感性分析中刪除兩項質(zhì)量較差的基因解碼，導致 VEGF rs699947 和 rs1570360 的重要性發(fā)生變化，反映了重要性檢驗與連鎖不平衡狀態(tài)之間的一致性。
在先前的薈萃分析中，基因解碼了VEGF、MDM2、CTLA-4、TNF-a、TNF-b1、PRCKG、RECQL5、XRCC3和GST基因多態(tài)性與骨肉瘤易感性的關聯(lián)。佳學基因檢測在基于人群的病例對照基因解碼中，針對與骨肉瘤相關的SNP ，采用了獨特的納入和排除標準，并基因解碼了遺傳易感性的種族差異。
共納入75項基因解碼，描述了79個基因的190種多態(tài)性。僅有兩項或兩項以上基因解碼涉及23個基因的37種遺傳變異，其中亞洲人報告了21個基因的33種多態(tài)性，白種人報告了15個基因的20種多態(tài)性。值得注意的是，75%的合格基因解碼是在中國人群中進行的，白種人的基因解碼有限，其他族群則沒有基因解碼。這凸顯了未來需要對其他族群進行基因解碼，以拓展佳學基因檢測對骨肉瘤相關基因變異的認識?，F(xiàn)有基因解碼提供的證據(jù)表明，種族可顯著影響某些多態(tài)性與骨肉瘤風險的關聯(lián)。
這種風險關聯(lián)的差異可能解釋了不同種族骨肉瘤發(fā)病率的差異。據(jù)報道，種族對基因多態(tài)性與癌癥風險關聯(lián)的影響在胃癌中也存在類似的影響?；蚪獯a以及其他疾病類似基因解碼中發(fā)現(xiàn)的明顯種族效應提示，在合并不同種族的數(shù)據(jù)時應謹慎。
已鑒定的與骨肉瘤顯著相關的 SNP 的功能意義表明，這些基因變異可能影響與癌癥發(fā)展和進展相關的關鍵生物學過程。CTLA-4、ERCC3 和 TNF-α 等基因的變異可能影響免疫調(diào)和炎癥反應，這對腫瘤微環(huán)境動態(tài)至關重要。PRCKG、RECQL5 和 XRCC3 等基因的 SNP 可能影響細胞信號傳導和 DNA 修復機制，導致基因不穩(wěn)定性。此外，VEGF 中的 SNP 可能改變血管生成，影響腫瘤生長和轉(zhuǎn)移 。這種多方面的遺傳影響凸顯了骨肉瘤病因的復雜性，并強調(diào)了進一步基因解碼以闡明靶向治療策略的精確分子機制的重要性。
本次基因解碼分析的一個局限性在于檢索到的基因解碼質(zhì)量。系統(tǒng)綜述的質(zhì)量在一定程度上與定量分析中納入的基因解碼質(zhì)量相關。遺憾的是，檢索到的基因解碼中，有相當一部分基因解碼質(zhì)量較差或中等，這凸顯了改進遺傳關聯(lián)基因解碼報告的必要性。
樣本量也限制了佳學基因檢測得出結論的能力，很少有基因解碼（3 項或更少）報告相同的遺傳變異，因此 I 型和 II 型錯誤可能影響了結果。有限的樣本量也可能影響佳學基因檢測估計異質(zhì)性的能力，因此采用的隨機效應模型比固定效應模型更保守，并提供了更寬的置信區(qū)間。值得注意的是，佳學基因檢測薈萃分析中的異質(zhì)性可能源于基因解碼人群的多樣性，特別是在對齡和其他人口統(tǒng)計學或臨床特征方面。然而，通過亞組分析或薈萃回歸探索這些潛在異質(zhì)性來源的能力是有限的。相當一部分納入的基因解碼沒有提供詳細的人口統(tǒng)計學或臨床數(shù)據(jù)，從而限制了佳學基因檢測進行此類分析的能力。值得注意的是，所有納入的基因解碼都采用病例對照設計，雖然這種設計對薈萃分析最有用，但它限制了識別新生物標志物的能力。
綜上所述，這項薈萃分析鑒定出與骨肉瘤風險相關的SNP，并有望成為潛在的生物標志物。這些標志物可以為骨肉瘤的發(fā)生和進展提供關鍵的見解。這些信息對于骨肉瘤的早期發(fā)現(xiàn)和風險評估至關重要，為制定更個性化、更有針對性的治療方法奠定了基礎。此外，了解這些基因標志物的變異也可能有助于了解骨肉瘤治療的不同反應，從而有助于改進治療方案。更重要的是，這些變異可能具有預后意義，可以預測疾病的預后和生存率。這對于臨床決策和患者咨詢至關重要，尤其是在像骨肉瘤這樣復雜的疾病中。然而，必須強調(diào)的是，這些發(fā)現(xiàn)在臨床中的實際應用取決于臨床試驗和進一步基因解碼的驗證。將這些基因標志物整合到臨床方案中，有可能顯著改變目前的骨肉瘤治療策略，使其朝著更加個性化和療效導向的方向發(fā)展。
然而，考慮到佳學基因檢測目前的薈萃分析結果，必須強調(diào)通過獨立隊列或其他數(shù)據(jù)集進行外部驗證的必要性。這一步驟對于確認佳學基因檢測結果的可靠性和普遍性至關重要，尤其是考慮到遺傳關聯(lián)的復雜性。未來的基因解碼工作應著眼于使用大規(guī)模基因組數(shù)據(jù)庫，以測試佳學基因檢測的基因解碼結果在更廣泛的人群范圍內(nèi)的適用性。
雖然佳學基因檢測的薈萃分析主要側重于識別與骨肉瘤相關的 SNP，但佳學基因檢測承認遺傳易感性和環(huán)境因素之間的相互作用可能顯著影響疾病風險和進展。由于缺乏原始基因解碼的相關數(shù)據(jù)，佳學基因檢測無法解釋基因-環(huán)境的相互作用。未來的基因解碼應旨在整合全面的數(shù)據(jù)，以分析基因-環(huán)境的相互作用，從而更全面地了解骨肉瘤的病因，并可能帶來更有效的預防策略。未來的基因解碼還應整合多組學數(shù)據(jù)，包括轉(zhuǎn)錄組學、表觀基因組學和蛋白質(zhì)組學，以補充和擴展遺傳學發(fā)現(xiàn)。通過將遺傳信息與基因表達、表觀遺傳修飾和蛋白質(zhì)水平變化的見解相結合，可以更全面地了解驅(qū)動骨肉瘤的分子機制。這種綜合方法有可能發(fā)現(xiàn)新的治療靶點并促進個性化治療策略的制定，解決這種疾病的復雜性并最終改善患者的預后。
基因解碼提供了骨肉瘤易感變異的最新證據(jù)，強調(diào)需要進一步開展大規(guī)模基因解碼來識別新的變異并驗證這些關聯(lián)?；蚪獯a還強調(diào)了種族對這些關聯(lián)的影響，強調(diào)了建立種族特異性遺傳風險組合的必要性，并闡明了骨肉瘤中遺傳因素和種族因素之間復雜的相互作用，從而推動該領域朝著更細致入微、更個性化的治療策略邁進。然而，有必要開展更廣泛、多種族群體的基因解碼，并探索這些遺傳變異在骨肉瘤中的潛在生物學意義。
(責任編輯：佳學基因)
