【佳學(xué)基因檢測】唇腭裂會(huì)不會(huì)遺傳基因檢測
唇腭裂會(huì)不會(huì)遺傳基因檢測
基因檢測可以幫助分析唇腭裂的遺傳因素。唇腭裂是一種出生缺陷，其發(fā)生涉及多種遺傳因素的復(fù)雜相互作用。基因檢測可以幫助確定個(gè)體是否攜帶與唇腭裂相關(guān)的遺傳變異或突變，從而評(píng)估其遺傳風(fēng)險(xiǎn)和患病可能性。
具體來說，基因檢測在以下幾個(gè)方面對(duì)唇腭裂的研究和臨床實(shí)踐有重要意義：
遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：通過分析相關(guān)基因的變異或突變，可以評(píng)估個(gè)體患唇腭裂的遺傳風(fēng)險(xiǎn)。某些基因變異如IRF6、PAX9等已被證實(shí)與唇腭裂的發(fā)生有關(guān)。
家族遺傳：基因檢測有助于識(shí)別家族中存在的遺傳性唇腭裂的風(fēng)險(xiǎn)，幫助家庭進(jìn)行遺傳咨詢和篩查。
研究和進(jìn)展：基因檢測為科學(xué)研究提供了重要數(shù)據(jù)支持，促進(jìn)了對(duì)唇腭裂遺傳機(jī)制的深入理解和新治療方法的發(fā)展。
綜上所述，基因檢測可以通過分析相關(guān)的遺傳變異和突變，幫助理解唇腭裂的遺傳基礎(chǔ)，并為個(gè)體化的遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估提供支持。
唇腭裂致病基因鑒定過程
唇腭裂的致病基因鑒定基因解碼通過GWAS 已發(fā)現(xiàn) 43 個(gè)與 非綜合征性頜面裂 (NSOFC) 相關(guān)的基因/位點(diǎn)，但大多數(shù)先前研究使用的是 CL/P 亞型的混合樣本，而不是單獨(dú)的 腭裂（CPO)或 唇裂（CLO)。唇腭裂致病基因鑒定基因解碼的研究結(jié)果使用基于 腭裂（CPO)和 唇裂（CLO) GWAS 數(shù)據(jù)的遺傳因子及其功能本體來定義 腭裂（CPO)和 唇裂（CLO) 亞型。在本研究中，唇腭裂致病基因鑒定基因解碼確定了 18 個(gè)有助于 CPO、唇裂（CLO) 或 CLP 的基因/位點(diǎn)。其中 14 個(gè)是新發(fā)現(xiàn)的，12 個(gè)含有發(fā)育轉(zhuǎn)錄因子 (TF)，這表明 TF 是 非綜合征性頜面裂 (NSOFC) 亞型發(fā)病的關(guān)鍵因素。唇腭裂致病基因鑒定基因解碼在與 腭裂（CPO)和 唇裂（CLO) 最相關(guān)的位點(diǎn)IRF6中觀察到了相反的作用；以前的 CL/P GWAS 忽略了此信息。此外，唇腭裂致病基因鑒定基因解碼發(fā)現(xiàn)IRF6的基因表達(dá)劑量在驅(qū)動(dòng) 腭裂（CPO)或 唇裂（CLO) 方面起著重要作用。此外，唇腭裂致病基因鑒定基因解碼發(fā)現(xiàn)PAX9是 腭裂（CPO)的一個(gè)強(qiáng)遺傳因子。這些結(jié)果表明轉(zhuǎn)錄因子是 非綜合征性頜面裂 (NSOFC) 亞型發(fā)病的關(guān)鍵遺傳原因。
典型的 GWAS 和重復(fù)研究確定了 9 個(gè)導(dǎo)致 非綜合征性頜面裂 (NSOFC) 的新位點(diǎn)
為了鑒定 腭裂（CPO)或 唇裂（CLO) 特有的 非綜合征性頜面裂 (NSOFC) 易感基因/位點(diǎn)，唇腭裂致病基因鑒定基因解碼使用 Illumina HumanOmniZhongHua-8 BeadChip對(duì) 935 名無關(guān) 腭裂（CPO)患者、948 名無關(guān) 唇裂（CLO) 患者和 5,050 名無關(guān)南方漢族對(duì)照個(gè)體進(jìn)行了基因分型，該芯片在發(fā)現(xiàn)階段有 900,015 個(gè)單核苷酸多態(tài)性 (SNP)。隊(duì)列樣本收集如圖所示表1。數(shù)據(jù)集的總基因分型率為 0.9949。
表1：各研究組的樣本數(shù)
| 群組 | CPL | CLO | CLP | 對(duì)照組 | 基因型方法 |
|---|---|---|---|---|---|
| 發(fā)現(xiàn)（南方漢族，第一群體） | 930 | 945 | 5068 | HumanOmniZhongHua-8 微珠芯片 (Illumina) | |
| 復(fù)制（南方漢族，第二組） | 724 | 781 | 3265 | Sequenom Mass ARRAY 系統(tǒng) | |
| 復(fù)制（北方漢族，第 3 組） | 417 | 492 | 1832 | Sequenom Mass ARRAY 系統(tǒng) | |
| 復(fù)制（南方漢族，第 4 組） | 2270 | 3265 | Sequenom Mass ARRAY 系統(tǒng) | ||
| 復(fù)制（北方漢族，第五組） | 427 | 1832 | Sequenom Mass ARRAY 系統(tǒng) | ||
| 總數(shù) | 2071 | 2218 | 2697 | 10165 |
對(duì)參與者和 SNP 進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量對(duì)照過濾，并通過群體分層分析排除質(zhì)量差和遺傳異質(zhì)性的樣本后，唇腭裂致病基因鑒定基因解碼獲得了 930 名單獨(dú)的 腭裂（CPO)患者、945 名單獨(dú)的 唇裂（CLO) 患者和 5,048 名對(duì)照個(gè)體的基因型數(shù)據(jù)（表 2，發(fā)現(xiàn)隊(duì)列）。主成分分析（PCA）結(jié)果表明，其余病例和對(duì)照在遺傳上匹配良好，沒有明顯的人口分層跡象。發(fā)現(xiàn)隊(duì)列中的基因組膨脹因子（λ GC）為 腭裂（CPO)1.016 和 唇裂（CLO) 1.031，這表明關(guān)聯(lián)檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)并未受到人口子結(jié)構(gòu)的顯著影響。唇腭裂致病基因鑒定基因解碼使用 PLINK 1.9 版軟件，采用邏輯斯蒂檢驗(yàn)對(duì)性別和 PC（C1、C2、C3 和 C4）進(jìn)行了 GWAS 分析。為了進(jìn)一步增加基因組覆蓋率，唇腭裂致病基因鑒定基因解碼進(jìn)行了歸因分析以推斷其他常見 SNP 的基因型（見方法）。P值的曼哈頓圖（使用 R 包“qqman”）顯示在圖1腭裂（CPO)在發(fā)現(xiàn)階段沒有表現(xiàn)出強(qiáng)的關(guān)聯(lián)信號(hào)。如果唇腭裂致病基因鑒定基因解碼使用正常的 GWAS 顯著性截?cái)嘀?，比如P < 5 × 10 −8，唇腭裂致病基因鑒定基因解碼可能會(huì)在第一次重復(fù)實(shí)驗(yàn)中遺漏一些真正的關(guān)聯(lián)基因。腭裂（CPO)的關(guān)聯(lián)會(huì)很弱，因?yàn)橐郧盎谌刈嗟?腭裂（CPO)GWAS 分析沒有發(fā)現(xiàn)很多 腭裂（CPO)主效應(yīng)基因/基因座。之前的研究表明 腭裂（CPO)的遺傳模型應(yīng)該由許多次要效應(yīng)基因/基因座組成。因此，唇腭裂致病基因鑒定基因解碼在發(fā)現(xiàn)階段使用了P < 9 × 10 −7截?cái)嘀颠M(jìn)行第一輪重復(fù)的 SNP 選擇。共有 22 個(gè)基因座在 GWAS 發(fā)現(xiàn)階段顯示出與 腭裂（CPO)或 唇裂（CLO) 顯著關(guān)聯(lián)的證據(jù)（即超過P < 9 × 10 −7）。
圖1：典型 GWAS 識(shí)別的基因/基因座的曼哈頓圖
曼哈頓圖顯示了通過 Hardy–Weinberg 檢驗(yàn)的 SNP 關(guān)聯(lián)分析的−log 10 P值， P值 > 1.0 × 10 −6。該圖包括發(fā)現(xiàn)隊(duì)列的 GWAS 數(shù)據(jù)，包括 930 名 腭裂（CPO)患者（A）、945 名 唇裂（CLO) 患者（B）和 5048 名中國南方漢族健康對(duì)照個(gè)體，根據(jù)常染色體上 SNP 的相應(yīng)位置繪制。紫色虛線顯示本研究的外顯子組顯著性閾值（P = 9 × 10 −7）。紫色星號(hào)表示最終薈萃分析的結(jié)果，該分析結(jié)合了 GWAS 發(fā)現(xiàn)隊(duì)列和兩個(gè)重復(fù)隊(duì)列，總共包括 2071 例 腭裂（CPO)病例、2218 例 唇裂（CLO) 病例和 10165 名對(duì)照個(gè)體。
表 2：通過典型的 GWAS 識(shí)別的 非綜合征性頜面裂 (NSOFC) 基因/基因座。
通過對(duì)發(fā)現(xiàn)和復(fù)制結(jié)果的薈萃分析，對(duì) 腭裂（CPO)或 唇裂（CLO) 中在多重檢驗(yàn)校正水平（P < 5 × 10 −8 ）上顯著的 SNP 進(jìn)行典型的 GWAS 結(jié)果。
| 單核苷酸多態(tài)性 | 基因座 | 受影響的基因（a） | 等位基因 | 群組 | 發(fā)現(xiàn)（c）N = 6943 | 復(fù)制 CHS (d) N = 7040 | 復(fù)制 CHB (e) N = 3163 | 合計(jì)（f）N = 17151 | |||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| MAF (b) | P | OR | MAF (b) | OR | 或者 | MAF (b) | P | OR | P | OR | I（g） | ||||||||
| 新風(fēng)險(xiǎn)基因位點(diǎn)標(biāo)記的關(guān)聯(lián)結(jié)果 (n = 9) | |||||||||||||||||||
| rs6791526 | 3p22.1 |
|
T/C | CPO | 0.107/0.073 | 6.23 × 10 −7 | 1.53 | 0.093/0.068 | 2.13 × 10 −3 | 1.40 | 0.086/0.063 | 1.43 × 10 −2 | 1.4 | 1.62 × 10 −10 | 1.46 | 0 | |||
| CLO | 0.083/0.073 | 0.129 | 1.15 | 0.081/0.068 | 7.19 × 10 −2 | 1.21 | 0.085/0.063 | 1.37 × 10 −2 | 1.39 | 1.39 × 10 −4 | 1.22 | 0 | |||||||
| CLP | 0.078/0.068 | 3.41 × 10 −2 | 1.16 | 0.060/0.063 | 0.796 | 1.047 | 5.8 × 10 −2 | 1.14 | 0 | ||||||||||
| rs3468 | 4p16.3 | WHSC1 | G/A | CPO | 0.522/0.455 | 8.28 × 10 −7 | 1.33 | 0.499/0.454 | 1.24 × 10 −3 | 1.20 | 0.496/0.455 | 8.73 × 10 −2 | 1.18 | 5.4 × 10 −11 | 1.256 | 20.56 | |||
| CLO | 0.451/0.455 | 0.7388 | 0.99 | 0.471/0.454 | 0.252 | 1.07 | 0.455/0.455 | 0.714 | 1.00 | 0.57 | 1.02 | 0 | |||||||
| CLP | 0.474/0.454 | 5.61 × 10 −2 | 1.083 | 0.460/0.455 | 0.803 | 1.02 | 5.52 × 10 −2 | 1.070 | 0 | ||||||||||
| rs57700751 | 11q14.2 | GRM5 | C/T | CPO | 0.069/0.068 | 0.87 | 1.02 | 0.061/0.055 | 0.43 | 1.12 | 0.062/0.071 | 0.403 | 0.868 | 0.79 | 1.01 | 0 | |||
| CLO | 0.101/0.068 | 4.75 × 10 −7 | 1.547 | 0.069/0.055 | 3.92 × 10 −2 | 1.287 | 0.089/0.071 | 9.2 × 10 −2 | 1.27 | 3.0 × 10 −8 | 1.40 | 16.4 | |||||||
| CLP | 0.072/0.055 | 5.08 × 10 −4 | 1.335 | 0.073/0.071 | 0.347 | 1.024 | 1.2 × 10 −3 | 1.25 | 60.23 | ||||||||||
| rs765366 | 12q21.31 | ALX1 | G/A | CPO | 0.185/0.168 | 7.1 × 10 −2 | 1.125 | 0.144/0.136 | 0.786 | 1.073 | 0.169/0.163 | 0.786 | 1.040 | 5.8 × 10 −2 | 1.09 | 0 | |||
| CLO | 0.216/0.168 | 5.26 × 10 −7 | 1.37 | 0.156/0.136 | 4.84 × 10 −2 | 1.174 | 0.189/0.163 | 6× 10−2 | 1.19 | 4.30 × 10 −8 | 1.27 | 30.0 | |||||||
| CLP | 0.145/0.136 | 0.181 | 1.08 | 0.143/0.163 | 0.831 | 0.86 | 0.58 | 1.027 | 77.66 | ||||||||||
| rs4646211 | 13q32.3 | DOCK9 | C/T | CPO | 0.423/0.346 | 2.82 × 10 −10 | 1.38 | 0.333/0.296 | 8.71 × 10 −3 | 1.184 | 0.314/0.273 | 2.84 × 10 −2 | 1.22 | 4.78 × 10 −12 | 1.28 | 50 | |||
| CLO | 0.348/0.346 | 0.495 | 1.00 | 0.315/0.296 | 0.181 | 1.091 | 0.273/0.273 | 0.11 | 1.00 | 0.42 | 1.03 | 0 | |||||||
| CLP | 0.311/0.296 | 0.11 | 1.07 | 0.259/0.273 | 1.11 | 0.928 | 0.28 | 1.04 | 54.32 | ||||||||||
| rs730643 | 14q13.3 | PAX9 | G/A | CPO | 0.263/0.338 | 2.84 × 10 −8 | 0.70 | 0.326/0.388 | 1.26 × 10 −5 | 0.76 | 0.314/0.363 | 8.90 × 10 −3 | 0.804 | 2.92 × 10 −16 | 0.74 | 7.63 | |||
| CLO | 0.334/0.338 | 0.863 | 0.98 | 0.372/0.388 | 0.226 | 0.93 | 0.363/0.363 | 0.792 | 1.00 | 0.32 | 0.97 | 0 | |||||||
| CLP | 0.377/0.388 | 0.287 | 0.96 | 0.382/0.363 | 0.3 | 1.083 | 0.68 | 0.983 | 41.14 | ||||||||||
| rs2415363 | 14q13.3 | PAX9 | A/C | CPO | 0.263/0.338 | 2.84 × 10 −8 | 0.70 | 0.326/0.385 | 2.17 × 10 −5 | 0.77 | 0.324/0.363 | 7.03 × 10 −2 | 0.841 | 2.76 × 10 −14 | 0.75 | 44.52 | |||
| CLO | 0.334/0.338 | 0.863 | 0.98 | 0.356/0.385 | 4.56 × 10 −2 | 0.88 | 0.36/0.363 | 0.896 | 0.987 | 0.11 | 0.75 | 10.89 | |||||||
| CLP | 0.380/0.385 | 0.652 | 0.97 | 0.385/0.363 | 0.241 | 1.101 | 0.91 | 1.00 | 51.74 | ||||||||||
| rs60708031 | 14q13.3 | PAX9 | T/G | CPO | 0.263/0.338 | 9.29 × 10 −8 | 0.70 | 0.323/0.384 | 1.70 × 10 −5 | 0.76 | 0.317/0.360 | 2.03 × 10 −2 | 0.825 | 4.39 × 10 −15 | 0.75 | 29.66 | |||
| CLO | 0.334/0.338 | 0.932 | 0.983 | 0.363/0.384 | 0.136 | 0.915 | 0.360/0.360 | 0.764 | 1.00 | 0.28 | 0.96 | 0 | |||||||
| CLP | 0.392/0.384 | 0.387 | 1.035 | 0.388/0.360 | 0.173 | 1.125 | 0.28 | 0.996 | 0 | ||||||||||
| rs730570 | 14q32.2 | DLK1 | A/G | CPO | 0.243/0.197 | 1.71 × 10 −5 | 1.309 | 0.240/0.204 | 3.32 × 10 −3 | 1.228 | 0.225/0.181 | 3.32 × 10 −3 | 1.34 | 6.59 × 10 −10 | 1.28 | 0 | |||
| CLO | 0.248/0.197 | 6.14 × 10 −7 | 1.344 | 0.233/0.204 | 1.50 × 10 −2 | 1.18 | 0.206/0.181 | 8.70 × 10 −2 | 1.18 | 2.53 × 10 −8 | 1.253 | 22.1 | |||||||
| CLP | 0.219/0.204 | 7.84 × 10 −2 | 1.09 | 0.159/0.181 | 0.184 | 0.856 | 0.31 | 1.045 | 77.77 | ||||||||||
| rs72812203 | 16q24.2 | FOXC2-FOXL1 | G/T | CPO | 0.276/0.213 | 8.90 × 10 −8 | 1.40 | 0.239/0.213 | 2.83 × 10 −2 | 1.16 | 0.237/0.201 | 2.83 × 10 −2 | 1.23 | 4.2× 10 −10 | 1.28 | 56.83 | |||
| CLO | 0.253/0.213 | 1.13 × 10−3 | 1.174 | 0.237/0.213 | 3.88 × 10−2 | 1.15 | 0.189/0.201 | 0.646 | 1.00 | 2.4× 10−3 | 1.129 | 14.61 | |||||||
| CLP | 0.221/0.213 | 0.321 | 1.046 | 0.189/0.201 | 0.646 | 0.924 | 0.63 | 1.13 | 24.41 | ||||||||||
| rs8061677 | 16q24.2 | FOXC2-FOXL1 | C/T | CPO | 0.242/0.205 | 5.79 × 10−8 | 1.40 | 0.234/0.207 | 2.10 × 10−2 | 1.17 | 0.231/0.196 | 2.10 × 10−2 | 1.29 | 9.11 × 10−11 | 1.29 | 48.84 | |||
| 唇裂（CLO) | 0.241/0.205 | 1.18 × 10−4 | 1.23 | 0.235/0.207 | 1.52 × 10−2 | 1.180 | 0.196/0.196 | 0.951 | 0.991 | 2.3 × 10−4 | 1.16 | 50.49 | |||||||
| CLP | 0.226/0.207 | 1.52 × 10−2 | 1.12 | 0.194/0.196 | 0.951 | 0.991 | 3.7 × 10−2 | 1.09 | 23.25 | ||||||||||
| rs1009136 | 19p13.11 | MAU2 | A/G | CPO | 0.359/0.295 | 8.84 × 10−7 | 1.34 | 0.341/0.311 | 2.90 × 10−2 | 1.14 | 0.330/0.288 | 1.52 × 10−2 | 1.21 | 2.66 × 10−9 | 1.25 | 46.17 | |||
| 唇裂（CLO) | 0.309/0.295 | 2.2 × 10−2 | 1.069 | 0.307/0.311 | 0.721 | 0.98 | 0.289/0.288 | 0.84 | 1.00 | 0.51 | 1.02 | 0 | |||||||
| CLP | 0.295/0.311 | 7.03 × 10−2 | 0.927 | 0.295/0.288 | 0.689 | 1.035 | 0.27 | 0.95 | 22.4 | ||||||||||
| Association results for markers from the replicated risk loci (n = 4) | |||||||||||||||||||
| rs2235371 | 1q32.2 | IRF6 | T/C | CPO | 0.472/0.405 | 3.49 × 10−7 | 1.314 | 0.471/0.390 | 2.07 × 10−6 | 1.394 | 0.373/0.378 | 0.819 | 0.9817 | 1.90 × 10−9 | 1.254 | 33.72 | |||
| 唇裂（CLO) | 0.268/0.405 | 1.44 × 10−26 | 0.5387 | 0.273/0.390 | 1.78 × 10−13 | 0.588 | 0.242/0.378 | 6.25 × 10−13 | 0.528 | 1.25 × 10−48 | 0.551 | 0 | |||||||
| CLP | 0.319/0.390 | 2.49 × 10−12 | 0.7335 | 0.263/0.378 | 1.79 × 10−9 | 0.5886 | 4.50 × 10−19 | 0.702 | 39.68 | ||||||||||
| rs2235377 | 1q32.2 | IRF6 | C/T | CPO | 0.483/0.412 | 7.98 × 10−8 | 1.333 | 0.479/0.392 | 2.16 × 10−4 | 1.426 | 0.479/0.384 | 2.16 × 10−4 | 1.43 | 1.02 × 10−13 | 1.368 | 0 | |||
| 唇裂（CLO) | 0.273/0.412 | 2.89 × 10−27 | 0.5356 | 0.275/0.392 | 8.91 × 10−7 | 0.589 | 0.250/0.384 | 7.55 × 10−6 | 0.535 | 3.70 × 10−36 | 0.546 | 0 | |||||||
| CLP | 0.225/0.392 | 2.89 × 10−27 | 0.5356 | 0.251/0.384 | 7.55 × 10−6 | 0.535 | 4.23 × 10−31 | 0.536 | 0 | ||||||||||
| rs12405750 | 1q32.2 | IRF6 | T/C | CPO | 0.483/0.412 | 7.98 × 10−8 | 1.333 | 0.480/0.393 | 3.47 × 10−7 | 1.427 | 0.389/0.387 | 0.985 | 1.001 | 8.80 × 10−11 | 1.276 | 33.91 | |||
| 唇裂（CLO) | 0.272/0.412 | 1.82 × 10−27 | 0.5341 | 0.278/0.393 | 1.29 × 10−12 | 0.6014 | 0.249/0.387 | 2.92 × 10−13 | 0.526 | 8.13 × 10−49 | 0.553 | 1.66 | |||||||
| CLP | 0.321/0.393 | 1.21 × 10−12 | 0.7304 | 0.268/0.387 | 6.22 × 10−10 | 0.5819 | 9.56 × 10−20 | 0.698 | 31.14 | ||||||||||
| rs10863790 | 1q32.2 | IRF6 | C/A | CPO | 0.481/0.411 | 1.47 × 10−7 | 1.325 | 0.483/0.387 | 5.04 × 10−5 | 1.481 | 0.379/0.387 | 0.762 | 0.9723 | 1.20 × 10−8 | 1.27 | 32.47 | |||
| 唇裂（CLO) | 0.272/0.411 | 1.30 × 10−27 | 0.5331 | 0.279/0.387 | 1.13 × 10−7 | 0.611 | 0.246/0.387 | 1.30 × 10−9 | 0.52 | 1.16 × 10−40 | 0.548 | 0 | |||||||
| CLP | 0.321/0.387 | 5.51 × 10−10 | 0.749 | 0.2676/0.387 | 7.00 × 10−10 | 0.5823 | 7.64 × 10−17 | 0.709 | 34.24 | ||||||||||
| rs72741048 | 1q32.2 | IRF6 | T/A | CPO | 0.588/0.506 | 8.64 × 10−10 | 1.392 | 0.588/0.510 | 8.18 × 10−7 | 1.36 | 0.5158/0.493 | 0.321 | 1.094 | 3.07 × 10−15 | 1.314 | 48.33 | |||
| 唇裂（CLO) | 0.368/0.506 | 9.56 × 10−26 | 0.5665 | 0.37/0.510 | 1.39 × 10−8 | 0.612 | 0.352/0.493 | 2.85 × 10−9 | 0.558 | 8.22 × 10−40 | 0.575 | 0 | |||||||
| CLP | 0.418/0.510 | 9.43 × 10−11 | 0.749 | 0.3937/0.493 | 3.91 × 10−7 | 0.664 | 5.20 × 10−16 | 0.728 | 10.62 | ||||||||||
| rs189000 | 1q32.2 | IRF6 | A/G | CPO | 0.349/0.419 | 9.55 × 10−8 | 0.7438 | 0.341/0.408 | 9.62 × 10−5 | 0.752 | 0.388/0.410 | 0.237 | 0.9099 | 2.28 × 10−10 | 0.782 | 17.32 | |||
| 唇裂（CLO) | 0.499/0.419 | 1.14 × 10−9 | 1.381 | 0.505/0.408 | 1.91 × 10−9 | 1.484 | 0.476/0.410 | 7.56 × 10−4 | 1.3 | 1.17 × 10−19 | 1.395 | 0 | |||||||
| CLP | 0.468/0.408 | 6.81 × 10−9 | 1.279 | 0.476/0.410 | 7.97 × 10−4 | 1.31 | 2.39 × 10−11 | 1.285 | 0 | ||||||||||
| rs1387934 | 1q32.2 | IRF6 | T/C | CPO | 0.349/0.418 | 1.17 × 10−7 | 0.7453 | 0.342/0.409 | 9.25 × 10−5 | 0.752 | 0.391/0.411 | 0.298 | 0.9203 | 4.06 × 10−10 | 0.785 | 21.52 | |||
| 唇裂（CLO) | 0.500/0.418 | 6.95 × 10−10 | 1.387 | 0.506/0.409 | 2.12 × 10−9 | 1.482 | 0.476/0.411 | 7.45 × 10−4 | 1.3 | 7.47 × 10−20 | 1.397 | 0 | |||||||
| CLP | 0.468/0.409 | 1.16 × 10−8 | 1.274 | 0.479/0.411 | 4.58 × 10−4 | 1.32 | 2.54 × 10−11 | 1.284 | 0 | ||||||||||
| rs4832468 | 2p24.2 | MYCN | C/T | CPO | 0.2516/0.2913 | 9.63 × 10−4 | 0.818 | 0.233/0.281 | 2.46 × 10−2 | 0.777 | 0.233/0.288 | 2.46 × 10−2 | 0.777 | 5.38 × 10−6 | 0.803 | 0 | |||
| 唇裂（CLO) | 0.213/0.2913 | 3.24 × 10−11 | 0.6584 | 0.204/0.281 | 3.41 × 10−4 | 0.6525 | 0.201/0.288 | 1.88 × 10−3 | 0.624 | 5.21 × 10−16 | 0.653 | 0 | |||||||
| CLP | 0.178/0.282 | 3.24 × 10−12 | 0.6584 | 0.201/0.288 | 1.88 × 10−3 | 0.624 | 9.37 × 10−11 | 0.652 | 0 | ||||||||||
| rs7552 | 2p24.2 | MYCN | A/G | CPO | 0.254/0.292 | 1.39 × 10−3 | 0.8236 | 0.229/0.284 | 1.11 × 10−2 | 0.7488 | 0.229/0.290 | 1.11 × 10−2 | 0.749 | 2.52 × 10−6 | 0.796 | 0 | |||
| 唇裂（CLO) | 0.211/0.292 | 7.23 × 10−12 | 0.6489 | 0.199/0.284 | 1.01 × 10−4 | 0.625 | 0.204/0.290 | 3.32 × 10−3 | 0.628 | 6.44 × 10−17 | 0.642 | 0 | |||||||
| CLP | 0.178/0.284 | 3.23 × 10−12 | 0.648 | 0.204/0.290 | 3.32 × 10−3 | 0.628 | 8.25 × 10−14 | 0.645 | 0 | ||||||||||
| rs7902527 | 10q25.3 | VAX1 | A/G | CPO | 0.297/0.279 | 0.15 | 1.088 | 0.275/0.303 | 0.202 | 0.8724 | 0.275/0.287 | 0.202 | 0.8724 | 0.977 | 1.001 | 22.39 | |||
| 唇裂（CLO) | 0.346/0.279 | 3.21 × 10−8 | 1.366 | 0.335/0.303 | 4.0 × 10−2 | 1.23 | 0.301/0.287 | 0.619 | 1.07 | 3.15 × 10−8 | 1.273 | 10.25 | |||||||
| CLP | 0.194/0.303 | 3.21 × 10−8 | 1.366 | 0.301/0.287 | 0.619 | 1.07 | 1.25 × 10−7 | 1.318 | 23.82 | ||||||||||
| rs4752028 | 10q25.3 | VAX1 | C/T | CPO | 0.343/0.334 | 0.483 | 1.04 | 0.348/0.347 | 0.959 | 1.005 | 0.348/0.321 | 0.959 | 1.005 | 0.556 | 1.026 | 0 | |||
| 唇裂（CLO) | 0.408/0.334 | 3.62 × 10−9 | 1.378 | 0.395/0.347 | 3.90 × 10−2 | 1.23 | 0.367/0.32 | 0.113 | 1.23 | 2.58 × 10−10 | 1.328 | 0 | |||||||
| CLP | 0.450/0.347 | 3.62 × 10−9 | 1.378 | 0.367/0.32 | 0.113 | 1.23 | 1.55 × 10−9 | 1.354 | 0 | ||||||||||
| rs17820943 | 20q12 | MAFB | T/C | CPO | 0.434/0.456 | 0.105 | 0.9166 | 0.435/0.464 | 0.224 | 0.8878 | 0.476/0.482 | 0.776 | 0.9748 | 5.65 × 10−2 | 0.924 | 0 | |||
| 唇裂（CLO) | 0.370/0.456 | 6.95 × 10 −11 | 0.7015 | 0.372/0.464 | 0.40 × 10 −4 | 0.482 | 0.404/0.482 | 1.05 × 10 −3 | 0.729 | 2.08 × 10 −17 | 0.702 | 0 | |||||||
| CLP | 0.378/0.464 | 0.38 × 10 −14 | 0.482 | 0.385/0.482 | 1.02 × 10 −6 | 0.673 | 3.77 × 10 −20 | 0.695 | 0 | ||||||||||
（a）該區(qū)域最可能的易感基因
（b）MAF：受影響/不受影響
（c）930 CPO、945 唇裂（CLO) 和 5048 對(duì)照
（d）724 臺(tái) CPO、781 臺(tái) 唇裂（CLO)、2,270 臺(tái) CLP 和 3,265 對(duì)照
（e）417 家 CPO、492 家 唇裂（CLO)、427 家 CLP 和 1,832 家對(duì)照
（f）共計(jì) 17,151 個(gè)樣本：2,071 個(gè) CPO、2,218 個(gè) 唇裂（CLO)、2,697 個(gè) CLP 和 10,165 個(gè)對(duì)照
（g）I2異質(zhì)性。CHS：中國南方人；CHN：中國北方人。
此外，之前報(bào)道的 22 個(gè)基因座（包括 32 個(gè)負(fù)責(zé) CL/P、腭裂（CPO)或 CLP 的 SNP）也顯示出與 腭裂（CPO)或 唇裂（CLO) 的邊際關(guān)聯(lián)（ P < 0.05）。在這些基因座中，本研究中報(bào)道的兩個(gè) 腭裂（CPO)SNPs rs61776460（1p36.11（GRHL3，P = 9.31× 10 −3））和 rs604328（5p13.2（UGT3A2，P = 3.15× 10 −3））與 腭裂（CPO)弱關(guān)聯(lián)?；蚪獯a報(bào)道的四個(gè) 腭裂（CPO)SNPs 。 （ CTNNA2中的 rs80004662 和 rs113691307 、 SULT2A1中的 rs62529857以及DACH1中的 rs2325377 ，唇腭裂致病基因鑒定基因解碼無法在唇腭裂致病基因鑒定基因解碼的芯片中找到這些 SNP。在本研究中，兩個(gè)已報(bào)道的 CLP SNP 4q28.1 中的 rs908822（LOC285419，P = 2.34 × 10 −3 ）和 8p11.23 中的 rs13317（BAG4/FGFR1，P = 4.21 × 10 −3）與 腭裂（CPO)弱關(guān)聯(lián)。兩個(gè)已報(bào)道的 CL/P SNP 8q24.21 中的 rs987525（AC068570 . 1，P = 5.53 × 10 −3）和 13q31.1 中的 rs60417080（RP11-501G7 . 1，P = 8.83 × 10 −3）在本研究中也與 腭裂（CPO)呈弱關(guān)聯(lián)。已報(bào)道的 1p22.1–21.3 中的 CLP SNPs rs560426 和 rs66515264（ARHGAP29，分別為P = 1.79 × 10 −3和P = 4.83 × 10 −3），以及 8q21.3 中的 rs1034832（DCAF4L2/CTB-118P15 . 2，P = 2.60 × 10 −5）與 唇裂（CLO) 弱關(guān)聯(lián)。在同一基因座中，已報(bào)道與 CL/P 相關(guān)的 rs12543318 也與 唇裂（CLO) 弱關(guān)聯(lián)（P = 3.79 × 10 −5 )。另外已報(bào)道的 3 個(gè) CL/P SNPs 為 16p13.3 中的 rs8049367（RP11-462G12 . 2 , P = 2.95 × 10 −4 )、17p13.1 中的 rs4791774（NTN1 , P = 5.87 × 10 −5 ) 和 17q22 中的 rs227731（NOG， P = 4.35 × 10 −4）在本研究中顯示出與 唇裂（CLO) 的弱關(guān)聯(lián)。
為了復(fù)制唇腭裂致病基因鑒定基因解碼發(fā)現(xiàn)的隊(duì)列中發(fā)現(xiàn)的關(guān)聯(lián)，唇腭裂致病基因鑒定基因解碼首先在 724 名 腭裂（CPO)患者、781 名 唇裂（CLO) 患者和 3,265 名對(duì)照個(gè)體（中國南方復(fù)制隊(duì)列）中選擇了上述 22 個(gè)發(fā)現(xiàn)基因座中的 48 個(gè) SNP 用于復(fù)制分析。15 個(gè)基因座中的 32 個(gè) SNP 與 腭裂（CPO)或 唇裂（CLO) 保持統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的關(guān)聯(lián)（P < 0.05）。然后，唇腭裂致病基因鑒定基因解碼在北方民族的二級(jí)復(fù)制隊(duì)列中對(duì)這 32 個(gè) SNP 進(jìn)行了基因分型，其中包括 417 名無關(guān)的 腭裂（CPO)患者、492 名無關(guān)的 唇裂（CLO) 患者和 1,832 名無關(guān)的正常對(duì)照個(gè)體。
唇腭裂致病基因鑒定基因解碼對(duì)這三個(gè)隊(duì)列進(jìn)行了薈萃分析，得出了與 腭裂（CPO)相關(guān)的八個(gè)基因/位點(diǎn)，其顯著性超過了全基因組的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 ( P < 5.0 × 10 −8 ) (圖 1A，圖 2和表 2）八個(gè)基因/位點(diǎn)中的一個(gè)，IRF6，先前報(bào)道與CPO相關(guān)：IRF6（rs12405750，P = 8.8×10−11 ）。同時(shí)，有 7 個(gè)基因/位點(diǎn)是新發(fā)現(xiàn)的：POMGNT2（rs6791526，P = 1.62 × 10 −10）、WHSC1（rs3468，P = 5.4 × 10 −11）、DOCK9（rs4646211，P = 4.78 × 10 −12）、PAX9（rs730643，P = 2.92 × 10 −16）、DLK1（rs730570，P = 6.59 × 10 −10）、FOXC2-FOXL1（rs72812203，P = 4.2 × 10 −10）和MAU2（rs1009136，P = 2.66 × 10 −9）。有 7 個(gè)基因/位點(diǎn)與 唇裂（CLO) 的關(guān)聯(lián)超過全基因組統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖 1B，圖 2和表 2）；其中三個(gè)是新發(fā)現(xiàn)的：GRM5（rs57700751，P = 3.0 × 10 −8）、ALX1（rs765366，P = 4.30 × 10 −8）和DLK1（rs730570，P = 2.53 × 10 −8）；還有四個(gè)之前報(bào)道與 CL/P 相關(guān)：IRF6（rs12405750，P = 8.13 × 10 −49）、MYCN（rs4832468，P = 5.21 × 10 −16）、VAX1（rs4752028，P = 3.15 × 10 −8）和MAFB（rs17820943，P = 2.08 × 10 −17）。唇腭裂致病基因鑒定基因解碼注意到DLK1和IRF6與 腭裂（CPO)和 唇裂（CLO) 均相關(guān)（表 2），因此，共鑒定出13個(gè)基因/位點(diǎn)與CPO或唇裂（CLO)相關(guān)，其中9個(gè)是新基因/位點(diǎn)。
圖 2:典型 GWAS 發(fā)現(xiàn)的九個(gè)新基因座的區(qū)域關(guān)聯(lián)
區(qū)域關(guān)聯(lián)圖表示每個(gè)基因座的基因型 SNP 的 −log 10 P值。序列數(shù)據(jù)與人類 hg19 對(duì)齊。Y 軸表示 SNP P值的負(fù)對(duì)數(shù)（以 10 為底），X 軸表示染色體上的位置，底部面板顯示 UCSC 基因組瀏覽器中基因的名稱和位置。該區(qū)域中具有最低元分析P值的 SNP 以紫色星號(hào)標(biāo)記。其他 SNP 的顏色表示這些 SNP 與領(lǐng)先 SNP 的 r 2。使用 LocusZoom 使用 ASN 人群的 hg19/1000 基因組構(gòu)建 LD 生成圖（2014 年）。
此外，為了評(píng)估這些 腭裂（CPO)或 唇裂（CLO) 相關(guān)的 13 個(gè)基因/位點(diǎn)是否也與 CLP 相關(guān)，唇腭裂致病基因鑒定基因解碼在一個(gè)獨(dú)立隊(duì)列中對(duì)這 13 個(gè)基因/位點(diǎn)的 24 個(gè) SNP 進(jìn)行了基因分型，該隊(duì)列由 2,270 例無關(guān)的 CLP 散發(fā)病例和 3,265 名中國南方漢族對(duì)照個(gè)體以及 427 名 CLP 患者和 1,832 名中國北方漢族對(duì)照個(gè)體組成（表 2）。然而，唇腭裂致病基因鑒定基因解碼發(fā)現(xiàn)只有之前報(bào)道的與 CL/P 相關(guān)的四個(gè)基因（IRF6、MYCN、VAX1和MAFB ）與 CLP 顯著相關(guān)（ P < 5 × 10 −8）。這些結(jié)果表明，新基因只能通過特定的 非綜合征性頜面裂 (NSOFC) 亞型來鑒定以進(jìn)行關(guān)聯(lián)研究，并且之前鑒定的 CL/P 的遺傳因素與 唇裂（CLO) 和 CLP 的遺傳因素比與 腭裂（CPO)的遺傳因素更接近。
(責(zé)任編輯：佳學(xué)基因)
