【佳學(xué)基因檢測】基因解碼：非綜合征性視網(wǎng)膜色素變性的基因解剖

《眼科基因檢測》關(guān)于視網(wǎng)膜色素變性的介紹

視網(wǎng)膜色素變性（RP）是一類色素性視網(wǎng)膜疾病，屬于最常見的遺傳性視網(wǎng)膜營養(yǎng)障礙之一。其典型特征是視網(wǎng)膜中的光感受器細(xì)胞逐步退化，初期表現(xiàn)為夜間視力下降（夜盲），最終可能導(dǎo)致完全失明。該疾病的病變過程呈進(jìn)行性，從視網(wǎng)膜的中周部開始，逐漸波及中央視區(qū)和外周區(qū)域。

視網(wǎng)膜色素變性（RP）最早由 Franciscus Cornelius Donders 于 1857 年首次描述并命名。它是導(dǎo)致成年人雙眼失明的重要原因之一，全球發(fā)病率大約為每三千人中有一例。

在《基因解碼：非綜合征性視網(wǎng)膜色素變性的基因解剖》一文中，佳學(xué)基因的眼科疾病基因研究聚焦于 視網(wǎng)膜色素變性（RP）的遺傳異質(zhì)性。這種異質(zhì)性源自多樣的遺傳方式、大量基因變異的存在，以及不同家族之間甚至同一家族內(nèi)部在外顯率和表現(xiàn)度方面的顯著差異。雖然科學(xué)界目前已在 視網(wǎng)膜色素變性（RP）患者中發(fā)現(xiàn)了90多個相關(guān)基因，但大約一半的病例仍需借助先進(jìn)的基因解碼技術(shù)才能明確其遺傳根源。

由于其高度的遺傳多樣性，視網(wǎng)膜色素變性（RP）被認(rèn)為是極為復(fù)雜的眼科疾病之一，甚至被形象地比喻為“眼科的不明原因發(fā)熱”。因此，為了實現(xiàn)更有效的疾病預(yù)測和干預(yù)治療，深入理解其遺傳背景至關(guān)重要。這不僅有助于揭示不同基因變異所對應(yīng)的臨床表型，也為個體化治療方案的制定提供了理論依據(jù)。

《基因解碼：非綜合征性視網(wǎng)膜色素變性的基因解剖》關(guān)鍵詞：

遺傳性視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良、光感受器、視網(wǎng)膜變性、視網(wǎng)膜色素上皮、視網(wǎng)膜色素變性

佳學(xué)基因檢測為什么要致力于視網(wǎng)膜色素變性的基因解碼與臨床檢測

視網(wǎng)膜色素變性 (RP, MIM 268000) 是一類遺傳性視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良 (IRD)，涉及視桿細(xì)胞和視錐細(xì)胞的持續(xù)退化，導(dǎo)致夜盲癥，并最終導(dǎo)致視力喪失。它是成人雙側(cè)不可逆失明的主要原因之一。視網(wǎng)膜色素變性（RP）是最常見的 IRD，全球發(fā)病率為 1/3000，但在不同人群中發(fā)病率可能在 1:9000 到 1:750 之間。由于 X 連鎖遺傳疾病在男性中更常見，因此男性患病率略高于女性。另一項研究顯示，城市地區(qū)的發(fā)病率約為 1/930，農(nóng)村地區(qū)的發(fā)病率約為 1/372。

視網(wǎng)膜色素變性（RP）的典型體征包括骨針狀視網(wǎng)膜色素沉著、血管細(xì)弱和視盤蠟樣蒼白。這些被稱為視網(wǎng)膜色素變性的經(jīng)典三聯(lián)征。對于這些癥狀，不同患者的發(fā)病年齡、進(jìn)展速度和嚴(yán)重程度各不相同，這表明該疾病的臨床異質(zhì)性。該疾病可能是早發(fā)的（如果 視網(wǎng)膜色素變性（RP）中期的體征和癥狀在 2 歲時達(dá)到并可觀察到）或晚發(fā)的（如果 視網(wǎng)膜色素變性（RP）早期的體征和癥狀在中年或以后達(dá)到并可觀察到）。進(jìn)展速度取決于癥狀出現(xiàn)的年齡，早發(fā)的進(jìn)展速度較高，晚發(fā)的進(jìn)展速度較低。嚴(yán)重程度與該疾病的孟德爾遺傳類型有關(guān)。常染色體顯性遺傳的RP最不嚴(yán)重，而X連鎖RP則最嚴(yán)重。RP主要影響視網(wǎng)膜功能，包括視野/視野檢查、暗適應(yīng)、視力、色覺以及光感受器的電生理狀態(tài)。近視、散光、白內(nèi)障和囊樣黃斑水腫（隨年齡增長而增多）是大多數(shù)RP患者常見的一些繼發(fā)性眼部缺陷。一些患者還會出現(xiàn)囊樣黃斑水腫。

臨床上，該病分為三個主要階段：早期、中期和晚期。疾病癥狀從早期到晚期更加明顯。夜盲癥是早期的主要癥狀。大多數(shù)患者通常會避免夜盲癥，直到中期或晚期（管狀視野），因為他們的生活質(zhì)量不會受到很大影響。在中期，由于遠(yuǎn)周邊視網(wǎng)膜變性，夜盲癥變得更加嚴(yán)重?；颊邥霈F(xiàn) III 型（黃藍(lán)色）色盲和畏光。在這個階段，還可以觀察到視網(wǎng)膜色素上皮 (RPE) 釋放色素。這種色素以骨針的形式積聚在中周邊區(qū)域，而其他區(qū)域看起來正常。在此階段，視盤開始呈現(xiàn)蠟狀蒼白。在終末期，患者無法自主移動，因為在此階段只保留管狀視野。終末期的視錐細(xì)胞退化會導(dǎo)致視力喪失。眼底檢查顯示，在此階段，色素會積聚在整個視網(wǎng)膜（包括黃斑）上。

RP是一組可遺傳的疾病，遵循多種遺傳模式。從遺傳學(xué)角度來看，它是一種非常復(fù)雜的疾病。家族內(nèi)和家族間存在與疾病發(fā)展、外顯率和表現(xiàn)度相關(guān)的變異。RP的復(fù)雜性可通過其多種遺傳模式來解釋，包括常染色體顯性遺傳（AD，15%-25%）、常染色體隱性遺傳（AR，5%-20%）、X連鎖遺傳（XL，5%-15%）、單純或散發(fā)性遺傳（40%-50%）、雙基因遺傳以及線粒體遺傳（非常罕見）。

大多數(shù)導(dǎo)致視網(wǎng)膜色素變性（RP）的基因變異與視桿光感受器有關(guān)，少數(shù)與視網(wǎng)膜色素上皮（RPE）有關(guān)。這些基因變異會導(dǎo)致視桿細(xì)胞死亡。目前已發(fā)現(xiàn)多種導(dǎo)致視桿細(xì)胞死亡的機(jī)制，包括細(xì)胞凋亡、光毒性/光氧化損傷、內(nèi)質(zhì)網(wǎng) (ER) 應(yīng)激、纖毛運輸缺陷以及 mRNA 加工缺陷。視桿細(xì)胞的退化會改變視網(wǎng)膜環(huán)境，進(jìn)而導(dǎo)致視錐細(xì)胞和 RPE 退化。

視網(wǎng)膜色素變性（RP）的臨床、遺傳和形態(tài)學(xué)異質(zhì)性使其成為一種極其復(fù)雜的眼部損傷。由于其復(fù)雜性，它被稱為“不明原因的發(fā)熱”。在《基因解碼：非綜合征性視網(wǎng)膜色素變性的基因解剖》中，佳學(xué)基因眼科疾病基因解碼將討論該疾病的遺傳異質(zhì)性。

遺傳異質(zhì)性

視網(wǎng)膜色素變性（RP）是一種遺傳性眼部疾病，可作為研究遺傳病的模型。它是一種非常復(fù)雜的遺傳病，其復(fù)雜性在于疾病遺傳模式的多樣性、各種基因的大量變異以及這些基因參與的各種生物學(xué)功能。表 1列出了 視網(wǎng)膜色素變性（RP）致病基因，并根據(jù)其功能進(jìn)行了分類。除了大量的變異之外，由于家族內(nèi)或家族間基于疾病癥狀外顯率和表現(xiàn)度的變異，也存在一些復(fù)雜情況。由于 視網(wǎng)膜色素變性（RP）的遺傳性復(fù)雜，其基因型-表型相互關(guān)系無法解釋。RP基因參與的各種生物學(xué)機(jī)制包括光轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)、視覺周期、纖毛結(jié)構(gòu)和運輸、視神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)、光感受器間基質(zhì)、視網(wǎng)膜代謝、視網(wǎng)膜發(fā)育、視網(wǎng)膜穩(wěn)態(tài)、轉(zhuǎn)錄和 RNA 剪接。

表 1.影響RP所涉及的各種生物學(xué)機(jī)制的基因。

在大多數(shù)情況下，視網(wǎng)膜色素變性（RP）有三種遺傳模式：常染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳和 X 連鎖遺傳。但罕見情況下，也發(fā)現(xiàn)雙基因和線粒體遺傳形式。如果一個家族中只有一名 視網(wǎng)膜色素變性（RP）患者，即使在系統(tǒng)發(fā)育樹中沒有病例，這種類型也被稱為散發(fā)性 RP。這也增加了 視網(wǎng)膜色素變性（RP）疾病遺傳學(xué)的復(fù)雜性。已鑒定出許多 視網(wǎng)膜色素變性（RP）基因，但所有這些已鑒定的基因僅覆蓋所有 視網(wǎng)膜色素變性（RP）患者的 40% 到 50%，其余患者的這些基因未表現(xiàn)出任何變異。表 2列出了所有已定位的（已鑒定和未鑒定的）視網(wǎng)膜色素變性（RP）基因。

表 2.與非綜合征性RP相關(guān)的基因

大多數(shù)基因變異已被證實會導(dǎo)致視網(wǎng)膜色素變性（RP），且大多數(shù)基因變異僅限于感光細(xì)胞；其中最少見的變異發(fā)生在視網(wǎng)膜色素上皮（RPE）細(xì)胞中。各種遺傳模式及其相關(guān)基因如下所述。其中一些基因表現(xiàn)出不止一種遺傳模式。這些基因根據(jù)其對某種模式的偏好（即最有可能遵循的模式）進(jìn)行描述。

常染色體顯性RP

常染色體顯性視網(wǎng)膜色素變性 (ADRP) 占所有視網(wǎng)膜色素變性患者的近 30% 到 40%，其中 38% 的患者存在干擾剪接模式的基因缺陷。不受控制的剪接可能導(dǎo)致各種人類疾病，但大多數(shù)此類變異與 AD視網(wǎng)膜色素變性（RP）有關(guān)（原因不明）。已證實 20 多種不同的基因可導(dǎo)致 ADRP，但其中只有部分基因會影響一定比例的患者。致病基因分為兩類：最常見基因和稀有基因。詳述如下。

最普遍的基因

視紫紅質(zhì)基因

視紫紅質(zhì) ( RHO )，又稱 RP4，是首個被確認(rèn)的 視網(wǎng)膜色素變性（RP）病因。該基因跨越 5.5 kb 的 DNA，由五個外顯子組成。它編碼一種名為視紫紅質(zhì)的蛋白質(zhì)，該蛋白質(zhì)由 348 個氨基酸組成，占視桿外節(jié) (ROS) 盤蛋白質(zhì)含量的 90% 以上，并賦予其暗視（低光）視覺。它是研究最多的 G 蛋白偶聯(lián)受體 (GPCR)。視紫紅質(zhì)的特征性三維結(jié)構(gòu)由七個跨膜 (TM) 螺旋組成，N 端位于盤內(nèi)，C 端位于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)。

已知RHO變異占所有 AD視網(wǎng)膜色素變性（RP）病例的 26.5%。在所有 視網(wǎng)膜色素變性（RP）患者中，10% 的病例是由RHO基因的遺傳變異引起的。RHO基因的遺傳變異可以兩種形式遺傳，即常染色體顯性遺傳和常染色體隱性遺傳。在視紫紅質(zhì)基因中，已鑒定出 150 種與 視網(wǎng)膜色素變性（RP）表型相關(guān)的變異。這些變異遍布整個基因。在世界范圍內(nèi)，氨基酸位置 135、190 和 347 是 視網(wǎng)膜色素變性（RP）人群中變異的熱點。與視椎盤內(nèi)變異相比，基因胞質(zhì)域的變異會導(dǎo)致更為嚴(yán)重的癥狀。RHO基因中的 pro347leu 變異會導(dǎo)致最嚴(yán)重的 視網(wǎng)膜色素變性（RP）形式。根據(jù)細(xì)胞和生化特征，視紫紅質(zhì)基因的致病變異可分為七種不同的類型。然而，所有這些變異都會導(dǎo)致一個結(jié)果：視桿細(xì)胞死亡，從而引發(fā)視桿性視神經(jīng)病變 (RP)。此外，還有許多變異尚未得到詳細(xì)研究，也尚未歸類。

中國、日本、法國、意大利、比利時、西班牙和伊朗 AD視網(wǎng)膜色素變性（RP）患者中RHO變異的比例分別為 8.9%～16.7%、11.5%、18.3%、16%、14%、8%～21% 和 23.8%。

前mRNA加工因子31基因

基因前mRNA加工因子（PRPF31 ）位于19號染色體上，長16.3 kb。PRPF31的遺傳變異與RP的關(guān)聯(lián)于2001年首次被發(fā)現(xiàn)。它編碼6種不同的蛋白質(zhì)編碼轉(zhuǎn)錄本。最常表達(dá)的轉(zhuǎn)錄本由14個外顯子組成；其中13個為編碼外顯子，1個為非編碼外顯子。它是最大的轉(zhuǎn)錄本，產(chǎn)生一個分子量為55 kDa、由499個氨基酸組成的蛋白質(zhì)。PRPF31的功能結(jié)構(gòu)域包括Nop結(jié)構(gòu)域、柔性環(huán)、卷曲螺旋結(jié)構(gòu)域和尖端。Nop結(jié)構(gòu)域具有與U4結(jié)合的特異性。柔性環(huán)保護(hù)RNA免受自由基的攻擊。

AD視網(wǎng)膜色素變性（RP）最常見的剪接因子基因是PRPF31。剪接因子對于視網(wǎng)膜發(fā)育和維持視覺功能至關(guān)重要。這些因子已被證明能夠控制各種細(xì)胞的剪接過程，但編碼這些因子的基因的致病變異僅限于視網(wǎng)膜。視網(wǎng)膜中PRPF31的高表達(dá)表明視網(wǎng)膜高度依賴于選擇性剪接。作為 U4 snRNP 的一部分，PRPF31對 U4/U6.U5 三 snRNP 的組裝及其穩(wěn)定性至關(guān)重要?；蜃儺悤?dǎo)致復(fù)合物（U4/U6.U5 三 snRNP）不穩(wěn)定，并最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。

在PRPF31中，已鑒定出大量基因變異（>100），涵蓋了 5%–10% 的 AD視網(wǎng)膜色素變性（RP）病例。最常見的變異與外顯子 6-10 有關(guān)。這些變異背后的疾病機(jī)制是單倍體不足，這也是疾病表型不完全外顯的原因，而不完全外顯是PRPF31變異最顯著的特征。據(jù)觀察，PRPF31蛋白的減少會影響包括RHO、ROM1、FSCN2和GNAT1在內(nèi)的基因的可變剪接，并且RHO是受影響最嚴(yán)重的基因。研究表明，患者在 30 歲時可能會完全失明。

它是 AD視網(wǎng)膜色素變性（RP）最常見的病因之一，在美國占 AD視網(wǎng)膜色素變性（RP）病例的 6%，在西班牙人、法裔加拿大人和北美人群中占 8%–8.9%，在中國人群中占 10%–14.5%，在比利時人群中占 10%。

周圍蛋白2基因

周圍蛋白2 ( PRPH 2 ) 基因，也稱為視網(wǎng)膜變性緩慢癥 ( RDS )，位于 6p21.1 位點。它由三個外顯子組成，DNA 長度為 26,395bp。PRPH 2基因異常最初被發(fā)現(xiàn)會導(dǎo)致大鼠視網(wǎng)膜變性，因此被命名為視網(wǎng)膜變性緩慢癥。1991 年，首次在 AD視網(wǎng)膜色素變性（RP）的發(fā)病機(jī)制中發(fā)現(xiàn)了該 PRPH 2 基因的變異。 它是 AD視網(wǎng)膜色素變性（RP）最常見的病因之一。 5% 到 9% 的 AD視網(wǎng)膜色素變性（RP）患者都存在PRPH 2基因缺陷。當(dāng)兩個基因（ PRPH 2和ROM1）都存在變異時，也會出現(xiàn)雙基因 視網(wǎng)膜色素變性（RP）。人類PRPH 2/RDS基因編碼一種39 kDa的糖蛋白，稱為周圍蛋白-2或視網(wǎng)膜變性慢蛋白。該糖蛋白由346個氨基酸組成，存在于兩種感光細(xì)胞（視桿細(xì)胞和視錐細(xì)胞）的外節(jié)中，通過與ROS膜蛋白（ROM1）形成復(fù)合物來控制視盤的結(jié)構(gòu)和功能。60%到80%的野生型周圍蛋白-2是維持視盤外節(jié)穩(wěn)定的先決條件。

周圍蛋白-2是四跨膜蛋白家族的成員，由四個螺旋狀跨膜結(jié)構(gòu)域（M1-M4）和兩個視椎盤內(nèi)環(huán)（分別稱為D1環(huán)和D2環(huán)）組成。其C末端區(qū)域在膜融合過程中起著至關(guān)重要的作用，而膜融合對于椎間盤的形態(tài)發(fā)生和脫落至關(guān)重要。它以寡聚體（由二聚體組成）的形式存在，并在D2環(huán)的介導(dǎo)下形成四聚體。D2環(huán)由對蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)至關(guān)重要的半胱氨酸殘基組成。一種特定的半胱氨酸殘基（Cys150）是四聚體聚合的先決條件。四聚體是蛋白質(zhì)正確靶向新形成的外節(jié)椎間盤膜所必需的。它形成兩種類型的四聚體：同型四聚體以及與蛋白質(zhì)ROM1形成的異型四聚體復(fù)合物。

與ADRP相關(guān)的大多數(shù)PRPH 2變異與D2環(huán)的特定區(qū)域（Lys193至Glu226）相關(guān)，并且屬于錯義類型。動物研究表明，突變的周圍蛋白/rds會導(dǎo)致感光細(xì)胞外節(jié)縮短，從而引起外節(jié)的視盤吞噬作用，進(jìn)而導(dǎo)致視網(wǎng)膜變性。已知PRPH 2基因的175多種變異會導(dǎo)致各種視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良。該基因的遺傳變異也與其他視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良有關(guān)。在不同人群的ADRP病例中，PRPH 2變異的發(fā)生率從0%到8%不等。不同人群的 AD視網(wǎng)膜色素變性（RP）患者中PRPH 2基因變異如下：意大利人 0%、西班牙人 3.9%、北美人 3.5%、日本人 14.1%、美國人和瑞典人 8%、法國人 10.3% 和比利時人 4.7%。

視網(wǎng)膜色素變性1基因

視網(wǎng)膜色素變性 1 基因 ( RP1 ) 由 4 個外顯子組成，但只有最后 3 個外顯子編碼蛋白質(zhì)。外顯子 4 是最大的外顯子，構(gòu)成蛋白質(zhì)編碼區(qū)的 85%。1999 年，人們首次觀察到該基因與 AD視網(wǎng)膜色素變性（RP）有關(guān)。它是第四個被確定為 AD視網(wǎng)膜色素變性（RP）的基因。它占 AD視網(wǎng)膜色素變性（RP）病例的 5.5% 和常染色體隱性 視網(wǎng)膜色素變性（RP）(ARRP) 病例的 1%。

該基因編碼一種由 2156 個氨基酸 (240 kDa) 組成的蛋白質(zhì)，是一種光感受器特異性微管相關(guān)蛋白。該蛋白質(zhì)最初被命名為氧調(diào)節(jié)蛋白-1。但現(xiàn)在，由于它參與了 ADRP，因此被稱為視網(wǎng)膜色素變性 1。它由兩個結(jié)構(gòu)域組成：DCX 結(jié)構(gòu)域，蛋白質(zhì)通過該結(jié)構(gòu)域與微管發(fā)生相互作用；BIF 結(jié)構(gòu)域，調(diào)節(jié)光感受器的正常形態(tài)發(fā)生。對于光感受器的存活，DCX 結(jié)構(gòu)域至關(guān)重要。該蛋白質(zhì)位于光感受器（視桿和視錐）的軸絲和連接纖毛上，在那里它調(diào)節(jié)其他蛋白質(zhì)從光感受器內(nèi)節(jié)到外節(jié)的運輸、纖毛結(jié)構(gòu)的維持以及外節(jié)盤膜的穩(wěn)定性。

RP1與 ADRP（主要）和 ARRP（罕見）均相關(guān)。RP1誘發(fā)的 AR視網(wǎng)膜色素變性（RP）比RP1誘發(fā)的AD視網(wǎng)膜色素變性（RP）癥狀更嚴(yán)重。動物研究表明，導(dǎo)致RP1變異的 AD視網(wǎng)膜色素變性（RP）以顯性負(fù)調(diào)控方式發(fā)揮作用。

截短變異是RP1誘發(fā)視網(wǎng)膜色素變性的常見原因。RP1基因中已鑒定出 185 種變異。其中，147 種為截短變異，38 種為錯義變異。外顯子 4 中 500 至 1053 位氨基酸殘基是 AD視網(wǎng)膜色素變性（RP）的變異熱點。RP1基因中導(dǎo)致 視網(wǎng)膜色素變性（RP）的截短變異可分為四類。第一類變異位于第二和第三外顯子，以功能喪失的方式起作用。第二類變異位于RP1的熱點，包括第四外顯子中 500 至 1053 位氨基酸。這些變異由于其顯性負(fù)效應(yīng)而導(dǎo)致 ADRP。第三類變異導(dǎo)致功能喪失，從而引發(fā) ARRP。這些變異包括第4外顯子上第264-499位和第1054-1751位氨基酸的變異。IV類變異包括第4外顯子靠近3'端的變異。在比利時、西班牙、意大利、法國、美國和英國人群中，導(dǎo)致ADRP的RP1變異的患病率分別為10.5%、3.5%、5%、5.3%、7.7%和8%-10%。

肌苷酸脫氫酶-1基因

肌苷酸脫氫酶-1 ( IMPDH1 ) 是導(dǎo)致 AD視網(wǎng)膜色素變性（RP）的第五大常見基因，在美國和歐洲，占所有 視網(wǎng)膜色素變性（RP）病例的 2.5%，占 AD視網(wǎng)膜色素變性（RP）病例的 5%–10%。該基因位于 7q32.1，有 18 個外顯子?；蜃儺惻c ADRP（主要）和萊伯先天性黑血病（LCA，罕見）相關(guān)。IMPDH1 相關(guān)的 視網(wǎng)膜色素變性（RP）大多為重癥 RP，進(jìn)展迅速，發(fā)病早。

編碼蛋白是人類表達(dá)的IMPDH的一種異構(gòu)體。在視網(wǎng)膜中，它表達(dá)于感光細(xì)胞的外核層、內(nèi)節(jié)和突觸末端。它作為催化劑合成黃嘌呤單磷酸酯（鳥嘌呤核苷酸合成的限速步驟）。這些IMPDH蛋白的催化區(qū)由a/b桶狀結(jié)構(gòu)（八鏈）組成，該催化區(qū)兩側(cè)是兩個胱硫醚b合酶重復(fù)序列（CBS結(jié)構(gòu)域）。這些蛋白質(zhì)以同型四聚體的形式（與單鏈核酸結(jié)合）發(fā)揮作用，并通過CBS結(jié)構(gòu)域與多核糖體結(jié)合。這些相互作用被認(rèn)為在復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、翻譯以及核酸代謝中發(fā)揮作用。

在人類中，IMPDH1 的典型異構(gòu)體由 514 個氨基酸殘基組成。然而，兩種視網(wǎng)膜異構(gòu)體（剪接變體）分別由 546 個和 595 個氨基酸組成。這些異構(gòu)體具有相似的 C 末端片段，而 595 個氨基酸的異構(gòu)體在 N 末端片段處有延伸。

IMPDH1 是一種普遍表達(dá)的蛋白質(zhì)；然而，其變異僅導(dǎo)致視網(wǎng)膜變性。引起 AD視網(wǎng)膜色素變性（RP）的變異位于 CBS 結(jié)構(gòu)域周圍。但這些變異對同型四聚體的形成或蛋白質(zhì)的催化活性沒有任何影響。AD視網(wǎng)膜色素變性（RP）變異以功能獲得性或顯性負(fù)性方式發(fā)揮作用。研究還發(fā)現(xiàn)，這些變異會通過蛋白質(zhì)錯誤折疊和聚集導(dǎo)致視網(wǎng)膜變性。變異會導(dǎo)致鳥嘌呤核苷酸池大小發(fā)生變化，而由于視網(wǎng)膜對能量的需求最高，這種變化會對視網(wǎng)膜造成不利影響。

前mRNA加工因子8基因

前mRNA加工因子8（PRPF8）基因位于17p13.3，由43個外顯子組成。在所有剪接體蛋白中，PRPF8是最保守、最大的蛋白質(zhì)，分子量為220 kDa。它位于剪接體的中心。它參與U5 snRNP的多種功能，包括識別分支區(qū)和剪接位點、U4/U6.U5三snRNP的組裝和穩(wěn)定、外顯子排列以及剪接體催化核心的激活。Jab1/MPN結(jié)構(gòu)域調(diào)節(jié)SNRNP200的解旋酶活性。整個結(jié)構(gòu)域刺激該活性，而該結(jié)構(gòu)域的C末端參與抑制該解旋酶活性。

盡管PRPF8普遍表達(dá)，但其變異僅導(dǎo)致視網(wǎng)膜功能障礙。PRPF8介導(dǎo)的視網(wǎng)膜功能障礙（RP）是纖毛功能障礙的結(jié)果。已鑒定出RP13的PRPF8有22種變異，其中大多數(shù)位于末端外顯子（Jab1/MPN結(jié)構(gòu)域）。這些轉(zhuǎn)錄本可能逃脫非介導(dǎo)衰變（NMD），從而導(dǎo)致這些無功能變異蛋白的積累。這會導(dǎo)致PRPF8水平發(fā)生變化，從而導(dǎo)致視網(wǎng)膜功能障礙。

眾所周知，視網(wǎng)膜健康取決于晝夜節(jié)律。小鼠模型已證實PRPF8參與了晝夜節(jié)律的正常調(diào)節(jié)。晝夜節(jié)律失調(diào)可能通過與其他環(huán)境因素（強(qiáng)光、衰老等）相互作用，引發(fā)視網(wǎng)膜疾病。

核受體亞家族2E組成員3基因

核受體亞家族2E組成員3（NR2E3）基因位于15q23位點，由8個外顯子組成，跨越7.7kb的DNA。該基因于1999年被發(fā)現(xiàn)。由該基因引起的視網(wǎng)膜疾病包括ADRP、ARRP、增強(qiáng)型S視錐綜合征、Goldmann-Favre綜合征和聚集性色素性視網(wǎng)膜變性。
該基因編碼一個45 kDa、由410個氨基酸殘基組成的蛋白質(zhì)，是一種感光細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子，在視桿細(xì)胞的發(fā)育和維持中起著至關(guān)重要的作用。它促進(jìn)視桿細(xì)胞特異性基因（如RHO）的轉(zhuǎn)錄，并通過與CRX、NRL和NR1D1等其他基因結(jié)合來抑制視錐細(xì)胞特異性基因的轉(zhuǎn)錄。它具有核受體結(jié)構(gòu)，包含N端A/B結(jié)構(gòu)域（高度可變）、C結(jié)構(gòu)域（高度保守，形成DBD）、D結(jié)構(gòu)域（最靈活，也稱為鉸鏈結(jié)構(gòu)域）和C端E/F結(jié)構(gòu)域（保守的二級結(jié)構(gòu)，也稱為LBD）。DBD控制DNA結(jié)合以及與CRX的相互作用。LBD參與轉(zhuǎn)錄抑制所必需的同型二聚化。
繼RHO中的 P23H 之后，NR2E3中的 G56R是導(dǎo)致 AD視網(wǎng)膜色素變性（RP）的第二大常見變異。 在西班牙、美國、歐洲和中國家庭中，它分別占所有 AD視網(wǎng)膜色素變性（RP）病例的 1%-2%、3.5%、1.2%、3.4% 和 1.2%。

小核糖核蛋白U5亞基200（snRNP200）基因

小核糖核蛋白U5亞基200 ( snRNP200 ) 基因位于2q11.2，由45個外顯子組成。剪接體（前mRNA剪接機(jī)制）是由蛋白質(zhì)和RNA亞基組成的復(fù)合體。它由U1、U2、U4、U5和U6等snRNP組成。snRNP200基因編碼一種U5特異性蛋白（稱為hBrr2，含有2136個氨基酸殘基），該蛋白催化U4/U6的解旋（ATP依賴性），這對于剪接體的激活至關(guān)重要。該蛋白具有兩個DExD/H盒ATPase結(jié)構(gòu)域，每個結(jié)構(gòu)域后都有一個Sec63結(jié)構(gòu)域。密碼子號 3260 是變異熱點。視網(wǎng)膜色素變性（RP）的變異熱點與 U4 snRNP 結(jié)合通道相關(guān)。在斑馬魚模型中，已觀察到變異會影響這種解旋，并導(dǎo)致視桿細(xì)胞變形。但其致病機(jī)制尚不清楚。
2009年，snRNP200首次被確認(rèn)為ADRP的病因（發(fā)生在兩個中國家族中）。其占所有ADRP病例的1.6%。在中國、西班牙和美國人群中， snRNP200在ADRP中的變異頻率分別為5.8%、2.3%和1.5%。

Kelch 類似家族成員 7 基因

Kelch樣家族成員7（KLHL7）基因位于染色體7p15.3位點，有15個外顯子。該基因被發(fā)現(xiàn)與一個斯堪的納維亞家族的ADRP相關(guān)。該基因在ADRP病例中占1%-2%。

該基因編碼兩種蛋白質(zhì)亞型（分別含有564和586個氨基酸殘基），它們具有不同的5'外顯子。這兩種亞型都包含三個功能結(jié)構(gòu)域：BTB、BACK和Kelch。 它是BTB-Kelch家族的一個蛋白質(zhì)，在泛素化中發(fā)揮作用。該編碼蛋白質(zhì)廣泛表達(dá)于視桿細(xì)胞以及其他身體組織，包括心臟、睪丸等。KLHL7的表達(dá)調(diào)控對細(xì)胞存活和體內(nèi)平衡至關(guān)重要。該蛋白質(zhì)的生物學(xué)功能尚不明確。在視網(wǎng)膜中，它被認(rèn)為可以穩(wěn)定E3連接酶復(fù)合物的形成。它的E3活性由BTB和BACK結(jié)構(gòu)域發(fā)揮。BACK結(jié)構(gòu)域的變異會影響其分子伴侶活性（在E3連接酶和靶底物之間），導(dǎo)致底物在感光細(xì)胞內(nèi)積累并產(chǎn)生細(xì)胞毒性。

KLHL7基因變異與晚發(fā)且進(jìn)展緩慢的 ADRP（RP42）有關(guān)，也與克里斯波尼綜合征或 1 型冷誘發(fā)出汗綜合征有關(guān)。其表達(dá)改變與帕金森病的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。

視錐細(xì)胞-視桿細(xì)胞同源框基因

視錐細(xì)胞-視桿細(xì)胞同源框 ( CRX ) 基因位于 19q13.33。它編碼一種含有 299 個氨基酸的蛋白質(zhì)，該蛋白質(zhì)是一種同源域轉(zhuǎn)錄因子，對光感受器有特異性，并控制其他光感受器特異性基因的表達(dá)。它的表達(dá)主要在光感受器和松果體細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)。它通過與其他一些轉(zhuǎn)錄因子（NRL、RAX和NR2E3）相互作用，在光感受器的分化和維持中起著至關(guān)重要的作用。該蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)具有三個結(jié)構(gòu)域：同源域（與其他視網(wǎng)膜基因的 DNA 結(jié)合）、 WSP 結(jié)構(gòu)域和 OTX 結(jié)構(gòu)域。錯義變異僅限于同源域，而具有提前終止密碼子的移碼變異僅限于 OTX 結(jié)構(gòu)域。兩種突變均以顯性負(fù)性方式起作用。遺傳變異與各種形式的IRD有關(guān)，包括視錐-視桿細(xì)胞營養(yǎng)不良癥、LCA、黃斑變性和RP。這些疾病的遺傳模式主要為AD。

前mRNA加工因子3基因

前mRNA加工因子3（PRPF3）基因位于1q21.2位點，橫跨32 kb的基因組DNA，包含16個外顯子。該基因編碼一個由683個氨基酸組成的蛋白質(zhì)，分子量為77 kDa，位于神經(jīng)節(jié)細(xì)胞、中間神經(jīng)元和感光細(xì)胞的細(xì)胞核中，由三個結(jié)構(gòu)域組成：PWI、PRP3和DUF1115。該蛋白質(zhì)與U6 snRNA結(jié)合，并作為snRNP（U4/U6）的重要組成部分。它還通過與其他剪接體蛋白（PRPF4和PRPF6）相互作用來調(diào)節(jié)U4/U6.U5三snRNP的穩(wěn)定性。

PRPF3雜合變異導(dǎo)致 RP18（早發(fā)性 RP），占所有 AD視網(wǎng)膜色素變性（RP）病例的 1.5%。首個導(dǎo)致 AD視網(wǎng)膜色素變性（RP）的PRPF3變異于 2002 年被報道。目前已鑒定出PRPF3中 RP18 的 10 種變異。其中 8 個錯義突變聚集在 C 末端結(jié)構(gòu)域（該結(jié)構(gòu)域高度保守，是與 U4/U6 snRNA 和其他剪接因子結(jié)合所必需的）。T94M 是全球最常見的變異。該變異已在包括美國、丹麥、英國、日本、韓國、西班牙和瑞士在內(nèi)的多個 AD視網(wǎng)膜色素變性（RP）人群中發(fā)現(xiàn)。

TOP1結(jié)合精氨酸/絲氨酸豐富蛋白，E3泛素連接酶基因

TOP1結(jié)合型精氨酸/絲氨酸富集蛋白，E3泛素連接酶（TOPORS）基因位于9p21位點，包含三個外顯子。該基因跨越13 kb的基因組DNA，編碼一種名為拓?fù)洚悩?gòu)酶I結(jié)合型、精氨酸/絲氨酸富集型、E3泛素連接酶6的蛋白質(zhì)。該蛋白質(zhì)由1045個氨基酸組成，已知與p53和拓?fù)洚悩?gòu)酶I相互作用。該蛋白質(zhì)普遍表達(dá)，并在不同類型的細(xì)胞中發(fā)揮不同的功能。它位于視網(wǎng)膜感光細(xì)胞的內(nèi)節(jié)。它是感光細(xì)胞感覺纖毛的組成部分，并調(diào)節(jié)依賴于初級纖毛的感光細(xì)胞的發(fā)育和功能。

它是一個普遍表達(dá)的基因，但其變異僅導(dǎo)致ADRP（RP31）。首先， 2007年， TOPORS基因中導(dǎo)致ADRP的變異被發(fā)現(xiàn)（在一個法裔加拿大大家族和一個小的德國家族中）。已知該變異在所有ADRP病例中占1%-2%。大多數(shù)已報道的變異位于最后一個外顯子上，導(dǎo)致提前終止密碼子（PTC），從而逃避非代謝性肌動蛋白（NMD）。這些變異通過單倍體不足機(jī)制起作用。

稀有基因

脂聯(lián)素受體 1 ( ADIPOR1 ) 基因位于 1q32.1，由 11 個外顯子組成。其編碼的蛋白質(zhì)作為脂聯(lián)素激素的受體，調(diào)節(jié)血糖水平和脂肪酸的分解代謝。在視網(wǎng)膜中，ADIPOR1 基因缺乏會對光感受器對膳食中的二十二碳六烯酸 (DHA) 的吸收產(chǎn)生負(fù)面影響。由于 DHA 的比例對視紫紅質(zhì)的功能至關(guān)重要，ADIPOR1 基因缺乏會導(dǎo)致光感受器損傷，并最終導(dǎo)致視力障礙?；蜃儺惪赡軐?dǎo)致孤立性視紫紅質(zhì) (RP) 或綜合征性視紫紅質(zhì) (RP)。2016年，在一個中國家族中發(fā)現(xiàn)了首例導(dǎo)致 AD視網(wǎng)膜色素變性（RP）的ADIPOR1基因變異。

ADP核糖基化因子類GTP酶3 ( ARL3 ) 基因位于10q24.32，由六個外顯子組成。它編碼一個GTP酶蛋白，該蛋白與RP2和UNC119結(jié)合，屬于ADP核糖基化因子 (ARF) 家族。它在蛋白質(zhì)向感光細(xì)胞視盤運輸過程中起著重要作用，對視網(wǎng)膜軸絲的形成和纖毛發(fā)生至關(guān)重要。p.Tyr90Cys是ADIPOR1中第一個發(fā)現(xiàn)的ADRP突變。該錯義變異會影響蛋白質(zhì)折疊和GTP結(jié)合/交換。

視網(wǎng)膜黃斑營養(yǎng)不良蛋白1 ( BEST1 ) 基因位于11q12.3，由14個外顯子組成。它編碼一個膜蛋白（由585個氨基酸組成），該蛋白可形成同源寡聚體。這些跨膜蛋白作為陰離子通道發(fā)揮作用，并調(diào)節(jié)視網(wǎng)膜色素上皮（RPE）細(xì)胞內(nèi)的鈣信號傳導(dǎo)。該基因與五種表型相關(guān)：視網(wǎng)膜黃斑營養(yǎng)不良癥、常染色體隱性視網(wǎng)膜黃斑營養(yǎng)不良癥、成人型視網(wǎng)膜黃斑營養(yǎng)不良癥、常染色體顯性玻璃體視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜病變和視網(wǎng)膜色素變性。目前已鑒定出超過200種BEST1基因變異，這些變異可導(dǎo)致各種形式的視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良。BEST1基因變異與視網(wǎng)膜色素變性（RP）的關(guān)聯(lián)于2009年首次被描述。

碳酸酐酶 ( CA4 ) 基因位于 17q23.1，由 13 個外顯子組成。這是唯一一個在視網(wǎng)膜外（脈絡(luò)膜毛細(xì)血管中）表達(dá)的導(dǎo)致視網(wǎng)膜色素變性 (RP) 的基因。 它維持外層視網(wǎng)膜的 pH 值，這對于光感受器的正常功能至關(guān)重要。

它編碼一種名為碳酸酐酶IV的蛋白質(zhì)。它已被鑒定為RP（RP17），并且也與青光眼和中風(fēng)有關(guān)。 導(dǎo)致RP的CA4基因變異會導(dǎo)致蛋白質(zhì)折疊錯誤，從而影響CA4向細(xì)胞表面的運輸，最終導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，并最終導(dǎo)致視網(wǎng)膜變性。

肌束蛋白-肌動蛋白捆綁蛋白2視網(wǎng)膜（FSCN2）基因是一個位于17q25的光感受器特異性基因，由9個外顯子組成。它編碼一個由516個氨基酸組成的蛋白質(zhì)。該編碼蛋白質(zhì)屬于肌動蛋白結(jié)合蛋白家族，并調(diào)節(jié)光感受器視盤的形態(tài)發(fā)生。FSCN2被認(rèn)為是RP17的一個候選基因。

鳥苷酸環(huán)化酶激活劑 1B ( GUCA1B ) 基因位于 6p21.1。它編碼一種稱為鳥苷酸環(huán)化酶激活蛋白 (GCAP) 的蛋白質(zhì)。GCAP 參與調(diào)節(jié)感光細(xì)胞的光敏感性，從而參與其光反應(yīng)。目前僅鑒定出一種GUCA1B基因變異（錯義變異 G157R） ，該變異導(dǎo)致視網(wǎng)膜色素變性 (RP)。這種變異會導(dǎo)致蛋白質(zhì)滯留在感光細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng) (IS) 中，最終導(dǎo)致感光細(xì)胞死亡和視網(wǎng)膜變性。

己糖激酶1（HK1）基因位于10q22.1，由29個外顯子組成。己糖激酶催化葡萄糖代謝的第一步。其編碼的蛋白質(zhì)廣泛表達(dá)，并定位于線粒體外膜。HK1的遺傳變異與四種表型相關(guān)：非球形紅細(xì)胞溶血性貧血、Russe型遺傳性運動和感覺神經(jīng)病、RP79以及伴有視力缺陷和腦異常的神經(jīng)發(fā)育障礙。首例由HK1變異（E847K）引起的RP病例在日本患者中被發(fā)現(xiàn)。 這些變異可能影響糖酵解或線粒體活性，或兩者兼而有之。

光感受器間基質(zhì)蛋白聚糖 1 (IMPG1) 基因位于 6q14.1，由 17 個外顯子組成。它編碼一種 150 kDa 的糖蛋白，該糖蛋白是視網(wǎng)膜 IPM 的主要成分。它在維持光感受器活力以及神經(jīng)視網(wǎng)膜與 RPE 粘附方面發(fā)揮重要作用。與 IMPG1 相關(guān)的視網(wǎng)膜缺陷包括 AD視網(wǎng)膜色素變性（RP）和常染色體隱性黃斑營養(yǎng)不良癥。

驅(qū)動蛋白家族成員 3B ( KIF3B ) 基因位于 20q11.21，共有 9 個外顯子。它編碼一種名為驅(qū)動蛋白家族成員 3B 的蛋白質(zhì)，該蛋白質(zhì)參與有絲分裂/減數(shù)分裂時的染色體運動?；蜃儺悤?dǎo)致非綜合征性 AD視網(wǎng)膜色素變性（RP）(RP89) 和綜合征性 ADRP。功能分析已證明，基因變異會增加初級纖毛的長度，并損害視紫紅質(zhì)的運輸。

神經(jīng)視網(wǎng)膜亮氨酸拉鏈 (NRL) 基因位于 14q11.2-q12，有七個外顯子。它是第三個已鑒定的與視桿細(xì)胞相關(guān)蛋白 (ADRP) 相關(guān)的基因。它編碼一個轉(zhuǎn)錄因子，該因子調(diào)控視桿細(xì)胞特異性基因，因此通過與 CRX 基因協(xié)同作用，在決定視桿細(xì)胞命運方面發(fā)揮關(guān)鍵作用?；蜃儺惪赡軐?dǎo)致 AD視網(wǎng)膜色素變性（RP）和 ARRP。獲得功能的變異會導(dǎo)致 ADRP（早發(fā)性，RP27），而已知功能喪失的變異會導(dǎo)致 ARRP。 所有已知變異均位于 Pro49、Ser50 和 Pro51 位點。

前mRNA加工因子4 ( PRPF4 ) 基因位于9q32，由14個外顯子組成。其編碼的蛋白質(zhì)分子量為60 kDa，可與PPIH和PRPF3形成復(fù)合物。它是兩種snRNPs的組成部分：U4/U6和U4/U6.U5。已知PRPF4的兩種變體（錯義變體Arg192His和Pro315Leu）可導(dǎo)致RP。

前mRNA加工因子6 ( PRPF6 ) 基因位于20q13.33，由21個外顯子組成。該基因編碼一個分子量為102 kDa的U5 snRNP相關(guān)蛋白，該蛋白在U4/U6.U5三snRNP的形成中發(fā)揮重要作用，它充當(dāng)二snRNP和U5 snRNP之間的分子橋梁。PRPF6目前僅鑒定出一種變異體（c.2185C>T，Arg729Trp），該變異體會導(dǎo)致缺陷蛋白在卡哈爾體中積聚，從而影響snRNP的組裝。

視黃醇脫氫酶 12 ( RDH12 ) 基因位于 14q24.1，由七個外顯子組成。該基因編碼的蛋白質(zhì)作為 NADPH 依賴性的視黃醛還原酶，在感光細(xì)胞中將全反式視黃醛（在轉(zhuǎn)運至 RPE 之前）還原為全反式視黃醇。基因變異可導(dǎo)致視網(wǎng)膜色素變性 (RP)、視網(wǎng)膜色素上皮 (LCA)、早發(fā)性視網(wǎng)膜變性和斯塔加特病 (Stargardt disease)。該基因占所有 LCA 病例的 3.4%–10.5%。 不同種族背景的致病性遺傳變異也存在差異。

視網(wǎng)膜外節(jié)膜蛋白 1 ( ROM1 ) 基因位于 11q12.3，由三個外顯子組成。它是PRPH 2基因的同源物，這兩個基因?qū)τ谝暠P的形態(tài)發(fā)生至關(guān)重要（維持視盤的邊緣區(qū)域并調(diào)節(jié)視盤的大?。?。這兩種蛋白質(zhì)可以同源或異源二聚化以正常運作。 該基因在攜帶PRPH 2 的視盤發(fā)育不良 (RP) 中表現(xiàn)出雙基因遺傳。它作為修飾基因，而PRPH 2是其靶基因。

RP9 前 mRNA 剪接因子基因 ( RP9 )位于 7p14.3，包含七個外顯子。其編碼的蛋白質(zhì)被稱為 RP9 或 PAP1，是一種非 snRNP 剪接因子，是 Pim-1 激酶的靶點和伴侶。 基因變異會導(dǎo)致 AD視網(wǎng)膜色素變性（RP）(RP9) 以及同心性 RP。

信號蛋白4A ( SEMA4A ) 基因位于1q22，由18個外顯子組成。其編碼的蛋白質(zhì)是一種跨膜蛋白，屬于信號蛋白家族。它在感光細(xì)胞受體的跨膜配體中起著重要作用。它在眼睛和大腦中表達(dá)?；蜃儺悤?dǎo)致視錐細(xì)胞相關(guān)蛋白受體蛋白(RP35)和視錐-視桿細(xì)胞營養(yǎng)不良癥(CORD)。 一些基因變異會影響蛋白質(zhì)定位或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，而另一些則不遵循這種發(fā)病機(jī)制。

分泌性磷蛋白2 ( SPP2 ) 基因位于2q37.2，有10個外顯子。該基因在基因組DNA上橫跨27 kb，編碼一種分泌性磷蛋白（分泌性磷蛋白2），屬于半胱氨酸超家族。顯性負(fù)變異會導(dǎo)致光感受器和視網(wǎng)膜色素上皮（RPE）的毒性，并最終因蛋白質(zhì)的積累而導(dǎo)致視網(wǎng)膜變性。

常染色體隱性視網(wǎng)膜色素變性

常染色體隱性視網(wǎng)膜色素變性 (ARRP) 占所有 視網(wǎng)膜色素變性（RP）患者的 50% 至 60%，血緣關(guān)系是常染色體隱性遺傳病的主要原因。 已知有 40 多個基因可導(dǎo)致 ARRP，但只有少數(shù)基因的發(fā)病率較高。其他基因均屬罕見（病例發(fā)生率≤1%）。 這些基因描述如下。

最普遍的基因

Usherin基因

Usherin ( USH2A )基因位于 1q41。該基因在基因組 DNA 上長 800 kb，包含 73 個外顯子（外顯子 71 為耳蝸特異性基因）。它是孤立性 AR視網(wǎng)膜色素變性（RP）以及綜合征性 AR視網(wǎng)膜色素變性（RP）中最常見的基因。在所有 AR視網(wǎng)膜色素變性（RP）病例中，8%–9% 是由該基因引起的。

它編碼Usherin蛋白。該蛋白在耳蝸毛細(xì)胞的發(fā)育和光感受器的維持中起著重要作用。它在視網(wǎng)膜（光感受器的內(nèi)節(jié)）和內(nèi)耳支持組織中表達(dá)。 它有48個結(jié)構(gòu)域，其中10個是層粘連蛋白表皮生長因子樣（LE）結(jié)構(gòu)域，2個是層粘連蛋白G樣結(jié)構(gòu)域，35個是纖連蛋白III型（FN3）結(jié)構(gòu)域，1個是富含半胱氨酸的結(jié)構(gòu)域。

選擇性剪接產(chǎn)生兩種亞型：亞型a（短）和亞型b（長）。亞型a長5 kb，包含21個外顯子，編碼170 kDa蛋白質(zhì)。亞型b長15 kb，編碼600 kDa蛋白質(zhì)。 長亞型主要在成人視網(wǎng)膜（感光細(xì)胞）中表達(dá)。

基因變異會導(dǎo)致兩種表型：非綜合征性RP和Usher綜合征2a型。已知USH2A基因致病變異超過1100種，包括錯義變異、無義變異、剪接變異、缺失變異、插入變異、插入/缺失變異和大型重排變異。 插入變異會導(dǎo)致最嚴(yán)重的ARRP形式，其次是剪接變異和錯義變異。

ATP結(jié)合盒，亞家族A，成員4基因

ATP結(jié)合盒A亞家族成員4（ABCA4）基因位于1p22.1，由50個外顯子組成。其編碼的蛋白質(zhì)由2773個氨基酸組成。該基因在感光細(xì)胞的外節(jié)中表達(dá)，在清除視覺周期中間代謝物中起重要作用。ABCA4功能障礙會影響這種清潔功能，導(dǎo)致RPE細(xì)胞毒性，最終導(dǎo)致RPE和感光細(xì)胞功能障礙。

該基因于 1997 年首次被確定為導(dǎo)致 Stargardt 病的原因。 它是波蘭 IRD 的最常見原因。它被認(rèn)為是導(dǎo)致 Stargardt 病 1 的最常見原因，也是導(dǎo)致 RP、視錐桿營養(yǎng)不良和年齡相關(guān)性黃斑變性的因素。 其中，AR視網(wǎng)膜色素變性（RP）(RP19) 的表型最為嚴(yán)重，并且影響兩種類型的感光細(xì)胞。 在ABCA4中，總共已鑒定出 1513 種變異。 所有變異中有 61% 為錯義類型，而 23% 為截短類型。歐洲每個國家/地區(qū)都有一個特定的最常見變異，其頻率高于任何其他國家/地區(qū)；例如，荷蘭的 C.768G>T，p.，西班牙為Arg1129Leu，西歐/北歐為p.。p.(Gly1961Glu)是ABCA4最常見的致病變異，起源于東非（在10%的索馬里人中發(fā)現(xiàn)）。然而，由于人口遷移，它已傳播到世界各地。

視網(wǎng)膜色素上皮65基因

人類視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞65 ( RPE65 )基因位于1p31，跨越20 kb的DNA。它由14個外顯子組成，編碼一種由533個氨基酸組成的蛋白質(zhì)，稱為視網(wǎng)膜色素上皮特異性65 kDa蛋白。該蛋白質(zhì)有兩種形式：一種是膜結(jié)合形式，稱為 mRPE65，另一種是可溶形式，稱為 sRPE65。 它在 RPE 細(xì)胞中表達(dá)，用于維生素 A 的代謝。它作為一種酶（異構(gòu)酶），將維生素 A（全反式視黃酯）轉(zhuǎn)化為 11 順式視黃醇，這種 11 順式視黃醇被氧化為視覺發(fā)色團(tuán)（11 順式視黃醛），這在光感受器的光敏色素形成（驅(qū)動光轉(zhuǎn)導(dǎo)）中起著至關(guān)重要的作用。 該蛋白質(zhì)對于視錐細(xì)胞視蛋白的正確定位和存活也很重要。

5% 的視網(wǎng)膜色素上皮 (RP) 病例是由視網(wǎng)膜色素上皮 (RPE) 細(xì)胞的基因缺陷引起的，而RPE65基因缺陷又占了其中的 50%。 RPE65基因變異會導(dǎo)致感光細(xì)胞退化，從而引發(fā)視網(wǎng)膜色素上皮 (RP)（主要是視網(wǎng)膜色素上皮 (ARRP)，很少是視網(wǎng)膜色素上皮 (ADRP)）和視網(wǎng)膜色素上皮 (LCA)。RPE65相關(guān)的視網(wǎng)膜色素上皮 (IRD) 發(fā)病年齡很早（從出生到五歲），患者在 40 歲時視力完全喪失（法定失明）。在不同人群中，該基因在 視網(wǎng)膜色素變性（RP）病例中占 0.6% 到 6%，在 LCA 病例中占 3% 到 16%。該基因已鑒定出 300 多種變異，其中大多數(shù)為點變異。

磷酸二酯酶6基因復(fù)合物

磷酸二酯酶 6 基因復(fù)合物（PDE6復(fù)合物）是光感受器細(xì)胞質(zhì)中 cGMP 濃度的調(diào)節(jié)器。它在視覺光轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)中發(fā)揮著重要作用。 該復(fù)合物由異四聚體組成，在兩種類型的光感受器（視桿細(xì)胞和視錐細(xì)胞）中都含有兩個催化亞基和兩個抑制亞基。在視桿細(xì)胞中，催化亞基為 α ( PDE6A ) 和 β ( PDE6B )，兩個 γ ( PDE6G ) 亞基充當(dāng)抑制亞基。在視錐細(xì)胞中，兩個 α ( PDE6C ) 亞基構(gòu)成催化核心，兩個 β ( PDE6H ) 亞基構(gòu)成抑制核心。

視桿細(xì)胞特異性PDE6基因家族的變異會導(dǎo)致ARRP，而視錐細(xì)胞特異性PDE6基因家族的變異則會導(dǎo)致全色盲。在所有ARRP病例中，8%是由視桿細(xì)胞特異性PDE6基因家族的變異引起的。 但是，僅編碼PDE6A和PDE6B亞基的基因變異就導(dǎo)致了相當(dāng)一部分ARRP病例。

在視桿細(xì)胞的視覺光轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)中，光激發(fā)的視紫紅質(zhì)激活轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白，進(jìn)而導(dǎo)致PDE6復(fù)合物抑制亞基的釋放。這導(dǎo)致PDE6復(fù)合物催化亞基（PDE6α和β）的激活，進(jìn)而水解cGMP，導(dǎo)致膜超極化（將光轉(zhuǎn)化為神經(jīng)沖動）。變異會導(dǎo)致視桿細(xì)胞膜上陽離子通道（cGMP門控）的永久性開放，從而使過量的細(xì)胞外離子進(jìn)入細(xì)胞。所有這些最終導(dǎo)致視桿細(xì)胞凋亡。

磷酸二酯酶6A基因

磷酸二酯酶 6A ( PDE6A )基因位于 5q32 位點，橫跨 87kb 的 DNA 片段。它由 22 個外顯子組成，編碼一個由 860 個氨基酸組成的蛋白質(zhì)。 它是第 7個被鑒定為 視網(wǎng)膜色素變性（RP）的基因位點，占所有嚴(yán)重 AR視網(wǎng)膜色素變性（RP）病例的 4%。 1995 年，該基因中導(dǎo)致 AR視網(wǎng)膜色素變性（RP）的變異首次被發(fā)現(xiàn)。

到目前為止，已有 40 種該基因變異被報道為致病變異，其中大多數(shù)（65%）為點變異。 PDE6A基因占北美所有 AR視網(wǎng)膜色素變性（RP）患者的 3%–4%，而在西班牙、日本和英國的人群中發(fā)現(xiàn)了罕見的PDE6A相關(guān) 視網(wǎng)膜色素變性（RP）病例。 在巴基斯坦、法國、德國和以色列人群中，導(dǎo)致 AR視網(wǎng)膜色素變性（RP）的PDE6A變異的貢獻(xiàn)率分別為 2%、2%、1.6% 和 1%。

磷酸二酯酶6B基因

磷酸二酯酶 6B ( PDE6B )基因編碼PDE6復(fù)合物的 β 亞基，位于 4p16.3 位點，跨越 45MB 的 DNA 片段。它由 22 個外顯子組成，編碼一個由 854 個氨基酸組成的蛋白質(zhì)。 它是第一個被鑒定出的 AR視網(wǎng)膜色素變性（RP）基因。1993 年首次發(fā)現(xiàn)了導(dǎo)致 AR視網(wǎng)膜色素變性（RP）的變異。 該基因與一種早期發(fā)病的嚴(yán)重 視網(wǎng)膜色素變性（RP）有關(guān)。5% 到 8% 的 AR視網(wǎng)膜色素變性（RP）病例是由該基因的遺傳缺陷引起的。

環(huán)核苷酸門控通道亞基α1基因

環(huán)核苷酸門控通道亞基α1（CNGA1）基因位于4p12，由11個外顯子組成。該基因主要在視桿細(xì)胞中表達(dá)，參與視桿細(xì)胞外節(jié)的形成。該基因編碼一種名為環(huán)核苷酸門控通道亞基α1（視桿光感受器跨膜中的cGMP結(jié)合通道）的蛋白質(zhì)。 環(huán)核苷酸門控（CNG）通道在光感受器的結(jié)構(gòu)和功能維持中起著關(guān)鍵作用。該蛋白質(zhì)具有四個功能結(jié)構(gòu)域：P螺旋、選擇性過濾器、C連接體、環(huán)核苷酸結(jié)合結(jié)構(gòu)域和C末端卷曲螺旋結(jié)構(gòu)域。

它會導(dǎo)致 RP49，這是一種早發(fā)性且嚴(yán)重的 視網(wǎng)膜色素變性（RP）形式。 1995 年首次發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致 AR視網(wǎng)膜色素變性（RP）的CNGA1基因變異。它是全球 2%–5% 的 視網(wǎng)膜色素變性（RP）病例的病因（亞洲人群除外）。 它在亞洲人群中患病率相對較高（中國人口為 7.6% ，日本人口為 5.1%），被認(rèn)為是日本患者中最普遍的 視網(wǎng)膜色素變性（RP）致病基因。該基因共計已鑒定出 39 種變異，其中 28種為錯義或無義變異，10 種為小缺失，1 種為剪接替換。

視網(wǎng)膜色素變性25基因

視網(wǎng)膜色素變性基因25 ( RP25 )位于 6q12。它由 46 個外顯子組成，跨越 2MB 的基因組 DNA，是人眼中最大的基因。 它在視網(wǎng)膜中大量表達(dá)，位于感光細(xì)胞的外節(jié)，對感光細(xì)胞的形成及其結(jié)構(gòu)完整性（睫狀軸絲的穩(wěn)定性）起著至關(guān)重要的作用。 變異會導(dǎo)致嚴(yán)重的視網(wǎng)膜色素變性 (ARRP)，且發(fā)病年齡較早。

人類RP25蛋白也被稱為EYS，因為它與一種名為果蠅閉眼蛋白（太空制造者）的蛋白質(zhì)同源，后者負(fù)責(zé)昆蟲感光細(xì)胞和眼睛形態(tài)的發(fā)育。 該蛋白的N末端有一個信號肽，C末端則包含EGF樣結(jié)構(gòu)域、卷曲螺旋結(jié)構(gòu)域和層粘連蛋白G樣結(jié)構(gòu)域，并散布著EGF樣結(jié)構(gòu)域重復(fù)序列。已知該蛋白有四種亞型在人類視網(wǎng)膜中表達(dá)。亞型1、2、3和4的氨基酸序列分別為3144、619、594和3165。

對于RP25基因，截短型變異是最常見的致病變異。到目前為止，已在RP25基因中鑒定出 449 種變異，其中 219 種為點變異，184 種為缺失和插入，39 種為剪接變異，4 種為調(diào)節(jié)變異，3 種為復(fù)雜重排。 大量致病變異位于蛋白質(zhì)的 C 末端區(qū)域附近。 在西班牙、法國、英國、中國、德國、韓國、以色列、荷蘭和北愛爾蘭的 視網(wǎng)膜色素變性（RP）患者中， RP25變異的患病率分別為 15.9%、12%、11%、10%、9.1%、7% 和 0%。對于日本人來說，它是 IRD 最常見的原因。它占日本 視網(wǎng)膜色素變性（RP）患者的 51%。

Crumbs細(xì)胞極性復(fù)合物成分1基因

克魯姆斯細(xì)胞極性復(fù)合物成分 1 ( CRB1 )基因位于 1q31.3。它由 12 個外顯子組成，跨越 210 kb 的基因組 DNA。它使用替代外顯子，并有 12 個轉(zhuǎn)錄本。在視網(wǎng)膜中表達(dá)的主要轉(zhuǎn)錄本包括 CRB1-A 和 CRB1-B。CRB1-A 由 1406 個氨基酸組成，包含 EGF 樣結(jié)構(gòu)域 (19) 和層粘連蛋白 G 結(jié)構(gòu)域 (3)，以及一個信號肽序列。該轉(zhuǎn)錄本在穆勒細(xì)胞中表達(dá)，主要在發(fā)育中的視網(wǎng)膜中表達(dá)。CRB1-B 由 1003 個氨基酸組成。它在感光細(xì)胞中表達(dá)，主要在成人視網(wǎng)膜中表達(dá)。

該基因編碼一種名為 Crumbs 同源物 1 (CRB1) 的蛋白質(zhì)，該蛋白質(zhì)與 CRB 復(fù)合物相關(guān)，在視網(wǎng)膜發(fā)育中發(fā)揮重要作用。 該編碼蛋白質(zhì)位于光感受器內(nèi)節(jié)，與果蠅的 Crumbs 蛋白相似。它是一種跨膜蛋白，在視網(wǎng)膜的結(jié)構(gòu)、功能和發(fā)育中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

CRB1相關(guān)疾病包括視網(wǎng)膜色素變性 (RP12)、視網(wǎng)膜色素上皮 (LCA) 和黃斑病變。 該基因是西班牙 17% 的視網(wǎng)膜色素上皮 (LCA) 病例的病因。 大多數(shù)導(dǎo)致視網(wǎng)膜色素上皮 (RP) 的變異為錯義變異。這些變異會影響視網(wǎng)膜發(fā)育和光感受器信號傳導(dǎo)。在CRB1中已鑒定出共 457 種致病變異（333 種錯義/無義變異、86 種小插入/缺失、28 種剪接變異、9 種大插入/缺失和 1 種調(diào)節(jié)性替換） 。 大多數(shù)變異位于外顯子 9（41%）和 7（27%）。

神經(jīng)酰胺激酶樣基因

神經(jīng)酰胺激酶樣基因 (CERKL)位于2q31-32，在基因組 DNA 上長 12 kb，包含 14 個外顯子。 由于選擇性剪接，該基因表達(dá)復(fù)雜（>20 個轉(zhuǎn)錄本在各種組織中表達(dá)）。 已在多種身體組織（腦、腎和肺）中發(fā)現(xiàn)該基因表達(dá)，其中視網(wǎng)膜中的表達(dá)最高（已知在視網(wǎng)膜中表達(dá)四種亞型，分別含有 419、463、532 和 558 個氨基酸）。該基因主要在感光細(xì)胞和視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞中表達(dá)。它通過多種途徑發(fā)揮作用，保護(hù)感光細(xì)胞免受氧化應(yīng)激。有研究表明CERKL基因變異體也在 RPE 中表達(dá)，但其在 RPE 細(xì)胞中的功能尚不清楚。

該蛋白與神經(jīng)酰胺激酶的相似度為29%。但尚未報道其激酶活性。 它由三個結(jié)構(gòu)域組成：二酰甘油激酶 (DAGK) 結(jié)構(gòu)域、Pleckstrin 同源性 (PH) 結(jié)構(gòu)域和 ATP 結(jié)合結(jié)構(gòu)域。它還包含兩個信號，即核定位和核輸出。這些信號參與核-質(zhì)運輸。

已知它會導(dǎo)致 ARRP（RP26）和 CORD。 它首先在一個患有 視網(wǎng)膜色素變性（RP）的西班牙家族中被發(fā)現(xiàn)，并被認(rèn)為是西班牙人群中 AR視網(wǎng)膜色素變性（RP）或 CORD 最常見的基因之一。 在CERKL中，已鑒定出 39種IRD 變異，而 p.Arg257Stop 是CERKL最常見的變異。 變異會導(dǎo)致氧化應(yīng)激增加，并最終導(dǎo)致視網(wǎng)膜變性。

S抗原視覺抑制基因

S 抗原視覺抑制蛋白 ( SAG )基因位于 2q37.1，有 21 個外顯子，編碼蛋白質(zhì) S 抑制蛋白或 S 抗原，它是光感受器的可溶性蛋白，參與光轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)脫敏（恢復(fù)期）。

它與RP47和Oguchi病的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。據(jù)報道，同一家族或同一個體中也存在Oguchi病和RP的共存情況。已知變異會導(dǎo)致日本人患上ARRP，以及西班牙裔家庭患上ADRP?；蜃儺恜.Cys147Phe是西班牙裔群體中36% ADRP病例的病因。

稀有基因

粘附G蛋白偶聯(lián)受體A3 ( ADGRA3 /GPR125 )基因位于4p15.2，由21個外顯子組成。其編碼的蛋白質(zhì)是一種G蛋白偶聯(lián)受體。該基因參與了ARRP的發(fā)病機(jī)制。

AGBL羧肽酶5 ( AGBL5 )基因位于2p23.3，由18個外顯子組成。它編碼一種金屬羧肽酶，在微管蛋白的翻譯后修飾過程中催化蛋白質(zhì)去谷氨?；Ｔ摶騾⑴cRP75的發(fā)病機(jī)制。

芳烴受體 ( AHR )基因位于 7p21.1，有 11 個外顯子。它編碼一個轉(zhuǎn)錄因子，并參與 RP85 的發(fā)病機(jī)制。

Rho /Rac 鳥嘌呤核苷酸交換因子 18 ( ARHGEF18 )基因位于 19p13.2，包含 35 個外顯子。其編碼的蛋白質(zhì)是緊密連接和粘附連接的組成部分，參與視網(wǎng)膜的發(fā)育和功能。它還參與了 RP78 的發(fā)病機(jī)制。

ADP核糖基化因子類 GTP 酶 6 ( ARL6 )基因位于 3q11.2，包含 14 個外顯子。其編碼的蛋白質(zhì)屬于 GTP 結(jié)合蛋白的 ARF 家族，介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)運輸。該基因與 Bardet-Biedl 綜合征和 RP55 等表型相關(guān)。 

ADP 核糖基化因子樣 GTPase 2 結(jié)合蛋白 ( ARL2BP )基因位于 16q13，由六個外顯子組成。該基因編碼的蛋白質(zhì)是一種 GTPase，并與 ARL2 結(jié)合。ARL2BP 參與纖毛蛋白的運輸。目前已發(fā)現(xiàn) AR視網(wǎng)膜色素變性（RP）的遺傳變異。

Bardet-Biedl 綜合征 1 ( BBS1 )基因位于 11q13.2，包含 17 個外顯子。其編碼的蛋白質(zhì)在眼部發(fā)育中發(fā)揮作用。已知基因變異會導(dǎo)致 AR視網(wǎng)膜色素變性（RP）和 Bardet-Biedl 綜合征。

巴德-比德爾綜合征 2 ( BBS2 )基因位于 16q13，包含 18 個外顯子。其編碼的蛋白質(zhì)參與細(xì)胞內(nèi)運輸。基因變異導(dǎo)致巴德-比德爾綜合征和 RP74（摩洛哥猶太和阿什肯納茲猶太家族）。

纖毛和鞭毛相關(guān)蛋白418 ( CFAP418/C8orf37 )基因位于8q22.1，有六個外顯子。已知該基因變異可導(dǎo)致Bardet-Biedl綜合征21例、視錐-視桿細(xì)胞營養(yǎng)不良癥16例和RP64病例。

氯離子通道CLIC樣基因1（CLCC1）位于1p13.3，有15個外顯子。其編碼的蛋白質(zhì)能夠激活氯離子通道。已知該基因變異會導(dǎo)致RP32綜合征。

clarin-1 ( CLRN1 )基因位于 3q25.1，有六個外顯子。其編碼的蛋白質(zhì)參與光感受器突觸。該基因變異導(dǎo)致 RP61 和 Usher 綜合征 III 型。在巴基斯坦家族中已發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致 視網(wǎng)膜色素變性（RP）的變異。

環(huán)核苷酸門控通道亞基β1（CNGB1）基因位于16q21，由34個外顯子組成。其編碼的蛋白質(zhì)調(diào)節(jié)離子流入視桿光感受器外節(jié)。遺傳變異導(dǎo)致RP45，該病在法國RP患者中被發(fā)現(xiàn)。

CWC27 剪接體相關(guān)親環(huán)蛋白 ( CWC27 )基因位于 5q12.3，包含 19 個外顯子。該基因編碼一種參與蛋白質(zhì)肽基脯氨酰異構(gòu)化的蛋白質(zhì)，已知可導(dǎo)致孤立性及綜合征性 RP。

細(xì)胞色素P450 4V2 ( CYP4V2 )基因位于 4q35.1-q35.2，包含 11 個外顯子。其編碼的蛋白質(zhì)參與各種代謝底物的氧化?；蜃儺悤?dǎo)致 Bietti 結(jié)晶性角膜視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良癥和 ARRP，并在亞洲人群中表現(xiàn)出奠基者效應(yīng)。

脫氫多萜二磷酸合酶 ( DHDDS )基因位于 1p36.11，有 9 個外顯子。其編碼的蛋白質(zhì)參與順式異戊二烯基鏈的延長。該基因與先天性糖基化障礙、1bb 型糖尿病、發(fā)育遲緩、伴或不伴運動異常的癲癇以及 RP59 基因的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。在美國和以色列的家族中已發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致 RP59 基因的單一變異。

DEAH （天冬氨酸-谷氨酸-丙氨酸-組氨酸）盒多肽38（DHX38）基因位于16q22.2，由28個外顯子組成。其編碼的蛋白質(zhì)是一種ATP酶，可催化剪接過程的第二步。該基因變異導(dǎo)致RP84，并已在巴基斯坦患者中發(fā)現(xiàn)。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜蛋白復(fù)合物亞基1（EMC1）基因位于1p36.13，由24個外顯子組成。其編碼的蛋白質(zhì)是EMC的一個亞基，功能未知。該基因變異會導(dǎo)致ARRP，已在沙特阿拉伯患者中發(fā)現(xiàn)。

內(nèi)硫胺素α基因（ENSA）位于1q21.3，有六個外顯子。它編碼磺酰脲類受體1的內(nèi)源性配體，該配體調(diào)節(jié)KATP通道。已知基因變異會導(dǎo)致RP。

FAM161 中心體蛋白 A 基因（FAM161 Centrosomal Protein A）位于 2p15，有 11 個外顯子。其編碼的蛋白質(zhì)參與視網(wǎng)膜祖細(xì)胞的發(fā)育。該基因變異導(dǎo)致 RP28，并已在印度、以色列、巴勒斯坦和德國家族中發(fā)現(xiàn)。

肝素-α-氨基葡萄糖苷N-乙酰轉(zhuǎn)移酶 ( HGSNAT )基因位于 8p11.21-p11.1，由 20 個外顯子組成。該基因編碼的酶也稱為 N-乙酰轉(zhuǎn)移酶，參與溶酶體中硫酸肝素的乙酰化?；蜃儺悤?dǎo)致 RP73 和 Sanfilippo 綜合征。C. RP73 在 6 名阿什肯納茲猶太和荷蘭家族成員中被發(fā)現(xiàn)。

異檸檬酸脫氫酶(NAD(+))3非催化亞基β( IDH3B )基因位于20p13，由14個外顯子組成。其編碼的蛋白質(zhì)在克雷布斯循環(huán)中起著至關(guān)重要的作用。該基因變異導(dǎo)致RP46，并已在北美和墨西哥的患者中發(fā)現(xiàn)。

纖毛內(nèi)運輸140基因（IFT140）位于16p13.3，包含40個外顯子。其編碼的蛋白質(zhì)是纖毛內(nèi)運輸（IFT）復(fù)合物A的一個亞基，參與光感受器初級纖毛活動。該基因變異導(dǎo)致RP80綜合征、隱性Mainzer-Saldino綜合征以及隱性LCA。

鞭毛內(nèi)運輸基因172 ( IFT172 )位于2p23.3，包含52個外顯子。其編碼的蛋白質(zhì)是IFT-B的一個亞基，在鞭毛內(nèi)運輸中起關(guān)鍵作用。該基因變異與Bardet-Biedl綜合征20、視網(wǎng)膜色素變性71和伴或不伴多指畸形的短肋胸廓發(fā)育不良10相關(guān)。

光感受器間基質(zhì)蛋白聚糖-2 ( IMPG2 )基因位于 3q12.3，包含 19 個外顯子。該基因編碼的蛋白質(zhì)是一種蛋白聚糖，在組織光感受器間混合物 (IPM) 以維持光感受器外節(jié)的正常功能方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用?；蜃儺悤?dǎo)致 RP56 和黃斑營養(yǎng)不良癥（卵黃狀黃斑營養(yǎng)不良癥 5）。巴基斯坦、荷蘭、意大利和荷蘭患者中均發(fā)現(xiàn)了 視網(wǎng)膜色素變性（RP）變異。

KIAA1549基因位于 7q34，有 21 個外顯子。其編碼的蛋白質(zhì)可能與視網(wǎng)膜特異性功能有關(guān)。已知基因變異會導(dǎo)致 RP86 綜合征。

絆心體蛋白（KIZ）位于20p11.23，含有15個外顯子。該蛋白編碼的蛋白質(zhì)在光感受器纖毛的連接中發(fā)揮作用，并導(dǎo)致RP69的變異。

卵磷脂視黃醇酰基轉(zhuǎn)移酶( LRAT )基因位于 4q32.1，有四個外顯子。該基因編碼的蛋白質(zhì)催化視覺系統(tǒng)中維生素 A 代謝的酯化步驟。基因變異會導(dǎo)致 LCA 14 和青少年 RP。

男性生殖細(xì)胞相關(guān)激酶 ( MAK )基因位于 6p24.2，有 20 個外顯子。其編碼的蛋白質(zhì)是一種在細(xì)胞周期調(diào)控中發(fā)揮重要作用的激酶。該基因變異導(dǎo)致 RP62 基因突變，該基因突變已在荷蘭、意大利、以色列和巴勒斯坦患者中發(fā)現(xiàn)。

MER原癌基因酪氨酸激酶（MERTK）位于2q13，有19個外顯子。它編碼一種跨膜蛋白，參與感光細(xì)胞OS的循環(huán)利用。它與RP38的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。法羅群島30%的RP病例是由創(chuàng)始變異引起的。

甲羥戊酸激酶( MVK )基因位于 12q24.11，有 13 個外顯子。遺傳變異與高免疫球蛋白D綜合征、甲羥戊酸尿癥、汗孔角化癥 3 型、多種類型和 視網(wǎng)膜色素變性（RP）等表型相關(guān)。

NIMA相關(guān)激酶2（NEK2）基因位于1q32.3，有9個外顯子。該基因編碼一種調(diào)節(jié)有絲分裂的纖毛相關(guān)蛋白。NEK2參與RP67的發(fā)病機(jī)制。

神經(jīng)元分化基因 1 ( NEUROD1 )位于2q31.3，由四個外顯子組成。該基因編碼一種參與神經(jīng)發(fā)生的轉(zhuǎn)錄因子。基因變異會導(dǎo)致綜合征性疾病，包括新生兒糖尿病、系統(tǒng)性神經(jīng)系統(tǒng)異常、早發(fā)性視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良和 ARRP。

光感受器纖毛肌動蛋白調(diào)節(jié)基因( PCARE )位于 2p23.2，有兩個外顯子。其編碼的蛋白質(zhì)是一種參與光感受器功能的纖毛和肌動蛋白相關(guān)蛋白。RP54 基因變異已在不同人群中發(fā)現(xiàn)，其中瑞士人群的發(fā)病率較高。

磷酸二酯酶 6G ( PDE6G )基因位于 17q25.3，由六個外顯子組成。它編碼環(huán)鳥苷酸環(huán)化酶 (cGMP) 磷酸二酯酶的 g 亞基，該酶是參與光轉(zhuǎn)導(dǎo)的關(guān)鍵酶復(fù)合物。在一個阿拉伯以色列家族中，早發(fā)性 AR視網(wǎng)膜色素變性（RP）(RP57) 的剪接位點變體已被鑒定。

蛋白質(zhì)O-連接甘露糖N-乙酰葡萄糖胺轉(zhuǎn)移酶1(β1,2-) ( POMGNT1 )基因位于1p34.1，有25個外顯子。該基因編碼一個介導(dǎo)O-甘露糖基化的跨膜蛋白。該基因與以下表型相關(guān)：肌營養(yǎng)不良癥-肌營養(yǎng)不良蛋白?。ㄏ忍煨阅X和眼異常），A型，3；肌營養(yǎng)不良癥-肌營養(yǎng)不良蛋白?。ㄏ忍煨灾橇φ系K），B型，3；肌營養(yǎng)不良癥-肌營養(yǎng)不良蛋白?。ㄖ珟停?，C型，3；以及RP76。

進(jìn)行性視桿視錐細(xì)胞變性 ( PRCD )基因位于 17q25.1，有 8 個外顯子。其編碼蛋白質(zhì)的功能尚不清楚，但其變異會導(dǎo)致 RP36 綜合征。在阿拉伯穆斯林患者中已發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致 視網(wǎng)膜色素變性（RP）綜合征的變異。

突觸素1 ( PROM1 )基因位于4p15.32，有35個外顯子。該編碼蛋白參與感光細(xì)胞盤膜的形態(tài)發(fā)生。基因變異可導(dǎo)致多種表型，包括Stargardt病4型、視網(wǎng)膜黃斑營養(yǎng)不良2型、視錐-視桿細(xì)胞營養(yǎng)不良12型和RP41型。在巴基斯坦家族中發(fā)現(xiàn)了導(dǎo)致RP的變異。

蛋白S（PROS1）基因位于3q11.1，有16個外顯子。它編碼參與抗凝的血漿蛋白，也參與RP的發(fā)病機(jī)制。

視黃醇結(jié)合蛋白3 ( RBP3 )基因位于 10q11.22，由四個外顯子組成。它編碼一種糖蛋白，在視黃酸在光感受器和視網(wǎng)膜色素上皮 (RPE) 之間的運輸中起著關(guān)鍵作用。基因變異與 RP66（在一個意大利家族中發(fā)現(xiàn)）以及高度近視伴視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良有關(guān)。

受體輔助蛋白 6 ( REEP6 )基因位于 19p13.3，有 6 個外顯子。其編碼的蛋白質(zhì)調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的結(jié)構(gòu)，并參與 RP77 的發(fā)病機(jī)制。

視網(wǎng)膜G蛋白偶聯(lián)受體（RGR）基因位于10q23.1，有9個外顯子。其編碼的蛋白質(zhì)參與異構(gòu)化（從全反式視黃醛到11-順式視黃醛）。該基因變異導(dǎo)致了RP44和脈絡(luò)膜硬化的發(fā)病機(jī)制。

視黃醛結(jié)合蛋白 1 ( RLBP1 )基因位于 15q26.1，由 9 個外顯子組成。該基因編碼的蛋白質(zhì)具有水溶性，是視覺周期的功能性組成部分。該基因變異與波斯尼亞視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良癥、重度視網(wǎng)膜色素變性 (RP)、白點狀視網(wǎng)膜病變 (Bothnia retinal dystrophy)、白點狀視網(wǎng)膜炎 (RP) 有關(guān)。 

RP1 樣基因1 ( RP1L1 )位于 8p23.1，有四個外顯子。它編碼一種參與微管聚合的視網(wǎng)膜特異性蛋白。已知該基因變異會導(dǎo)致隱匿性黃斑營養(yǎng)不良和 RP88 。 

含不育 α 基序結(jié)構(gòu)域11 ( SAMD11 )基因位于 1p36.33，有 15 個外顯子，已知可導(dǎo)致 RP。

溶質(zhì)載體家族7成員14 ( SLC7A14 )基因位于3q26.2，有8個外顯子。該基因編碼一種轉(zhuǎn)運蛋白，參與溶酶體對陽離子氨基酸的吸收。該基因變異在中國RP68患者中被發(fā)現(xiàn)。

精子發(fā)生相關(guān)基因7 ( SPATA7 )位于14q31.3，包含16個外顯子。該基因變異可導(dǎo)致LCA、RP、青少年RP和CORD。在葡萄牙裔和法裔加拿大患者中已發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致RP的變異。

tRNA核苷酸轉(zhuǎn)移酶1（TRNT1）基因位于3p26.2，由11個外顯子組成。它編碼一種CCA添加酶。該基因變異會導(dǎo)致鐵粒幼細(xì)胞貧血伴免疫缺陷、發(fā)熱和發(fā)育遲緩（SIFD）、伴RP的SIFD以及非綜合征性RP。

四肽重復(fù)結(jié)構(gòu)域 8 ( TTC8 )基因位于 14q31.3，包含 18 個外顯子。其編碼的蛋白質(zhì)參與纖毛的形成。該基因變異導(dǎo)致 RP51 和 BBS8。在北印度和巴基斯坦的家族中已發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致 視網(wǎng)膜色素變性（RP）的變異。

TUB 樣蛋白 1 ( TULP1 )基因位于 6p21.31，包含 15 個外顯子。其編碼的蛋白質(zhì)參與感光細(xì)胞的生理功能（蛋白質(zhì)運輸）。遺傳變異會導(dǎo)致 LCA 和 RP14 的發(fā)生。

鋅指蛋白408 ( ZNF408 )基因位于11p11.2，有五個外顯子。其編碼的蛋白質(zhì)是參與視網(wǎng)膜血管生成的鋅指轉(zhuǎn)錄因子之一。該基因變異導(dǎo)致滲出性玻璃體視網(wǎng)膜病變6和RP72。在西班牙家族中發(fā)現(xiàn)了導(dǎo)致RP的變異。

鋅指蛋白 513 ( ZNF513 )基因位于 2p23.3，有五個外顯子。其編碼的蛋白質(zhì)作為視網(wǎng)膜發(fā)育的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子。在巴基斯坦家族中發(fā)現(xiàn)了導(dǎo)致視網(wǎng)膜色素變性的變異。

X連鎖視網(wǎng)膜色素變性

X連鎖視網(wǎng)膜色素變性 (XLRP) 是 視網(wǎng)膜色素變性（RP）中最嚴(yán)重的類型，癥狀發(fā)展非常迅速（通常在 30 至 40 歲達(dá)到法定失明）。 XL視網(wǎng)膜色素變性（RP）占所有 視網(wǎng)膜色素變性（RP）病例的 10%–15%，發(fā)病率為 1：25,000。視網(wǎng)膜色素變性（RP）癥狀通常在早期（10 歲左右）出現(xiàn)。 XL視網(wǎng)膜色素變性（RP）基因已被定位，其中僅 3 個基因已被鑒定，另外 3 個基因尚未鑒定。已鑒定的基因包括RPGR 、 RP2和OFD1。RPGR和RP2是主要基因，在 85%–95% 的 XL視網(wǎng)膜色素變性（RP）病例中均有報道。

視網(wǎng)膜色素變性 GTPase 調(diào)節(jié)基因

視網(wǎng)膜色素變性GTP酶調(diào)節(jié)基因（RPGR）是第一個在1996年發(fā)現(xiàn)的XLRP基因。它位于Xp11.4位點 。RPGR與80%的XLRP病例、10%-20%的家族性RP病例以及12%-15%的散發(fā)性病例相關(guān)。它由22個外顯子組成，編碼RPGR蛋白。該蛋白參與微管組織和纖毛蛋白的運輸 。

其中，已知有10種不同的RPGR蛋白亞型，其中只有兩種是主要亞型：RPGR ex1-19和RPGR ORF15。 這兩種亞型的N末端均編碼一個染色體凝聚1樣結(jié)構(gòu)域或RCC1樣結(jié)構(gòu)域（RLD）的調(diào)節(jié)因子。RPGR ex1-19亞型也稱為組成型亞型，包含從1到19的所有外顯子。它編碼一種在全身表達(dá)的含有815個氨基酸的蛋白質(zhì)。它在初級纖毛的軸絲中表達(dá)。RPGR ORF15亞型是視網(wǎng)膜特異性的，在連接纖毛的光感受器中表達(dá)。 它編碼一種含有1152個氨基酸的蛋白質(zhì)。該亞型的末端外顯子含有一個富含嘌呤的序列。該序列的重復(fù)性質(zhì)使其容易發(fā)生變化。 大多數(shù) ORF15 變體都表現(xiàn)出蛋白質(zhì)的過早截短。 組成型異構(gòu)體在早期眼睛發(fā)育中起著重要作用，而視網(wǎng)膜特異性異構(gòu)體在成熟視網(wǎng)膜中發(fā)揮作用。 在小鼠模型中，已經(jīng)證明這兩種主要異構(gòu)體的微調(diào)對于 RPGR 蛋白的正常運作至關(guān)重要。

已知RPGR的 500 多種基因變異與各種視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良癥有關(guān)，其中大多數(shù)是移碼變異和無義變異，而 10% 的變異是剪接位點變異。 RPGR變異會影響蛋白質(zhì)運輸，因此也會對感光細(xì)胞的功能和存活產(chǎn)生不利影響。

視網(wǎng)膜色素變性2基因

已鑒定的第二個XLRP基因是視網(wǎng)膜色素變性2 (RP2)。 該基因于1998年通過連鎖分析鑒定。 該基因位于Xp11.3位點，跨越1 kb的DNA片段。它由五個外顯子組成，編碼一個由350個氨基酸組成的蛋白質(zhì)。 該蛋白質(zhì)在感光細(xì)胞RPE的質(zhì)膜上表達(dá)，也存在于視網(wǎng)膜的許多其他細(xì)胞中。 它有兩個結(jié)構(gòu)域：位于N末端的微管蛋白折疊輔因子C樣結(jié)構(gòu)域（TBCC結(jié)構(gòu)域）和位于C末端的核苷二磷酸激酶樣結(jié)構(gòu)域（NDPK）。 在感光細(xì)胞中，它對Arf樣蛋白3（Arl3，一種小G蛋白）具有GTP酶激活功能，并通過其N末端區(qū)域與其結(jié)合。這兩種蛋白質(zhì)在連接纖毛處的組裝，對膜蛋白（GRK1、PDE6 和轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白）和纖毛蛋白（包括磷酸二酯酶、腎囊素 3 和驅(qū)動蛋白）向感光細(xì)胞外節(jié)的運輸起著至關(guān)重要的作用。這已由小鼠模型證實。

在 RP2 疾病病例中觀察到癥狀嚴(yán)重、發(fā)病年齡早、進(jìn)展速度快，以及早期出現(xiàn)黃斑變性。 與女性相比，男性受影響更嚴(yán)重，并在 40 歲時成為法定盲人。

該蛋白質(zhì)的普遍表達(dá)無法解釋為何這些變異僅對感光細(xì)胞產(chǎn)生不利影響。這可能是由于感光細(xì)胞代謝活性高，需要不間斷的蛋白質(zhì)從內(nèi)視神經(jīng)（IS）運輸?shù)酵庖暽窠?jīng)（OS）。 在該基因中，已知有 133 種變異會導(dǎo)致該疾病。其中，43 種變異為錯義變異，15 種為剪接位點變異，14 種為無義變異，50 種為插入/缺失或其他類型的變異。 TBCC 結(jié)構(gòu)域被稱為變異熱點。大多數(shù)變異都位于第二外顯子。 超過 50% 的RP2變異通過破壞蛋白質(zhì)穩(wěn)定性并最終導(dǎo)致蛋白質(zhì)降解而導(dǎo)致疾病。

OFD1 中心粒和中心粒衛(wèi)星蛋白 ( OFD1 )基因位于 Xp22.2，有 27 個外顯子。該基因編碼一種參與調(diào)節(jié)纖毛發(fā)生和神經(jīng)保護(hù)的蛋白質(zhì)。它與 Joubert 綜合征、口面指綜合征和 RP23 的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。

表3總結(jié)了各種基因在非綜合征性視網(wǎng)膜色素變性發(fā)病機(jī)制中的參與情況。

表 3.非綜合征性視網(wǎng)膜色素變性發(fā)病機(jī)制相關(guān)基因總結(jié)。（資料來源：https://sph.uth.edu/retnet/）

視網(wǎng)膜色素變性致病基因?qū)W科共識

視網(wǎng)膜色素變性是最常見的遺傳性視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良癥，會導(dǎo)致不可逆的失明。其特征是視網(wǎng)膜持續(xù)退化，最終導(dǎo)致不可逆的視力喪失。到目前為止，視網(wǎng)膜色素變性尚無普遍有效的治療方法；只能控制失明患者或減緩感光細(xì)胞的退化速度。因此，開發(fā)預(yù)防該疾病的治療方法至關(guān)重要。在《基因解碼：非綜合征性視網(wǎng)膜色素變性的基因解剖》中，佳學(xué)基因眼科疾病基因解碼從遺傳學(xué)角度探討了該疾病的異質(zhì)性。為了使治療成為可能，了解該疾病的遺傳異質(zhì)性至關(guān)重要。這樣，與各種基因變異相關(guān)的每種表型都可以得到治療。