【佳學基因檢測】基因解碼：非綜合征性視網(wǎng)膜色素變性的基因解剖

《眼科基因檢測》關于視網(wǎng)膜色素變性的介紹

視網(wǎng)膜色素變性（RP）是一類色素性視網(wǎng)膜疾病，屬于最常見的遺傳性視網(wǎng)膜營養(yǎng)障礙之一。其典型特征是視網(wǎng)膜中的光感受器細胞逐步退化，初期表現(xiàn)為夜間視力下降（夜盲），最終可能導致完全失明。該疾病的病變過程呈進行性，從視網(wǎng)膜的中周部開始，逐漸波及中央視區(qū)和外周區(qū)域。

視網(wǎng)膜色素變性（RP）最早由 Franciscus Cornelius Donders 于 1857 年首次描述并命名。它是導致成年人雙眼失明的重要原因之一，全球發(fā)病率大約為每三千人中有一例。

在《基因解碼：非綜合征性視網(wǎng)膜色素變性的基因解剖》一文中，佳學基因的眼科疾病基因研究聚焦于 視網(wǎng)膜色素變性（RP）的遺傳異質性。這種異質性源自多樣的遺傳方式、大量基因變異的存在，以及不同家族之間甚至同一家族內部在外顯率和表現(xiàn)度方面的顯著差異。雖然科學界目前已在 視網(wǎng)膜色素變性（RP）患者中發(fā)現(xiàn)了90多個相關基因，但大約一半的病例仍需借助先進的基因解碼技術才能明確其遺傳根源。

由于其高度的遺傳多樣性，視網(wǎng)膜色素變性（RP）被認為是極為復雜的眼科疾病之一，甚至被形象地比喻為“眼科的不明原因發(fā)熱”。因此，為了實現(xiàn)更有效的疾病預測和干預治療，深入理解其遺傳背景至關重要。這不僅有助于揭示不同基因變異所對應的臨床表型，也為個體化治療方案的制定提供了理論依據(jù)。

《基因解碼：非綜合征性視網(wǎng)膜色素變性的基因解剖》關鍵詞：

遺傳性視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良、光感受器、視網(wǎng)膜變性、視網(wǎng)膜色素上皮、視網(wǎng)膜色素變性

佳學基因檢測為什么要致力于視網(wǎng)膜色素變性的基因解碼與臨床檢測

視網(wǎng)膜色素變性 (RP, MIM 268000) 是一類遺傳性視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良 (IRD)，涉及視桿細胞和視錐細胞的持續(xù)退化，導致夜盲癥，并最終導致視力喪失。它是成人雙側不可逆失明的主要原因之一。視網(wǎng)膜色素變性（RP）是最常見的 IRD，全球發(fā)病率為 1/3000，但在不同人群中發(fā)病率可能在 1:9000 到 1:750 之間。由于 X 連鎖遺傳疾病在男性中更常見，因此男性患病率略高于女性。另一項研究顯示，城市地區(qū)的發(fā)病率約為 1/930，農村地區(qū)的發(fā)病率約為 1/372。

視網(wǎng)膜色素變性（RP）的典型體征包括骨針狀視網(wǎng)膜色素沉著、血管細弱和視盤蠟樣蒼白。這些被稱為視網(wǎng)膜色素變性的經(jīng)典三聯(lián)征。對于這些癥狀，不同患者的發(fā)病年齡、進展速度和嚴重程度各不相同，這表明該疾病的臨床異質性。該疾病可能是早發(fā)的（如果 視網(wǎng)膜色素變性（RP）中期的體征和癥狀在 2 歲時達到并可觀察到）或晚發(fā)的（如果 視網(wǎng)膜色素變性（RP）早期的體征和癥狀在中年或以后達到并可觀察到）。進展速度取決于癥狀出現(xiàn)的年齡，早發(fā)的進展速度較高，晚發(fā)的進展速度較低。嚴重程度與該疾病的孟德爾遺傳類型有關。常染色體顯性遺傳的RP最不嚴重，而X連鎖RP則最嚴重。RP主要影響視網(wǎng)膜功能，包括視野/視野檢查、暗適應、視力、色覺以及光感受器的電生理狀態(tài)。近視、散光、白內障和囊樣黃斑水腫（隨年齡增長而增多）是大多數(shù)RP患者常見的一些繼發(fā)性眼部缺陷。一些患者還會出現(xiàn)囊樣黃斑水腫。

臨床上，該病分為三個主要階段：早期、中期和晚期。疾病癥狀從早期到晚期更加明顯。夜盲癥是早期的主要癥狀。大多數(shù)患者通常會避免夜盲癥，直到中期或晚期（管狀視野），因為他們的生活質量不會受到很大影響。在中期，由于遠周邊視網(wǎng)膜變性，夜盲癥變得更加嚴重?；颊邥霈F(xiàn) III 型（黃藍色）色盲和畏光。在這個階段，還可以觀察到視網(wǎng)膜色素上皮 (RPE) 釋放色素。這種色素以骨針的形式積聚在中周邊區(qū)域，而其他區(qū)域看起來正常。在此階段，視盤開始呈現(xiàn)蠟狀蒼白。在終末期，患者無法自主移動，因為在此階段只保留管狀視野。終末期的視錐細胞退化會導致視力喪失。眼底檢查顯示，在此階段，色素會積聚在整個視網(wǎng)膜（包括黃斑）上。

RP是一組可遺傳的疾病，遵循多種遺傳模式。從遺傳學角度來看，它是一種非常復雜的疾病。家族內和家族間存在與疾病發(fā)展、外顯率和表現(xiàn)度相關的變異。RP的復雜性可通過其多種遺傳模式來解釋，包括常染色體顯性遺傳（AD，15%-25%）、常染色體隱性遺傳（AR，5%-20%）、X連鎖遺傳（XL，5%-15%）、單純或散發(fā)性遺傳（40%-50%）、雙基因遺傳以及線粒體遺傳（非常罕見）。

大多數(shù)導致視網(wǎng)膜色素變性（RP）的基因變異與視桿光感受器有關，少數(shù)與視網(wǎng)膜色素上皮（RPE）有關。這些基因變異會導致視桿細胞死亡。目前已發(fā)現(xiàn)多種導致視桿細胞死亡的機制，包括細胞凋亡、光毒性/光氧化損傷、內質網(wǎng) (ER) 應激、纖毛運輸缺陷以及 mRNA 加工缺陷。視桿細胞的退化會改變視網(wǎng)膜環(huán)境，進而導致視錐細胞和 RPE 退化。

視網(wǎng)膜色素變性（RP）的臨床、遺傳和形態(tài)學異質性使其成為一種極其復雜的眼部損傷。由于其復雜性，它被稱為“不明原因的發(fā)熱”。在《基因解碼：非綜合征性視網(wǎng)膜色素變性的基因解剖》中，佳學基因眼科疾病基因解碼將討論該疾病的遺傳異質性。

遺傳異質性

視網(wǎng)膜色素變性（RP）是一種遺傳性眼部疾病，可作為研究遺傳病的模型。它是一種非常復雜的遺傳病，其復雜性在于疾病遺傳模式的多樣性、各種基因的大量變異以及這些基因參與的各種生物學功能。表 1列出了 視網(wǎng)膜色素變性（RP）致病基因，并根據(jù)其功能進行了分類。除了大量的變異之外，由于家族內或家族間基于疾病癥狀外顯率和表現(xiàn)度的變異，也存在一些復雜情況。由于 視網(wǎng)膜色素變性（RP）的遺傳性復雜，其基因型-表型相互關系無法解釋。RP基因參與的各種生物學機制包括光轉導級聯(lián)、視覺周期、纖毛結構和運輸、視神經(jīng)系統(tǒng)結構、光感受器間基質、視網(wǎng)膜代謝、視網(wǎng)膜發(fā)育、視網(wǎng)膜穩(wěn)態(tài)、轉錄和 RNA 剪接。

表 1.影響RP所涉及的各種生物學機制的基因。

在大多數(shù)情況下，視網(wǎng)膜色素變性（RP）有三種遺傳模式：常染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳和 X 連鎖遺傳。但罕見情況下，也發(fā)現(xiàn)雙基因和線粒體遺傳形式。如果一個家族中只有一名 視網(wǎng)膜色素變性（RP）患者，即使在系統(tǒng)發(fā)育樹中沒有病例，這種類型也被稱為散發(fā)性 RP。這也增加了 視網(wǎng)膜色素變性（RP）疾病遺傳學的復雜性。已鑒定出許多 視網(wǎng)膜色素變性（RP）基因，但所有這些已鑒定的基因僅覆蓋所有 視網(wǎng)膜色素變性（RP）患者的 40% 到 50%，其余患者的這些基因未表現(xiàn)出任何變異。表 2列出了所有已定位的（已鑒定和未鑒定的）視網(wǎng)膜色素變性（RP）基因。

表 2.與非綜合征性RP相關的基因

大多數(shù)基因變異已被證實會導致視網(wǎng)膜色素變性（RP），且大多數(shù)基因變異僅限于感光細胞；其中最少見的變異發(fā)生在視網(wǎng)膜色素上皮（RPE）細胞中。各種遺傳模式及其相關基因如下所述。其中一些基因表現(xiàn)出不止一種遺傳模式。這些基因根據(jù)其對某種模式的偏好（即最有可能遵循的模式）進行描述。

常染色體顯性RP

常染色體顯性視網(wǎng)膜色素變性 (ADRP) 占所有視網(wǎng)膜色素變性患者的近 30% 到 40%，其中 38% 的患者存在干擾剪接模式的基因缺陷。不受控制的剪接可能導致各種人類疾病，但大多數(shù)此類變異與 AD視網(wǎng)膜色素變性（RP）有關（原因不明）。已證實 20 多種不同的基因可導致 ADRP，但其中只有部分基因會影響一定比例的患者。致病基因分為兩類：最常見基因和稀有基因。詳述如下。

最普遍的基因

視紫紅質基因

視紫紅質 ( RHO )，又稱 RP4，是首個被確認的 視網(wǎng)膜色素變性（RP）病因。該基因跨越 5.5 kb 的 DNA，由五個外顯子組成。它編碼一種名為視紫紅質的蛋白質，該蛋白質由 348 個氨基酸組成，占視桿外節(jié) (ROS) 盤蛋白質含量的 90% 以上，并賦予其暗視（低光）視覺。它是研究最多的 G 蛋白偶聯(lián)受體 (GPCR)。視紫紅質的特征性三維結構由七個跨膜 (TM) 螺旋組成，N 端位于盤內，C 端位于細胞質內。

已知RHO變異占所有 AD視網(wǎng)膜色素變性（RP）病例的 26.5%。在所有 視網(wǎng)膜色素變性（RP）患者中，10% 的病例是由RHO基因的遺傳變異引起的。RHO基因的遺傳變異可以兩種形式遺傳，即常染色體顯性遺傳和常染色體隱性遺傳。在視紫紅質基因中，已鑒定出 150 種與 視網(wǎng)膜色素變性（RP）表型相關的變異。這些變異遍布整個基因。在世界范圍內，氨基酸位置 135、190 和 347 是 視網(wǎng)膜色素變性（RP）人群中變異的熱點。與視椎盤內變異相比，基因胞質域的變異會導致更為嚴重的癥狀。RHO基因中的 pro347leu 變異會導致最嚴重的 視網(wǎng)膜色素變性（RP）形式。根據(jù)細胞和生化特征，視紫紅質基因的致病變異可分為七種不同的類型。然而，所有這些變異都會導致一個結果：視桿細胞死亡，從而引發(fā)視桿性視神經(jīng)病變 (RP)。此外，還有許多變異尚未得到詳細研究，也尚未歸類。

中國、日本、法國、意大利、比利時、西班牙和伊朗 AD視網(wǎng)膜色素變性（RP）患者中RHO變異的比例分別為 8.9%～16.7%、11.5%、18.3%、16%、14%、8%～21% 和 23.8%。

前mRNA加工因子31基因

基因前mRNA加工因子（PRPF31 ）位于19號染色體上，長16.3 kb。PRPF31的遺傳變異與RP的關聯(lián)于2001年首次被發(fā)現(xiàn)。它編碼6種不同的蛋白質編碼轉錄本。最常表達的轉錄本由14個外顯子組成；其中13個為編碼外顯子，1個為非編碼外顯子。它是最大的轉錄本，產(chǎn)生一個分子量為55 kDa、由499個氨基酸組成的蛋白質。PRPF31的功能結構域包括Nop結構域、柔性環(huán)、卷曲螺旋結構域和尖端。Nop結構域具有與U4結合的特異性。柔性環(huán)保護RNA免受自由基的攻擊。

AD視網(wǎng)膜色素變性（RP）最常見的剪接因子基因是PRPF31。剪接因子對于視網(wǎng)膜發(fā)育和維持視覺功能至關重要。這些因子已被證明能夠控制各種細胞的剪接過程，但編碼這些因子的基因的致病變異僅限于視網(wǎng)膜。視網(wǎng)膜中PRPF31的高表達表明視網(wǎng)膜高度依賴于選擇性剪接。作為 U4 snRNP 的一部分，PRPF31對 U4/U6.U5 三 snRNP 的組裝及其穩(wěn)定性至關重要?；蜃儺悤е聫秃衔铮║4/U6.U5 三 snRNP）不穩(wěn)定，并最終導致細胞凋亡。

在PRPF31中，已鑒定出大量基因變異（>100），涵蓋了 5%–10% 的 AD視網(wǎng)膜色素變性（RP）病例。最常見的變異與外顯子 6-10 有關。這些變異背后的疾病機制是單倍體不足，這也是疾病表型不完全外顯的原因，而不完全外顯是PRPF31變異最顯著的特征。據(jù)觀察，PRPF31蛋白的減少會影響包括RHO、ROM1、FSCN2和GNAT1在內的基因的可變剪接，并且RHO是受影響最嚴重的基因。研究表明，患者在 30 歲時可能會完全失明。

它是 AD視網(wǎng)膜色素變性（RP）最常見的病因之一，在美國占 AD視網(wǎng)膜色素變性（RP）病例的 6%，在西班牙人、法裔加拿大人和北美人群中占 8%–8.9%，在中國人群中占 10%–14.5%，在比利時人群中占 10%。

周圍蛋白2基因

周圍蛋白2 ( PRPH 2 ) 基因，也稱為視網(wǎng)膜變性緩慢癥 ( RDS )，位于 6p21.1 位點。它由三個外顯子組成，DNA 長度為 26,395bp。PRPH 2基因異常最初被發(fā)現(xiàn)會導致大鼠視網(wǎng)膜變性，因此被命名為視網(wǎng)膜變性緩慢癥。1991 年，首次在 AD視網(wǎng)膜色素變性（RP）的發(fā)病機制中發(fā)現(xiàn)了該 PRPH 2 基因的變異。 它是 AD視網(wǎng)膜色素變性（RP）最常見的病因之一。 5% 到 9% 的 AD視網(wǎng)膜色素變性（RP）患者都存在PRPH 2基因缺陷。當兩個基因（ PRPH 2和ROM1）都存在變異時，也會出現(xiàn)雙基因 視網(wǎng)膜色素變性（RP）。人類PRPH 2/RDS基因編碼一種39 kDa的糖蛋白，稱為周圍蛋白-2或視網(wǎng)膜變性慢蛋白。該糖蛋白由346個氨基酸組成，存在于兩種感光細胞（視桿細胞和視錐細胞）的外節(jié)中，通過與ROS膜蛋白（ROM1）形成復合物來控制視盤的結構和功能。60%到80%的野生型周圍蛋白-2是維持視盤外節(jié)穩(wěn)定的先決條件。

周圍蛋白-2是四跨膜蛋白家族的成員，由四個螺旋狀跨膜結構域（M1-M4）和兩個視椎盤內環(huán)（分別稱為D1環(huán)和D2環(huán)）組成。其C末端區(qū)域在膜融合過程中起著至關重要的作用，而膜融合對于椎間盤的形態(tài)發(fā)生和脫落至關重要。它以寡聚體（由二聚體組成）的形式存在，并在D2環(huán)的介導下形成四聚體。D2環(huán)由對蛋白質結構至關重要的半胱氨酸殘基組成。一種特定的半胱氨酸殘基（Cys150）是四聚體聚合的先決條件。四聚體是蛋白質正確靶向新形成的外節(jié)椎間盤膜所必需的。它形成兩種類型的四聚體：同型四聚體以及與蛋白質ROM1形成的異型四聚體復合物。

與ADRP相關的大多數(shù)PRPH 2變異與D2環(huán)的特定區(qū)域（Lys193至Glu226）相關，并且屬于錯義類型。動物研究表明，突變的周圍蛋白/rds會導致感光細胞外節(jié)縮短，從而引起外節(jié)的視盤吞噬作用，進而導致視網(wǎng)膜變性。已知PRPH 2基因的175多種變異會導致各種視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良。該基因的遺傳變異也與其他視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良有關。在不同人群的ADRP病例中，PRPH 2變異的發(fā)生率從0%到8%不等。不同人群的 AD視網(wǎng)膜色素變性（RP）患者中PRPH 2基因變異如下：意大利人 0%、西班牙人 3.9%、北美人 3.5%、日本人 14.1%、美國人和瑞典人 8%、法國人 10.3% 和比利時人 4.7%。

視網(wǎng)膜色素變性1基因

視網(wǎng)膜色素變性 1 基因 ( RP1 ) 由 4 個外顯子組成，但只有最后 3 個外顯子編碼蛋白質。外顯子 4 是最大的外顯子，構成蛋白質編碼區(qū)的 85%。1999 年，人們首次觀察到該基因與 AD視網(wǎng)膜色素變性（RP）有關。它是第四個被確定為 AD視網(wǎng)膜色素變性（RP）的基因。它占 AD視網(wǎng)膜色素變性（RP）病例的 5.5% 和常染色體隱性 視網(wǎng)膜色素變性（RP）(ARRP) 病例的 1%。

該基因編碼一種由 2156 個氨基酸 (240 kDa) 組成的蛋白質，是一種光感受器特異性微管相關蛋白。該蛋白質最初被命名為氧調節(jié)蛋白-1。但現(xiàn)在，由于它參與了 ADRP，因此被稱為視網(wǎng)膜色素變性 1。它由兩個結構域組成：DCX 結構域，蛋白質通過該結構域與微管發(fā)生相互作用；BIF 結構域，調節(jié)光感受器的正常形態(tài)發(fā)生。對于光感受器的存活，DCX 結構域至關重要。該蛋白質位于光感受器（視桿和視錐）的軸絲和連接纖毛上，在那里它調節(jié)其他蛋白質從光感受器內節(jié)到外節(jié)的運輸、纖毛結構的維持以及外節(jié)盤膜的穩(wěn)定性。

RP1與 ADRP（主要）和 ARRP（罕見）均相關。RP1誘發(fā)的 AR視網(wǎng)膜色素變性（RP）比RP1誘發(fā)的AD視網(wǎng)膜色素變性（RP）癥狀更嚴重。動物研究表明，導致RP1變異的 AD視網(wǎng)膜色素變性（RP）以顯性負調控方式發(fā)揮作用。

截短變異是RP1誘發(fā)視網(wǎng)膜色素變性的常見原因。RP1基因中已鑒定出 185 種變異。其中，147 種為截短變異，38 種為錯義變異。外顯子 4 中 500 至 1053 位氨基酸殘基是 AD視網(wǎng)膜色素變性（RP）的變異熱點。RP1基因中導致 視網(wǎng)膜色素變性（RP）的截短變異可分為四類。第一類變異位于第二和第三外顯子，以功能喪失的方式起作用。第二類變異位于RP1的熱點，包括第四外顯子中 500 至 1053 位氨基酸。這些變異由于其顯性負效應而導致 ADRP。第三類變異導致功能喪失，從而引發(fā) ARRP。這些變異包括第4外顯子上第264-499位和第1054-1751位氨基酸的變異。IV類變異包括第4外顯子靠近3'端的變異。在比利時、西班牙、意大利、法國、美國和英國人群中，導致ADRP的RP1變異的患病率分別為10.5%、3.5%、5%、5.3%、7.7%和8%-10%。

肌苷酸脫氫酶-1基因

肌苷酸脫氫酶-1 ( IMPDH1 ) 是導致 AD視網(wǎng)膜色素變性（RP）的第五大常見基因，在美國和歐洲，占所有 視網(wǎng)膜色素變性（RP）病例的 2.5%，占 AD視網(wǎng)膜色素變性（RP）病例的 5%–10%。該基因位于 7q32.1，有 18 個外顯子。基因變異與 ADRP（主要）和萊伯先天性黑血?。↙CA，罕見）相關。IMPDH1 相關的 視網(wǎng)膜色素變性（RP）大多為重癥 RP，進展迅速，發(fā)病早。

編碼蛋白是人類表達的IMPDH的一種異構體。在視網(wǎng)膜中，它表達于感光細胞的外核層、內節(jié)和突觸末端。它作為催化劑合成黃嘌呤單磷酸酯（鳥嘌呤核苷酸合成的限速步驟）。這些IMPDH蛋白的催化區(qū)由a/b桶狀結構（八鏈）組成，該催化區(qū)兩側是兩個胱硫醚b合酶重復序列（CBS結構域）。這些蛋白質以同型四聚體的形式（與單鏈核酸結合）發(fā)揮作用，并通過CBS結構域與多核糖體結合。這些相互作用被認為在復制、轉錄、翻譯以及核酸代謝中發(fā)揮作用。

在人類中，IMPDH1 的典型異構體由 514 個氨基酸殘基組成。然而，兩種視網(wǎng)膜異構體（剪接變體）分別由 546 個和 595 個氨基酸組成。這些異構體具有相似的 C 末端片段，而 595 個氨基酸的異構體在 N 末端片段處有延伸。

IMPDH1 是一種普遍表達的蛋白質；然而，其變異僅導致視網(wǎng)膜變性。引起 AD視網(wǎng)膜色素變性（RP）的變異位于 CBS 結構域周圍。但這些變異對同型四聚體的形成或蛋白質的催化活性沒有任何影響。AD視網(wǎng)膜色素變性（RP）變異以功能獲得性或顯性負性方式發(fā)揮作用。研究還發(fā)現(xiàn)，這些變異會通過蛋白質錯誤折疊和聚集導致視網(wǎng)膜變性。變異會導致鳥嘌呤核苷酸池大小發(fā)生變化，而由于視網(wǎng)膜對能量的需求最高，這種變化會對視網(wǎng)膜造成不利影響。

前mRNA加工因子8基因

前mRNA加工因子8（PRPF8）基因位于17p13.3，由43個外顯子組成。在所有剪接體蛋白中，PRPF8是最保守、最大的蛋白質，分子量為220 kDa。它位于剪接體的中心。它參與U5 snRNP的多種功能，包括識別分支區(qū)和剪接位點、U4/U6.U5三snRNP的組裝和穩(wěn)定、外顯子排列以及剪接體催化核心的激活。Jab1/MPN結構域調節(jié)SNRNP200的解旋酶活性。整個結構域刺激該活性，而該結構域的C末端參與抑制該解旋酶活性。

盡管PRPF8普遍表達，但其變異僅導致視網(wǎng)膜功能障礙。PRPF8介導的視網(wǎng)膜功能障礙（RP）是纖毛功能障礙的結果。已鑒定出RP13的PRPF8有22種變異，其中大多數(shù)位于末端外顯子（Jab1/MPN結構域）。這些轉錄本可能逃脫非介導衰變（NMD），從而導致這些無功能變異蛋白的積累。這會導致PRPF8水平發(fā)生變化，從而導致視網(wǎng)膜功能障礙。

眾所周知，視網(wǎng)膜健康取決于晝夜節(jié)律。小鼠模型已證實PRPF8參與了晝夜節(jié)律的正常調節(jié)。晝夜節(jié)律失調可能通過與其他環(huán)境因素（強光、衰老等）相互作用，引發(fā)視網(wǎng)膜疾病。

核受體亞家族2E組成員3基因

核受體亞家族2E組成員3（NR2E3）基因位于15q23位點，由8個外顯子組成，跨越7.7kb的DNA。該基因于1999年被發(fā)現(xiàn)。由該基因引起的視網(wǎng)膜疾病包括ADRP、ARRP、增強型S視錐綜合征、Goldmann-Favre綜合征和聚集性色素性視網(wǎng)膜變性。
該基因編碼一個45 kDa、由410個氨基酸殘基組成的蛋白質，是一種感光細胞特異性轉錄因子，在視桿細胞的發(fā)育和維持中起著至關重要的作用。它促進視桿細胞特異性基因（如RHO）的轉錄，并通過與CRX、NRL和NR1D1等其他基因結合來抑制視錐細胞特異性基因的轉錄。它具有核受體結構，包含N端A/B結構域（高度可變）、C結構域（高度保守，形成DBD）、D結構域（最靈活，也稱為鉸鏈結構域）和C端E/F結構域（保守的二級結構，也稱為LBD）。DBD控制DNA結合以及與CRX的相互作用。LBD參與轉錄抑制所必需的同型二聚化。
繼RHO中的 P23H 之后，NR2E3中的 G56R是導致 AD視網(wǎng)膜色素變性（RP）的第二大常見變異。 在西班牙、美國、歐洲和中國家庭中，它分別占所有 AD視網(wǎng)膜色素變性（RP）病例的 1%-2%、3.5%、1.2%、3.4% 和 1.2%。

小核糖核蛋白U5亞基200（snRNP200）基因

小核糖核蛋白U5亞基200 ( snRNP200 ) 基因位于2q11.2，由45個外顯子組成。剪接體（前mRNA剪接機制）是由蛋白質和RNA亞基組成的復合體。它由U1、U2、U4、U5和U6等snRNP組成。snRNP200基因編碼一種U5特異性蛋白（稱為hBrr2，含有2136個氨基酸殘基），該蛋白催化U4/U6的解旋（ATP依賴性），這對于剪接體的激活至關重要。該蛋白具有兩個DExD/H盒ATPase結構域，每個結構域后都有一個Sec63結構域。密碼子號 3260 是變異熱點。視網(wǎng)膜色素變性（RP）的變異熱點與 U4 snRNP 結合通道相關。在斑馬魚模型中，已觀察到變異會影響這種解旋，并導致視桿細胞變形。但其致病機制尚不清楚。
2009年，snRNP200首次被確認為ADRP的病因（發(fā)生在兩個中國家族中）。其占所有ADRP病例的1.6%。在中國、西班牙和美國人群中， snRNP200在ADRP中的變異頻率分別為5.8%、2.3%和1.5%。

Kelch 類似家族成員 7 基因

Kelch樣家族成員7（KLHL7）基因位于染色體7p15.3位點，有15個外顯子。該基因被發(fā)現(xiàn)與一個斯堪的納維亞家族的ADRP相關。該基因在ADRP病例中占1%-2%。

該基因編碼兩種蛋白質亞型（分別含有564和586個氨基酸殘基），它們具有不同的5'外顯子。這兩種亞型都包含三個功能結構域：BTB、BACK和Kelch。 它是BTB-Kelch家族的一個蛋白質，在泛素化中發(fā)揮作用。該編碼蛋白質廣泛表達于視桿細胞以及其他身體組織，包括心臟、睪丸等。KLHL7的表達調控對細胞存活和體內平衡至關重要。該蛋白質的生物學功能尚不明確。在視網(wǎng)膜中，它被認為可以穩(wěn)定E3連接酶復合物的形成。它的E3活性由BTB和BACK結構域發(fā)揮。BACK結構域的變異會影響其分子伴侶活性（在E3連接酶和靶底物之間），導致底物在感光細胞內積累并產(chǎn)生細胞毒性。

KLHL7基因變異與晚發(fā)且進展緩慢的 ADRP（RP42）有關，也與克里斯波尼綜合征或 1 型冷誘發(fā)出汗綜合征有關。其表達改變與帕金森病的發(fā)病機制有關。

視錐細胞-視桿細胞同源框基因

視錐細胞-視桿細胞同源框 ( CRX ) 基因位于 19q13.33。它編碼一種含有 299 個氨基酸的蛋白質，該蛋白質是一種同源域轉錄因子，對光感受器有特異性，并控制其他光感受器特異性基因的表達。它的表達主要在光感受器和松果體細胞中發(fā)現(xiàn)。它通過與其他一些轉錄因子（NRL、RAX和NR2E3）相互作用，在光感受器的分化和維持中起著至關重要的作用。該蛋白質結構具有三個結構域：同源域（與其他視網(wǎng)膜基因的 DNA 結合）、 WSP 結構域和 OTX 結構域。錯義變異僅限于同源域，而具有提前終止密碼子的移碼變異僅限于 OTX 結構域。兩種突變均以顯性負性方式起作用。遺傳變異與各種形式的IRD有關，包括視錐-視桿細胞營養(yǎng)不良癥、LCA、黃斑變性和RP。這些疾病的遺傳模式主要為AD。

前mRNA加工因子3基因

前mRNA加工因子3（PRPF3）基因位于1q21.2位點，橫跨32 kb的基因組DNA，包含16個外顯子。該基因編碼一個由683個氨基酸組成的蛋白質，分子量為77 kDa，位于神經(jīng)節(jié)細胞、中間神經(jīng)元和感光細胞的細胞核中，由三個結構域組成：PWI、PRP3和DUF1115。該蛋白質與U6 snRNA結合，并作為snRNP（U4/U6）的重要組成部分。它還通過與其他剪接體蛋白（PRPF4和PRPF6）相互作用來調節(jié)U4/U6.U5三snRNP的穩(wěn)定性。

PRPF3雜合變異導致 RP18（早發(fā)性 RP），占所有 AD視網(wǎng)膜色素變性（RP）病例的 1.5%。首個導致 AD視網(wǎng)膜色素變性（RP）的PRPF3變異于 2002 年被報道。目前已鑒定出PRPF3中 RP18 的 10 種變異。其中 8 個錯義突變聚集在 C 末端結構域（該結構域高度保守，是與 U4/U6 snRNA 和其他剪接因子結合所必需的）。T94M 是全球最常見的變異。該變異已在包括美國、丹麥、英國、日本、韓國、西班牙和瑞士在內的多個 AD視網(wǎng)膜色素變性（RP）人群中發(fā)現(xiàn)。

TOP1結合精氨酸/絲氨酸豐富蛋白，E3泛素連接酶基因

TOP1結合型精氨酸/絲氨酸富集蛋白，E3泛素連接酶（TOPORS）基因位于9p21位點，包含三個外顯子。該基因跨越13 kb的基因組DNA，編碼一種名為拓撲異構酶I結合型、精氨酸/絲氨酸富集型、E3泛素連接酶6的蛋白質。該蛋白質由1045個氨基酸組成，已知與p53和拓撲異構酶I相互作用。該蛋白質普遍表達，并在不同類型的細胞中發(fā)揮不同的功能。它位于視網(wǎng)膜感光細胞的內節(jié)。它是感光細胞感覺纖毛的組成部分，并調節(jié)依賴于初級纖毛的感光細胞的發(fā)育和功能。

它是一個普遍表達的基因，但其變異僅導致ADRP（RP31）。首先， 2007年， TOPORS基因中導致ADRP的變異被發(fā)現(xiàn)（在一個法裔加拿大大家族和一個小的德國家族中）。已知該變異在所有ADRP病例中占1%-2%。大多數(shù)已報道的變異位于最后一個外顯子上，導致提前終止密碼子（PTC），從而逃避非代謝性肌動蛋白（NMD）。這些變異通過單倍體不足機制起作用。

稀有基因

脂聯(lián)素受體 1 ( ADIPOR1 ) 基因位于 1q32.1，由 11 個外顯子組成。其編碼的蛋白質作為脂聯(lián)素激素的受體，調節(jié)血糖水平和脂肪酸的分解代謝。在視網(wǎng)膜中，ADIPOR1 基因缺乏會對光感受器對膳食中的二十二碳六烯酸 (DHA) 的吸收產(chǎn)生負面影響。由于 DHA 的比例對視紫紅質的功能至關重要，ADIPOR1 基因缺乏會導致光感受器損傷，并最終導致視力障礙。基因變異可能導致孤立性視紫紅質 (RP) 或綜合征性視紫紅質 (RP)。2016年，在一個中國家族中發(fā)現(xiàn)了首例導致 AD視網(wǎng)膜色素變性（RP）的ADIPOR1基因變異。

ADP核糖基化因子類GTP酶3 ( ARL3 ) 基因位于10q24.32，由六個外顯子組成。它編碼一個GTP酶蛋白，該蛋白與RP2和UNC119結合，屬于ADP核糖基化因子 (ARF) 家族。它在蛋白質向感光細胞視盤運輸過程中起著重要作用，對視網(wǎng)膜軸絲的形成和纖毛發(fā)生至關重要。p.Tyr90Cys是ADIPOR1中第一個發(fā)現(xiàn)的ADRP突變。該錯義變異會影響蛋白質折疊和GTP結合/交換。

視網(wǎng)膜黃斑營養(yǎng)不良蛋白1 ( BEST1 ) 基因位于11q12.3，由14個外顯子組成。它編碼一個膜蛋白（由585個氨基酸組成），該蛋白可形成同源寡聚體。這些跨膜蛋白作為陰離子通道發(fā)揮作用，并調節(jié)視網(wǎng)膜色素上皮（RPE）細胞內的鈣信號傳導。該基因與五種表型相關：視網(wǎng)膜黃斑營養(yǎng)不良癥、常染色體隱性視網(wǎng)膜黃斑營養(yǎng)不良癥、成人型視網(wǎng)膜黃斑營養(yǎng)不良癥、常染色體顯性玻璃體視網(wǎng)膜脈絡膜病變和視網(wǎng)膜色素變性。目前已鑒定出超過200種BEST1基因變異，這些變異可導致各種形式的視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良。BEST1基因變異與視網(wǎng)膜色素變性（RP）的關聯(lián)于2009年首次被描述。

碳酸酐酶 ( CA4 ) 基因位于 17q23.1，由 13 個外顯子組成。這是唯一一個在視網(wǎng)膜外（脈絡膜毛細血管中）表達的導致視網(wǎng)膜色素變性 (RP) 的基因。 它維持外層視網(wǎng)膜的 pH 值，這對于光感受器的正常功能至關重要。

它編碼一種名為碳酸酐酶IV的蛋白質。它已被鑒定為RP（RP17），并且也與青光眼和中風有關。 導致RP的CA4基因變異會導致蛋白質折疊錯誤，從而影響CA4向細胞表面的運輸，最終導致內質網(wǎng)應激誘導的細胞凋亡，并最終導致視網(wǎng)膜變性。

肌束蛋白-肌動蛋白捆綁蛋白2視網(wǎng)膜（FSCN2）基因是一個位于17q25的光感受器特異性基因，由9個外顯子組成。它編碼一個由516個氨基酸組成的蛋白質。該編碼蛋白質屬于肌動蛋白結合蛋白家族，并調節(jié)光感受器視盤的形態(tài)發(fā)生。FSCN2被認為是RP17的一個候選基因。

鳥苷酸環(huán)化酶激活劑 1B ( GUCA1B ) 基因位于 6p21.1。它編碼一種稱為鳥苷酸環(huán)化酶激活蛋白 (GCAP) 的蛋白質。GCAP 參與調節(jié)感光細胞的光敏感性，從而參與其光反應。目前僅鑒定出一種GUCA1B基因變異（錯義變異 G157R） ，該變異導致視網(wǎng)膜色素變性 (RP)。這種變異會導致蛋白質滯留在感光細胞的內質網(wǎng) (IS) 中，最終導致感光細胞死亡和視網(wǎng)膜變性。

己糖激酶1（HK1）基因位于10q22.1，由29個外顯子組成。己糖激酶催化葡萄糖代謝的第一步。其編碼的蛋白質廣泛表達，并定位于線粒體外膜。HK1的遺傳變異與四種表型相關：非球形紅細胞溶血性貧血、Russe型遺傳性運動和感覺神經(jīng)病、RP79以及伴有視力缺陷和腦異常的神經(jīng)發(fā)育障礙。首例由HK1變異（E847K）引起的RP病例在日本患者中被發(fā)現(xiàn)。 這些變異可能影響糖酵解或線粒體活性，或兩者兼而有之。

光感受器間基質蛋白聚糖 1 (IMPG1) 基因位于 6q14.1，由 17 個外顯子組成。它編碼一種 150 kDa 的糖蛋白，該糖蛋白是視網(wǎng)膜 IPM 的主要成分。它在維持光感受器活力以及神經(jīng)視網(wǎng)膜與 RPE 粘附方面發(fā)揮重要作用。與 IMPG1 相關的視網(wǎng)膜缺陷包括 AD視網(wǎng)膜色素變性（RP）和常染色體隱性黃斑營養(yǎng)不良癥。

驅動蛋白家族成員 3B ( KIF3B ) 基因位于 20q11.21，共有 9 個外顯子。它編碼一種名為驅動蛋白家族成員 3B 的蛋白質，該蛋白質參與有絲分裂/減數(shù)分裂時的染色體運動?；蜃儺悤е路蔷C合征性 AD視網(wǎng)膜色素變性（RP）(RP89) 和綜合征性 ADRP。功能分析已證明，基因變異會增加初級纖毛的長度，并損害視紫紅質的運輸。

神經(jīng)視網(wǎng)膜亮氨酸拉鏈 (NRL) 基因位于 14q11.2-q12，有七個外顯子。它是第三個已鑒定的與視桿細胞相關蛋白 (ADRP) 相關的基因。它編碼一個轉錄因子，該因子調控視桿細胞特異性基因，因此通過與 CRX 基因協(xié)同作用，在決定視桿細胞命運方面發(fā)揮關鍵作用?；蜃儺惪赡軐е?AD視網(wǎng)膜色素變性（RP）和 ARRP。獲得功能的變異會導致 ADRP（早發(fā)性，RP27），而已知功能喪失的變異會導致 ARRP。 所有已知變異均位于 Pro49、Ser50 和 Pro51 位點。

前mRNA加工因子4 ( PRPF4 ) 基因位于9q32，由14個外顯子組成。其編碼的蛋白質分子量為60 kDa，可與PPIH和PRPF3形成復合物。它是兩種snRNPs的組成部分：U4/U6和U4/U6.U5。已知PRPF4的兩種變體（錯義變體Arg192His和Pro315Leu）可導致RP。

前mRNA加工因子6 ( PRPF6 ) 基因位于20q13.33，由21個外顯子組成。該基因編碼一個分子量為102 kDa的U5 snRNP相關蛋白，該蛋白在U4/U6.U5三snRNP的形成中發(fā)揮重要作用，它充當二snRNP和U5 snRNP之間的分子橋梁。PRPF6目前僅鑒定出一種變異體（c.2185C>T，Arg729Trp），該變異體會導致缺陷蛋白在卡哈爾體中積聚，從而影響snRNP的組裝。

視黃醇脫氫酶 12 ( RDH12 ) 基因位于 14q24.1，由七個外顯子組成。該基因編碼的蛋白質作為 NADPH 依賴性的視黃醛還原酶，在感光細胞中將全反式視黃醛（在轉運至 RPE 之前）還原為全反式視黃醇?；蜃儺惪蓪е乱暰W(wǎng)膜色素變性 (RP)、視網(wǎng)膜色素上皮 (LCA)、早發(fā)性視網(wǎng)膜變性和斯塔加特病 (Stargardt disease)。該基因占所有 LCA 病例的 3.4%–10.5%。 不同種族背景的致病性遺傳變異也存在差異。

視網(wǎng)膜外節(jié)膜蛋白 1 ( ROM1 ) 基因位于 11q12.3，由三個外顯子組成。它是PRPH 2基因的同源物，這兩個基因對于視盤的形態(tài)發(fā)生至關重要（維持視盤的邊緣區(qū)域并調節(jié)視盤的大?。?。這兩種蛋白質可以同源或異源二聚化以正常運作。 該基因在攜帶PRPH 2 的視盤發(fā)育不良 (RP) 中表現(xiàn)出雙基因遺傳。它作為修飾基因，而PRPH 2是其靶基因。

RP9 前 mRNA 剪接因子基因 ( RP9 )位于 7p14.3，包含七個外顯子。其編碼的蛋白質被稱為 RP9 或 PAP1，是一種非 snRNP 剪接因子，是 Pim-1 激酶的靶點和伴侶。 基因變異會導致 AD視網(wǎng)膜色素變性（RP）(RP9) 以及同心性 RP。

信號蛋白4A ( SEMA4A ) 基因位于1q22，由18個外顯子組成。其編碼的蛋白質是一種跨膜蛋白，屬于信號蛋白家族。它在感光細胞受體的跨膜配體中起著重要作用。它在眼睛和大腦中表達?；蜃儺悤е乱曞F細胞相關蛋白受體蛋白(RP35)和視錐-視桿細胞營養(yǎng)不良癥(CORD)。 一些基因變異會影響蛋白質定位或內質網(wǎng)應激，而另一些則不遵循這種發(fā)病機制。

分泌性磷蛋白2 ( SPP2 ) 基因位于2q37.2，有10個外顯子。該基因在基因組DNA上橫跨27 kb，編碼一種分泌性磷蛋白（分泌性磷蛋白2），屬于半胱氨酸超家族。顯性負變異會導致光感受器和視網(wǎng)膜色素上皮（RPE）的毒性，并最終因蛋白質的積累而導致視網(wǎng)膜變性。

常染色體隱性視網(wǎng)膜色素變性

常染色體隱性視網(wǎng)膜色素變性 (ARRP) 占所有 視網(wǎng)膜色素變性（RP）患者的 50% 至 60%，血緣關系是常染色體隱性遺傳病的主要原因。 已知有 40 多個基因可導致 ARRP，但只有少數(shù)基因的發(fā)病率較高。其他基因均屬罕見（病例發(fā)生率≤1%）。 這些基因描述如下。

最普遍的基因

Usherin基因

Usherin ( USH2A )基因位于 1q41。該基因在基因組 DNA 上長 800 kb，包含 73 個外顯子（外顯子 71 為耳蝸特異性基因）。它是孤立性 AR視網(wǎng)膜色素變性（RP）以及綜合征性 AR視網(wǎng)膜色素變性（RP）中最常見的基因。在所有 AR視網(wǎng)膜色素變性（RP）病例中，8%–9% 是由該基因引起的。

它編碼Usherin蛋白。該蛋白在耳蝸毛細胞的發(fā)育和光感受器的維持中起著重要作用。它在視網(wǎng)膜（光感受器的內節(jié)）和內耳支持組織中表達。 它有48個結構域，其中10個是層粘連蛋白表皮生長因子樣（LE）結構域，2個是層粘連蛋白G樣結構域，35個是纖連蛋白III型（FN3）結構域，1個是富含半胱氨酸的結構域。

選擇性剪接產(chǎn)生兩種亞型：亞型a（短）和亞型b（長）。亞型a長5 kb，包含21個外顯子，編碼170 kDa蛋白質。亞型b長15 kb，編碼600 kDa蛋白質。 長亞型主要在成人視網(wǎng)膜（感光細胞）中表達。

基因變異會導致兩種表型：非綜合征性RP和Usher綜合征2a型。已知USH2A基因致病變異超過1100種，包括錯義變異、無義變異、剪接變異、缺失變異、插入變異、插入/缺失變異和大型重排變異。 插入變異會導致最嚴重的ARRP形式，其次是剪接變異和錯義變異。

ATP結合盒，亞家族A，成員4基因

ATP結合盒A亞家族成員4（ABCA4）基因位于1p22.1，由50個外顯子組成。其編碼的蛋白質由2773個氨基酸組成。該基因在感光細胞的外節(jié)中表達，在清除視覺周期中間代謝物中起重要作用。ABCA4功能障礙會影響這種清潔功能，導致RPE細胞毒性，最終導致RPE和感光細胞功能障礙。

該基因于 1997 年首次被確定為導致 Stargardt 病的原因。 它是波蘭 IRD 的最常見原因。它被認為是導致 Stargardt 病 1 的最常見原因，也是導致 RP、視錐桿營養(yǎng)不良和年齡相關性黃斑變性的因素。 其中，AR視網(wǎng)膜色素變性（RP）(RP19) 的表型最為嚴重，并且影響兩種類型的感光細胞。 在ABCA4中，總共已鑒定出 1513 種變異。 所有變異中有 61% 為錯義類型，而 23% 為截短類型。歐洲每個國家/地區(qū)都有一個特定的最常見變異，其頻率高于任何其他國家/地區(qū)；例如，荷蘭的 C.768G>T，p.，西班牙為Arg1129Leu，西歐/北歐為p.。p.(Gly1961Glu)是ABCA4最常見的致病變異，起源于東非（在10%的索馬里人中發(fā)現(xiàn)）。然而，由于人口遷移，它已傳播到世界各地。

視網(wǎng)膜色素上皮65基因

人類視網(wǎng)膜色素上皮細胞65 ( RPE65 )基因位于1p31，跨越20 kb的DNA。它由14個外顯子組成，編碼一種由533個氨基酸組成的蛋白質，稱為視網(wǎng)膜色素上皮特異性65 kDa蛋白。該蛋白質有兩種形式：一種是膜結合形式，稱為 mRPE65，另一種是可溶形式，稱為 sRPE65。 它在 RPE 細胞中表達，用于維生素 A 的代謝。它作為一種酶（異構酶），將維生素 A（全反式視黃酯）轉化為 11 順式視黃醇，這種 11 順式視黃醇被氧化為視覺發(fā)色團（11 順式視黃醛），這在光感受器的光敏色素形成（驅動光轉導）中起著至關重要的作用。 該蛋白質對于視錐細胞視蛋白的正確定位和存活也很重要。

5% 的視網(wǎng)膜色素上皮 (RP) 病例是由視網(wǎng)膜色素上皮 (RPE) 細胞的基因缺陷引起的，而RPE65基因缺陷又占了其中的 50%。 RPE65基因變異會導致感光細胞退化，從而引發(fā)視網(wǎng)膜色素上皮 (RP)（主要是視網(wǎng)膜色素上皮 (ARRP)，很少是視網(wǎng)膜色素上皮 (ADRP)）和視網(wǎng)膜色素上皮 (LCA)。RPE65相關的視網(wǎng)膜色素上皮 (IRD) 發(fā)病年齡很早（從出生到五歲），患者在 40 歲時視力完全喪失（法定失明）。在不同人群中，該基因在 視網(wǎng)膜色素變性（RP）病例中占 0.6% 到 6%，在 LCA 病例中占 3% 到 16%。該基因已鑒定出 300 多種變異，其中大多數(shù)為點變異。

磷酸二酯酶6基因復合物

磷酸二酯酶 6 基因復合物（PDE6復合物）是光感受器細胞質中 cGMP 濃度的調節(jié)器。它在視覺光轉導級聯(lián)中發(fā)揮著重要作用。 該復合物由異四聚體組成，在兩種類型的光感受器（視桿細胞和視錐細胞）中都含有兩個催化亞基和兩個抑制亞基。在視桿細胞中，催化亞基為 α ( PDE6A ) 和 β ( PDE6B )，兩個 γ ( PDE6G ) 亞基充當抑制亞基。在視錐細胞中，兩個 α ( PDE6C ) 亞基構成催化核心，兩個 β ( PDE6H ) 亞基構成抑制核心。

視桿細胞特異性PDE6基因家族的變異會導致ARRP，而視錐細胞特異性PDE6基因家族的變異則會導致全色盲。在所有ARRP病例中，8%是由視桿細胞特異性PDE6基因家族的變異引起的。 但是，僅編碼PDE6A和PDE6B亞基的基因變異就導致了相當一部分ARRP病例。

在視桿細胞的視覺光轉導級聯(lián)中，光激發(fā)的視紫紅質激活轉導蛋白，進而導致PDE6復合物抑制亞基的釋放。這導致PDE6復合物催化亞基（PDE6α和β）的激活，進而水解cGMP，導致膜超極化（將光轉化為神經(jīng)沖動）。變異會導致視桿細胞膜上陽離子通道（cGMP門控）的永久性開放，從而使過量的細胞外離子進入細胞。所有這些最終導致視桿細胞凋亡。

磷酸二酯酶6A基因

磷酸二酯酶 6A ( PDE6A )基因位于 5q32 位點，橫跨 87kb 的 DNA 片段。它由 22 個外顯子組成，編碼一個由 860 個氨基酸組成的蛋白質。 它是第 7個被鑒定為 視網(wǎng)膜色素變性（RP）的基因位點，占所有嚴重 AR視網(wǎng)膜色素變性（RP）病例的 4%。 1995 年，該基因中導致 AR視網(wǎng)膜色素變性（RP）的變異首次被發(fā)現(xiàn)。

到目前為止，已有 40 種該基因變異被報道為致病變異，其中大多數(shù)（65%）為點變異。 PDE6A基因占北美所有 AR視網(wǎng)膜色素變性（RP）患者的 3%–4%，而在西班牙、日本和英國的人群中發(fā)現(xiàn)了罕見的PDE6A相關 視網(wǎng)膜色素變性（RP）病例。 在巴基斯坦、法國、德國和以色列人群中，導致 AR視網(wǎng)膜色素變性（RP）的PDE6A變異的貢獻率分別為 2%、2%、1.6% 和 1%。

磷酸二酯酶6B基因

磷酸二酯酶 6B ( PDE6B )基因編碼PDE6復合物的 β 亞基，位于 4p16.3 位點，跨越 45MB 的 DNA 片段。它由 22 個外顯子組成，編碼一個由 854 個氨基酸組成的蛋白質。 它是第一個被鑒定出的 AR視網(wǎng)膜色素變性（RP）基因。1993 年首次發(fā)現(xiàn)了導致 AR視網(wǎng)膜色素變性（RP）的變異。 該基因與一種早期發(fā)病的嚴重 視網(wǎng)膜色素變性（RP）有關。5% 到 8% 的 AR視網(wǎng)膜色素變性（RP）病例是由該基因的遺傳缺陷引起的。

環(huán)核苷酸門控通道亞基α1基因

環(huán)核苷酸門控通道亞基α1（CNGA1）基因位于4p12，由11個外顯子組成。該基因主要在視桿細胞中表達，參與視桿細胞外節(jié)的形成。該基因編碼一種名為環(huán)核苷酸門控通道亞基α1（視桿光感受器跨膜中的cGMP結合通道）的蛋白質。 環(huán)核苷酸門控（CNG）通道在光感受器的結構和功能維持中起著關鍵作用。該蛋白質具有四個功能結構域：P螺旋、選擇性過濾器、C連接體、環(huán)核苷酸結合結構域和C末端卷曲螺旋結構域。

它會導致 RP49，這是一種早發(fā)性且嚴重的 視網(wǎng)膜色素變性（RP）形式。 1995 年首次發(fā)現(xiàn)導致 AR視網(wǎng)膜色素變性（RP）的CNGA1基因變異。它是全球 2%–5% 的 視網(wǎng)膜色素變性（RP）病例的病因（亞洲人群除外）。 它在亞洲人群中患病率相對較高（中國人口為 7.6% ，日本人口為 5.1%），被認為是日本患者中最普遍的 視網(wǎng)膜色素變性（RP）致病基因。該基因共計已鑒定出 39 種變異，其中 28種為錯義或無義變異，10 種為小缺失，1 種為剪接替換。

視網(wǎng)膜色素變性25基因

視網(wǎng)膜色素變性基因25 ( RP25 )位于 6q12。它由 46 個外顯子組成，跨越 2MB 的基因組 DNA，是人眼中最大的基因。 它在視網(wǎng)膜中大量表達，位于感光細胞的外節(jié)，對感光細胞的形成及其結構完整性（睫狀軸絲的穩(wěn)定性）起著至關重要的作用。 變異會導致嚴重的視網(wǎng)膜色素變性 (ARRP)，且發(fā)病年齡較早。

人類RP25蛋白也被稱為EYS，因為它與一種名為果蠅閉眼蛋白（太空制造者）的蛋白質同源，后者負責昆蟲感光細胞和眼睛形態(tài)的發(fā)育。 該蛋白的N末端有一個信號肽，C末端則包含EGF樣結構域、卷曲螺旋結構域和層粘連蛋白G樣結構域，并散布著EGF樣結構域重復序列。已知該蛋白有四種亞型在人類視網(wǎng)膜中表達。亞型1、2、3和4的氨基酸序列分別為3144、619、594和3165。

對于RP25基因，截短型變異是最常見的致病變異。到目前為止，已在RP25基因中鑒定出 449 種變異，其中 219 種為點變異，184 種為缺失和插入，39 種為剪接變異，4 種為調節(jié)變異，3 種為復雜重排。 大量致病變異位于蛋白質的 C 末端區(qū)域附近。 在西班牙、法國、英國、中國、德國、韓國、以色列、荷蘭和北愛爾蘭的 視網(wǎng)膜色素變性（RP）患者中， RP25變異的患病率分別為 15.9%、12%、11%、10%、9.1%、7% 和 0%。對于日本人來說，它是 IRD 最常見的原因。它占日本 視網(wǎng)膜色素變性（RP）患者的 51%。

Crumbs細胞極性復合物成分1基因

克魯姆斯細胞極性復合物成分 1 ( CRB1 )基因位于 1q31.3。它由 12 個外顯子組成，跨越 210 kb 的基因組 DNA。它使用替代外顯子，并有 12 個轉錄本。在視網(wǎng)膜中表達的主要轉錄本包括 CRB1-A 和 CRB1-B。CRB1-A 由 1406 個氨基酸組成，包含 EGF 樣結構域 (19) 和層粘連蛋白 G 結構域 (3)，以及一個信號肽序列。該轉錄本在穆勒細胞中表達，主要在發(fā)育中的視網(wǎng)膜中表達。CRB1-B 由 1003 個氨基酸組成。它在感光細胞中表達，主要在成人視網(wǎng)膜中表達。

該基因編碼一種名為 Crumbs 同源物 1 (CRB1) 的蛋白質，該蛋白質與 CRB 復合物相關，在視網(wǎng)膜發(fā)育中發(fā)揮重要作用。 該編碼蛋白質位于光感受器內節(jié)，與果蠅的 Crumbs 蛋白相似。它是一種跨膜蛋白，在視網(wǎng)膜的結構、功能和發(fā)育中發(fā)揮關鍵作用。

CRB1相關疾病包括視網(wǎng)膜色素變性 (RP12)、視網(wǎng)膜色素上皮 (LCA) 和黃斑病變。 該基因是西班牙 17% 的視網(wǎng)膜色素上皮 (LCA) 病例的病因。 大多數(shù)導致視網(wǎng)膜色素上皮 (RP) 的變異為錯義變異。這些變異會影響視網(wǎng)膜發(fā)育和光感受器信號傳導。在CRB1中已鑒定出共 457 種致病變異（333 種錯義/無義變異、86 種小插入/缺失、28 種剪接變異、9 種大插入/缺失和 1 種調節(jié)性替換） 。 大多數(shù)變異位于外顯子 9（41%）和 7（27%）。

神經(jīng)酰胺激酶樣基因

神經(jīng)酰胺激酶樣基因 (CERKL)位于2q31-32，在基因組 DNA 上長 12 kb，包含 14 個外顯子。 由于選擇性剪接，該基因表達復雜（>20 個轉錄本在各種組織中表達）。 已在多種身體組織（腦、腎和肺）中發(fā)現(xiàn)該基因表達，其中視網(wǎng)膜中的表達最高（已知在視網(wǎng)膜中表達四種亞型，分別含有 419、463、532 和 558 個氨基酸）。該基因主要在感光細胞和視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞中表達。它通過多種途徑發(fā)揮作用，保護感光細胞免受氧化應激。有研究表明CERKL基因變異體也在 RPE 中表達，但其在 RPE 細胞中的功能尚不清楚。

該蛋白與神經(jīng)酰胺激酶的相似度為29%。但尚未報道其激酶活性。 它由三個結構域組成：二酰甘油激酶 (DAGK) 結構域、Pleckstrin 同源性 (PH) 結構域和 ATP 結合結構域。它還包含兩個信號，即核定位和核輸出。這些信號參與核-質運輸。

已知它會導致 ARRP（RP26）和 CORD。 它首先在一個患有 視網(wǎng)膜色素變性（RP）的西班牙家族中被發(fā)現(xiàn)，并被認為是西班牙人群中 AR視網(wǎng)膜色素變性（RP）或 CORD 最常見的基因之一。 在CERKL中，已鑒定出 39種IRD 變異，而 p.Arg257Stop 是CERKL最常見的變異。 變異會導致氧化應激增加，并最終導致視網(wǎng)膜變性。

S抗原視覺抑制基因

S 抗原視覺抑制蛋白 ( SAG )基因位于 2q37.1，有 21 個外顯子，編碼蛋白質 S 抑制蛋白或 S 抗原，它是光感受器的可溶性蛋白，參與光轉導級聯(lián)脫敏（恢復期）。

它與RP47和Oguchi病的發(fā)病機制有關。據(jù)報道，同一家族或同一個體中也存在Oguchi病和RP的共存情況。已知變異會導致日本人患上ARRP，以及西班牙裔家庭患上ADRP?；蜃儺恜.Cys147Phe是西班牙裔群體中36% ADRP病例的病因。

稀有基因

粘附G蛋白偶聯(lián)受體A3 ( ADGRA3 /GPR125 )基因位于4p15.2，由21個外顯子組成。其編碼的蛋白質是一種G蛋白偶聯(lián)受體。該基因參與了ARRP的發(fā)病機制。

AGBL羧肽酶5 ( AGBL5 )基因位于2p23.3，由18個外顯子組成。它編碼一種金屬羧肽酶，在微管蛋白的翻譯后修飾過程中催化蛋白質去谷氨?；?。該基因參與RP75的發(fā)病機制。

芳烴受體 ( AHR )基因位于 7p21.1，有 11 個外顯子。它編碼一個轉錄因子，并參與 RP85 的發(fā)病機制。

Rho /Rac 鳥嘌呤核苷酸交換因子 18 ( ARHGEF18 )基因位于 19p13.2，包含 35 個外顯子。其編碼的蛋白質是緊密連接和粘附連接的組成部分，參與視網(wǎng)膜的發(fā)育和功能。它還參與了 RP78 的發(fā)病機制。

ADP核糖基化因子類 GTP 酶 6 ( ARL6 )基因位于 3q11.2，包含 14 個外顯子。其編碼的蛋白質屬于 GTP 結合蛋白的 ARF 家族，介導細胞內運輸。該基因與 Bardet-Biedl 綜合征和 RP55 等表型相關。 

ADP 核糖基化因子樣 GTPase 2 結合蛋白 ( ARL2BP )基因位于 16q13，由六個外顯子組成。該基因編碼的蛋白質是一種 GTPase，并與 ARL2 結合。ARL2BP 參與纖毛蛋白的運輸。目前已發(fā)現(xiàn) AR視網(wǎng)膜色素變性（RP）的遺傳變異。

Bardet-Biedl 綜合征 1 ( BBS1 )基因位于 11q13.2，包含 17 個外顯子。其編碼的蛋白質在眼部發(fā)育中發(fā)揮作用。已知基因變異會導致 AR視網(wǎng)膜色素變性（RP）和 Bardet-Biedl 綜合征。

巴德-比德爾綜合征 2 ( BBS2 )基因位于 16q13，包含 18 個外顯子。其編碼的蛋白質參與細胞內運輸?；蜃儺悓е掳偷?比德爾綜合征和 RP74（摩洛哥猶太和阿什肯納茲猶太家族）。

纖毛和鞭毛相關蛋白418 ( CFAP418/C8orf37 )基因位于8q22.1，有六個外顯子。已知該基因變異可導致Bardet-Biedl綜合征21例、視錐-視桿細胞營養(yǎng)不良癥16例和RP64病例。

氯離子通道CLIC樣基因1（CLCC1）位于1p13.3，有15個外顯子。其編碼的蛋白質能夠激活氯離子通道。已知該基因變異會導致RP32綜合征。

clarin-1 ( CLRN1 )基因位于 3q25.1，有六個外顯子。其編碼的蛋白質參與光感受器突觸。該基因變異導致 RP61 和 Usher 綜合征 III 型。在巴基斯坦家族中已發(fā)現(xiàn)導致 視網(wǎng)膜色素變性（RP）的變異。

環(huán)核苷酸門控通道亞基β1（CNGB1）基因位于16q21，由34個外顯子組成。其編碼的蛋白質調節(jié)離子流入視桿光感受器外節(jié)。遺傳變異導致RP45，該病在法國RP患者中被發(fā)現(xiàn)。

CWC27 剪接體相關親環(huán)蛋白 ( CWC27 )基因位于 5q12.3，包含 19 個外顯子。該基因編碼一種參與蛋白質肽基脯氨酰異構化的蛋白質，已知可導致孤立性及綜合征性 RP。

細胞色素P450 4V2 ( CYP4V2 )基因位于 4q35.1-q35.2，包含 11 個外顯子。其編碼的蛋白質參與各種代謝底物的氧化。基因變異會導致 Bietti 結晶性角膜視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良癥和 ARRP，并在亞洲人群中表現(xiàn)出奠基者效應。

脫氫多萜二磷酸合酶 ( DHDDS )基因位于 1p36.11，有 9 個外顯子。其編碼的蛋白質參與順式異戊二烯基鏈的延長。該基因與先天性糖基化障礙、1bb 型糖尿病、發(fā)育遲緩、伴或不伴運動異常的癲癇以及 RP59 基因的發(fā)病機制有關。在美國和以色列的家族中已發(fā)現(xiàn)導致 RP59 基因的單一變異。

DEAH （天冬氨酸-谷氨酸-丙氨酸-組氨酸）盒多肽38（DHX38）基因位于16q22.2，由28個外顯子組成。其編碼的蛋白質是一種ATP酶，可催化剪接過程的第二步。該基因變異導致RP84，并已在巴基斯坦患者中發(fā)現(xiàn)。

內質網(wǎng)膜蛋白復合物亞基1（EMC1）基因位于1p36.13，由24個外顯子組成。其編碼的蛋白質是EMC的一個亞基，功能未知。該基因變異會導致ARRP，已在沙特阿拉伯患者中發(fā)現(xiàn)。

內硫胺素α基因（ENSA）位于1q21.3，有六個外顯子。它編碼磺酰脲類受體1的內源性配體，該配體調節(jié)KATP通道。已知基因變異會導致RP。

FAM161 中心體蛋白 A 基因（FAM161 Centrosomal Protein A）位于 2p15，有 11 個外顯子。其編碼的蛋白質參與視網(wǎng)膜祖細胞的發(fā)育。該基因變異導致 RP28，并已在印度、以色列、巴勒斯坦和德國家族中發(fā)現(xiàn)。

肝素-α-氨基葡萄糖苷N-乙酰轉移酶 ( HGSNAT )基因位于 8p11.21-p11.1，由 20 個外顯子組成。該基因編碼的酶也稱為 N-乙酰轉移酶，參與溶酶體中硫酸肝素的乙酰化?；蜃儺悤е?RP73 和 Sanfilippo 綜合征。C. RP73 在 6 名阿什肯納茲猶太和荷蘭家族成員中被發(fā)現(xiàn)。

異檸檬酸脫氫酶(NAD(+))3非催化亞基β( IDH3B )基因位于20p13，由14個外顯子組成。其編碼的蛋白質在克雷布斯循環(huán)中起著至關重要的作用。該基因變異導致RP46，并已在北美和墨西哥的患者中發(fā)現(xiàn)。

纖毛內運輸140基因（IFT140）位于16p13.3，包含40個外顯子。其編碼的蛋白質是纖毛內運輸（IFT）復合物A的一個亞基，參與光感受器初級纖毛活動。該基因變異導致RP80綜合征、隱性Mainzer-Saldino綜合征以及隱性LCA。

鞭毛內運輸基因172 ( IFT172 )位于2p23.3，包含52個外顯子。其編碼的蛋白質是IFT-B的一個亞基，在鞭毛內運輸中起關鍵作用。該基因變異與Bardet-Biedl綜合征20、視網(wǎng)膜色素變性71和伴或不伴多指畸形的短肋胸廓發(fā)育不良10相關。

光感受器間基質蛋白聚糖-2 ( IMPG2 )基因位于 3q12.3，包含 19 個外顯子。該基因編碼的蛋白質是一種蛋白聚糖，在組織光感受器間混合物 (IPM) 以維持光感受器外節(jié)的正常功能方面發(fā)揮著關鍵作用?；蜃儺悤е?RP56 和黃斑營養(yǎng)不良癥（卵黃狀黃斑營養(yǎng)不良癥 5）。巴基斯坦、荷蘭、意大利和荷蘭患者中均發(fā)現(xiàn)了 視網(wǎng)膜色素變性（RP）變異。

KIAA1549基因位于 7q34，有 21 個外顯子。其編碼的蛋白質可能與視網(wǎng)膜特異性功能有關。已知基因變異會導致 RP86 綜合征。

絆心體蛋白（KIZ）位于20p11.23，含有15個外顯子。該蛋白編碼的蛋白質在光感受器纖毛的連接中發(fā)揮作用，并導致RP69的變異。

卵磷脂視黃醇?；D移酶( LRAT )基因位于 4q32.1，有四個外顯子。該基因編碼的蛋白質催化視覺系統(tǒng)中維生素 A 代謝的酯化步驟?；蜃儺悤е?LCA 14 和青少年 RP。

男性生殖細胞相關激酶 ( MAK )基因位于 6p24.2，有 20 個外顯子。其編碼的蛋白質是一種在細胞周期調控中發(fā)揮重要作用的激酶。該基因變異導致 RP62 基因突變，該基因突變已在荷蘭、意大利、以色列和巴勒斯坦患者中發(fā)現(xiàn)。

MER原癌基因酪氨酸激酶（MERTK）位于2q13，有19個外顯子。它編碼一種跨膜蛋白，參與感光細胞OS的循環(huán)利用。它與RP38的發(fā)病機制有關。法羅群島30%的RP病例是由創(chuàng)始變異引起的。

甲羥戊酸激酶( MVK )基因位于 12q24.11，有 13 個外顯子。遺傳變異與高免疫球蛋白D綜合征、甲羥戊酸尿癥、汗孔角化癥 3 型、多種類型和 視網(wǎng)膜色素變性（RP）等表型相關。

NIMA相關激酶2（NEK2）基因位于1q32.3，有9個外顯子。該基因編碼一種調節(jié)有絲分裂的纖毛相關蛋白。NEK2參與RP67的發(fā)病機制。

神經(jīng)元分化基因 1 ( NEUROD1 )位于2q31.3，由四個外顯子組成。該基因編碼一種參與神經(jīng)發(fā)生的轉錄因子。基因變異會導致綜合征性疾病，包括新生兒糖尿病、系統(tǒng)性神經(jīng)系統(tǒng)異常、早發(fā)性視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良和 ARRP。

光感受器纖毛肌動蛋白調節(jié)基因( PCARE )位于 2p23.2，有兩個外顯子。其編碼的蛋白質是一種參與光感受器功能的纖毛和肌動蛋白相關蛋白。RP54 基因變異已在不同人群中發(fā)現(xiàn)，其中瑞士人群的發(fā)病率較高。

磷酸二酯酶 6G ( PDE6G )基因位于 17q25.3，由六個外顯子組成。它編碼環(huán)鳥苷酸環(huán)化酶 (cGMP) 磷酸二酯酶的 g 亞基，該酶是參與光轉導的關鍵酶復合物。在一個阿拉伯以色列家族中，早發(fā)性 AR視網(wǎng)膜色素變性（RP）(RP57) 的剪接位點變體已被鑒定。

蛋白質O-連接甘露糖N-乙酰葡萄糖胺轉移酶1(β1,2-) ( POMGNT1 )基因位于1p34.1，有25個外顯子。該基因編碼一個介導O-甘露糖基化的跨膜蛋白。該基因與以下表型相關：肌營養(yǎng)不良癥-肌營養(yǎng)不良蛋白?。ㄏ忍煨阅X和眼異常），A型，3；肌營養(yǎng)不良癥-肌營養(yǎng)不良蛋白?。ㄏ忍煨灾橇φ系K），B型，3；肌營養(yǎng)不良癥-肌營養(yǎng)不良蛋白病（肢帶型），C型，3；以及RP76。

進行性視桿視錐細胞變性 ( PRCD )基因位于 17q25.1，有 8 個外顯子。其編碼蛋白質的功能尚不清楚，但其變異會導致 RP36 綜合征。在阿拉伯穆斯林患者中已發(fā)現(xiàn)導致 視網(wǎng)膜色素變性（RP）綜合征的變異。

突觸素1 ( PROM1 )基因位于4p15.32，有35個外顯子。該編碼蛋白參與感光細胞盤膜的形態(tài)發(fā)生?；蜃儺惪蓪е露喾N表型，包括Stargardt病4型、視網(wǎng)膜黃斑營養(yǎng)不良2型、視錐-視桿細胞營養(yǎng)不良12型和RP41型。在巴基斯坦家族中發(fā)現(xiàn)了導致RP的變異。

蛋白S（PROS1）基因位于3q11.1，有16個外顯子。它編碼參與抗凝的血漿蛋白，也參與RP的發(fā)病機制。

視黃醇結合蛋白3 ( RBP3 )基因位于 10q11.22，由四個外顯子組成。它編碼一種糖蛋白，在視黃酸在光感受器和視網(wǎng)膜色素上皮 (RPE) 之間的運輸中起著關鍵作用。基因變異與 RP66（在一個意大利家族中發(fā)現(xiàn)）以及高度近視伴視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良有關。

受體輔助蛋白 6 ( REEP6 )基因位于 19p13.3，有 6 個外顯子。其編碼的蛋白質調節(jié)內質網(wǎng)的結構，并參與 RP77 的發(fā)病機制。

視網(wǎng)膜G蛋白偶聯(lián)受體（RGR）基因位于10q23.1，有9個外顯子。其編碼的蛋白質參與異構化（從全反式視黃醛到11-順式視黃醛）。該基因變異導致了RP44和脈絡膜硬化的發(fā)病機制。

視黃醛結合蛋白 1 ( RLBP1 )基因位于 15q26.1，由 9 個外顯子組成。該基因編碼的蛋白質具有水溶性，是視覺周期的功能性組成部分。該基因變異與波斯尼亞視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良癥、重度視網(wǎng)膜色素變性 (RP)、白點狀視網(wǎng)膜病變 (Bothnia retinal dystrophy)、白點狀視網(wǎng)膜炎 (RP) 有關。 

RP1 樣基因1 ( RP1L1 )位于 8p23.1，有四個外顯子。它編碼一種參與微管聚合的視網(wǎng)膜特異性蛋白。已知該基因變異會導致隱匿性黃斑營養(yǎng)不良和 RP88 。 

含不育 α 基序結構域11 ( SAMD11 )基因位于 1p36.33，有 15 個外顯子，已知可導致 RP。

溶質載體家族7成員14 ( SLC7A14 )基因位于3q26.2，有8個外顯子。該基因編碼一種轉運蛋白，參與溶酶體對陽離子氨基酸的吸收。該基因變異在中國RP68患者中被發(fā)現(xiàn)。

精子發(fā)生相關基因7 ( SPATA7 )位于14q31.3，包含16個外顯子。該基因變異可導致LCA、RP、青少年RP和CORD。在葡萄牙裔和法裔加拿大患者中已發(fā)現(xiàn)導致RP的變異。

tRNA核苷酸轉移酶1（TRNT1）基因位于3p26.2，由11個外顯子組成。它編碼一種CCA添加酶。該基因變異會導致鐵粒幼細胞貧血伴免疫缺陷、發(fā)熱和發(fā)育遲緩（SIFD）、伴RP的SIFD以及非綜合征性RP。

四肽重復結構域 8 ( TTC8 )基因位于 14q31.3，包含 18 個外顯子。其編碼的蛋白質參與纖毛的形成。該基因變異導致 RP51 和 BBS8。在北印度和巴基斯坦的家族中已發(fā)現(xiàn)導致 視網(wǎng)膜色素變性（RP）的變異。

TUB 樣蛋白 1 ( TULP1 )基因位于 6p21.31，包含 15 個外顯子。其編碼的蛋白質參與感光細胞的生理功能（蛋白質運輸）。遺傳變異會導致 LCA 和 RP14 的發(fā)生。

鋅指蛋白408 ( ZNF408 )基因位于11p11.2，有五個外顯子。其編碼的蛋白質是參與視網(wǎng)膜血管生成的鋅指轉錄因子之一。該基因變異導致滲出性玻璃體視網(wǎng)膜病變6和RP72。在西班牙家族中發(fā)現(xiàn)了導致RP的變異。

鋅指蛋白 513 ( ZNF513 )基因位于 2p23.3，有五個外顯子。其編碼的蛋白質作為視網(wǎng)膜發(fā)育的轉錄調控因子。在巴基斯坦家族中發(fā)現(xiàn)了導致視網(wǎng)膜色素變性的變異。

X連鎖視網(wǎng)膜色素變性

X連鎖視網(wǎng)膜色素變性 (XLRP) 是 視網(wǎng)膜色素變性（RP）中最嚴重的類型，癥狀發(fā)展非常迅速（通常在 30 至 40 歲達到法定失明）。 XL視網(wǎng)膜色素變性（RP）占所有 視網(wǎng)膜色素變性（RP）病例的 10%–15%，發(fā)病率為 1：25,000。視網(wǎng)膜色素變性（RP）癥狀通常在早期（10 歲左右）出現(xiàn)。 XL視網(wǎng)膜色素變性（RP）基因已被定位，其中僅 3 個基因已被鑒定，另外 3 個基因尚未鑒定。已鑒定的基因包括RPGR 、 RP2和OFD1。RPGR和RP2是主要基因，在 85%–95% 的 XL視網(wǎng)膜色素變性（RP）病例中均有報道。

視網(wǎng)膜色素變性 GTPase 調節(jié)基因

視網(wǎng)膜色素變性GTP酶調節(jié)基因（RPGR）是第一個在1996年發(fā)現(xiàn)的XLRP基因。它位于Xp11.4位點 。RPGR與80%的XLRP病例、10%-20%的家族性RP病例以及12%-15%的散發(fā)性病例相關。它由22個外顯子組成，編碼RPGR蛋白。該蛋白參與微管組織和纖毛蛋白的運輸 。

其中，已知有10種不同的RPGR蛋白亞型，其中只有兩種是主要亞型：RPGR ex1-19和RPGR ORF15。 這兩種亞型的N末端均編碼一個染色體凝聚1樣結構域或RCC1樣結構域（RLD）的調節(jié)因子。RPGR ex1-19亞型也稱為組成型亞型，包含從1到19的所有外顯子。它編碼一種在全身表達的含有815個氨基酸的蛋白質。它在初級纖毛的軸絲中表達。RPGR ORF15亞型是視網(wǎng)膜特異性的，在連接纖毛的光感受器中表達。 它編碼一種含有1152個氨基酸的蛋白質。該亞型的末端外顯子含有一個富含嘌呤的序列。該序列的重復性質使其容易發(fā)生變化。 大多數(shù) ORF15 變體都表現(xiàn)出蛋白質的過早截短。 組成型異構體在早期眼睛發(fā)育中起著重要作用，而視網(wǎng)膜特異性異構體在成熟視網(wǎng)膜中發(fā)揮作用。 在小鼠模型中，已經(jīng)證明這兩種主要異構體的微調對于 RPGR 蛋白的正常運作至關重要。

已知RPGR的 500 多種基因變異與各種視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良癥有關，其中大多數(shù)是移碼變異和無義變異，而 10% 的變異是剪接位點變異。 RPGR變異會影響蛋白質運輸，因此也會對感光細胞的功能和存活產(chǎn)生不利影響。

視網(wǎng)膜色素變性2基因

已鑒定的第二個XLRP基因是視網(wǎng)膜色素變性2 (RP2)。 該基因于1998年通過連鎖分析鑒定。 該基因位于Xp11.3位點，跨越1 kb的DNA片段。它由五個外顯子組成，編碼一個由350個氨基酸組成的蛋白質。 該蛋白質在感光細胞RPE的質膜上表達，也存在于視網(wǎng)膜的許多其他細胞中。 它有兩個結構域：位于N末端的微管蛋白折疊輔因子C樣結構域（TBCC結構域）和位于C末端的核苷二磷酸激酶樣結構域（NDPK）。 在感光細胞中，它對Arf樣蛋白3（Arl3，一種小G蛋白）具有GTP酶激活功能，并通過其N末端區(qū)域與其結合。這兩種蛋白質在連接纖毛處的組裝，對膜蛋白（GRK1、PDE6 和轉導蛋白）和纖毛蛋白（包括磷酸二酯酶、腎囊素 3 和驅動蛋白）向感光細胞外節(jié)的運輸起著至關重要的作用。這已由小鼠模型證實。

在 RP2 疾病病例中觀察到癥狀嚴重、發(fā)病年齡早、進展速度快，以及早期出現(xiàn)黃斑變性。 與女性相比，男性受影響更嚴重，并在 40 歲時成為法定盲人。

該蛋白質的普遍表達無法解釋為何這些變異僅對感光細胞產(chǎn)生不利影響。這可能是由于感光細胞代謝活性高，需要不間斷的蛋白質從內視神經(jīng)（IS）運輸?shù)酵庖暽窠?jīng)（OS）。 在該基因中，已知有 133 種變異會導致該疾病。其中，43 種變異為錯義變異，15 種為剪接位點變異，14 種為無義變異，50 種為插入/缺失或其他類型的變異。 TBCC 結構域被稱為變異熱點。大多數(shù)變異都位于第二外顯子。 超過 50% 的RP2變異通過破壞蛋白質穩(wěn)定性并最終導致蛋白質降解而導致疾病。

OFD1 中心粒和中心粒衛(wèi)星蛋白 ( OFD1 )基因位于 Xp22.2，有 27 個外顯子。該基因編碼一種參與調節(jié)纖毛發(fā)生和神經(jīng)保護的蛋白質。它與 Joubert 綜合征、口面指綜合征和 RP23 的發(fā)病機制有關。

表3總結了各種基因在非綜合征性視網(wǎng)膜色素變性發(fā)病機制中的參與情況。

表 3.非綜合征性視網(wǎng)膜色素變性發(fā)病機制相關基因總結。（資料來源：https://sph.uth.edu/retnet/）

視網(wǎng)膜色素變性致病基因學科共識

視網(wǎng)膜色素變性是最常見的遺傳性視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良癥，會導致不可逆的失明。其特征是視網(wǎng)膜持續(xù)退化，最終導致不可逆的視力喪失。到目前為止，視網(wǎng)膜色素變性尚無普遍有效的治療方法；只能控制失明患者或減緩感光細胞的退化速度。因此，開發(fā)預防該疾病的治療方法至關重要。在《基因解碼：非綜合征性視網(wǎng)膜色素變性的基因解剖》中，佳學基因眼科疾病基因解碼從遺傳學角度探討了該疾病的異質性。為了使治療成為可能，了解該疾病的遺傳異質性至關重要。這樣，與各種基因變異相關的每種表型都可以得到治療。