【佳學(xué)基因檢測(cè)】躁狂癥的基因解碼、基因檢測(cè)（Mania)

精神和神經(jīng)系統(tǒng)異?；驒z測(cè)導(dǎo)讀：

Synaptotagmin-7 (Syt7)在小鼠的雙相癥狀異常中可能發(fā)揮著重要作用。佳學(xué)基因基于追求對(duì)人體神經(jīng)和精神系統(tǒng)異常的的機(jī)制的全面和正確理解，持續(xù)關(guān)注其生物學(xué)機(jī)制。與抗抑郁藥物在雙相抑郁中導(dǎo)致情緒過(guò)度修正不同，N-甲基-d-天門(mén)冬氨酸受體（NMDAR）靶向藥物顯示出適度的臨床療效，這引起致病基因鑒定基因解碼和用藥指導(dǎo)基因解碼的關(guān)注?！对昕癜Y的基因解碼、基因檢測(cè)》在雙相情感障礙患者中鑒定了Syt7單核苷酸多態(tài)性（SNP），并證明缺乏Syt7或表達(dá)SNP的小鼠顯示GluN2B-NMDAR功能障礙，導(dǎo)致抗抑郁行為后果和NMDAR拮抗劑的避免情緒過(guò)度修正。在人工誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）衍生和小鼠海馬神經(jīng)元中，Syt7和GluN2B-NMDAR定位于周?chē)挥|區(qū)域，并且Syt7觸發(fā)多種谷氨酸釋放形式以有效激活相鄰的GluN2B-NMDAR。因此，盡管Syt7缺陷和SNP在小鼠中誘導(dǎo)GluN2B-NMDAR功能障礙，但患者iPSC衍生神經(jīng)元顯示Syt7缺陷引起的GluN2B-NMDAR低活性，可通過(guò)Syt7過(guò)表達(dá)得以挽救。因此，Syt7缺陷通過(guò)減弱GluN2B活性在小鼠中誘導(dǎo)類(lèi)似躁狂的行為，這使得NMDAR拮抗劑能夠避免情緒過(guò)度修正。

躁狂癥基因檢測(cè)介紹

盡管過(guò)去一直有鑒定雙相情感障礙（雙相情感障礙）的易感基因的努務(wù)，但由于其復(fù)雜的多基因起源，其發(fā)病機(jī)制的了解的全面性和正確性仍然離佳學(xué)基因等先進(jìn)基因解碼機(jī)構(gòu)的要求還有很遠(yuǎn)。臨床癥狀的觀察、群體遺傳學(xué)及家系研究表明，雙相情感障礙癥狀具有很強(qiáng)的遺傳性，這表明情緒異常所需的分子和細(xì)胞缺陷可能高度集中并穩(wěn)定遺傳。鑒于約40%的雙相情感障礙患者顯示出胰島素代謝綜合征的癥狀，基因解碼認(rèn)為可能存在一種在大腦和胰腺中發(fā)揮作用的相同分子機(jī)制，導(dǎo)致雙相情感障礙的行為和代謝異常?；谶@些線索，致病基因鑒定基因解碼研究了參與胰島素代謝和神經(jīng)元信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的基因，這些人體疾病表征解碼的努力發(fā)現(xiàn)在雙相癥狀異常中Synaptotagmin-7（Syt7）作為關(guān)鍵因素。基因解碼注意到觀察到雙相情感障礙患者的血液和iPSC神經(jīng)元中的Syt7表達(dá)顯著降低；此外，Syt7敲除小鼠顯示出以晝夜節(jié)律為基礎(chǔ)的躁狂癥和抑郁癥樣的行為異常。DNA解碼發(fā)現(xiàn)Syt7被認(rèn)為是囊泡釋放的高親和力Ca2+傳感器。通過(guò)其兩個(gè)Ca2+結(jié)合結(jié)構(gòu)域，C2A和C2B，Syt7與低濃度的Ca2+、SNAREs和磷脂相互作用，誘導(dǎo)強(qiáng)大的膜融合。在胰島β細(xì)胞中，Syt7對(duì)于啟動(dòng)葡萄糖刺激的胰島素分泌至關(guān)重要。在大腦中，Syt7在動(dòng)作電位（AP）觸發(fā)的異步神經(jīng)遞質(zhì)釋放、短期突觸可塑性期間的快速同步釋放和突觸囊泡（SV）內(nèi)吞的緩慢階段中發(fā)揮重要作用。此外，Syt7可以與Syt1的冗余功能一起調(diào)節(jié)突觸后谷氨酸受體α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體（AMPAR）的運(yùn)輸。

N-甲基-d-天門(mén)冬氨酸受體（NMDARs）是另一種主要類(lèi)型的谷氨酸受體，佳學(xué)基因檢測(cè)長(zhǎng)期以來(lái)已經(jīng)明確該基因的序列異常參與人類(lèi)、模型動(dòng)物的神經(jīng)精神障礙。例如，Ketamine是一種NMDAR拮抗劑，賊近已獲批用于抑郁癥的臨床治療，可能通過(guò)拮抗NMDAR的GluN2B亞單位產(chǎn)生抗抑郁效果。有趣的是，雖然Ketamine經(jīng)常會(huì)在沒(méi)有神經(jīng)精神障礙的個(gè)體中引起躁狂或精神病癥狀，但對(duì)于患有雙相抑郁癥的患者，它有著有前途的效果，因?yàn)樗苌僖鹎榫w過(guò)度修正問(wèn)題。這種療效與其他主要類(lèi)型的抗抑郁藥物，如三環(huán)抗抑郁藥和選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑形成了鮮明對(duì)比，這些藥物在治療雙相抑郁癥期間會(huì)引起情緒切換問(wèn)題。重要的是，不僅Ketamine，還有其他針對(duì)含有GluN2B的NMDARs或谷氨酸能遞質(zhì)傳遞的藥物，如拉莫三嗪和利舒唑，也沒(méi)有情緒過(guò)度修正的影響。因此，佳學(xué)基因的神經(jīng)系統(tǒng)疾病基因解碼認(rèn)為谷氨酸能系統(tǒng)很可能參與了雙相情感障礙癥狀的病理生理學(xué)。因此，佳學(xué)基因檢測(cè)的一個(gè)關(guān)注焦點(diǎn)是這些藥物如何避免在患有雙相抑郁癥的患者中引起情緒過(guò)度修正的誘導(dǎo)。

在《躁狂癥的致病基因鑒定基因解碼》，解碼DNA發(fā)現(xiàn)在小鼠海馬神經(jīng)元中，Syt7通過(guò)觸發(fā)多種谷氨酸釋放形式，特異性地激活周邊突觸區(qū)域的GluN2B-NMDARs。因此，Syt7缺乏導(dǎo)致GluN2B活性降低，直接引起小鼠的抗抑郁行為后果。因此，GluN2B-NMDAR拮抗劑對(duì)Syt7敲除小鼠有中度效應(yīng)，從而產(chǎn)生抗抑郁后果并避免強(qiáng)烈的情緒過(guò)度修正反應(yīng)。此外，躁狂癥的基因解碼在雙相情感障礙患者中鑒定了幾個(gè)SYT7單核苷酸多態(tài)性（SNPs），發(fā)現(xiàn)這些突變可以導(dǎo)致GluN2B功能障礙，因此在小鼠中引起類(lèi)似躁狂行為的異常。賊后，為了驗(yàn)證這一致病基因鑒定基因解碼結(jié)果是否適用于在類(lèi)，研究人員證明了人類(lèi)iPSC-源性海馬神經(jīng)元顯示了相同的Syt7 / GluN2B功能障礙，可以通過(guò)Syt7過(guò)表達(dá)得到糾正。因此，情緒及精神障礙基因解碼研究得出結(jié)論，Syt7缺陷引起的GluN2B活性降低很可能是缺乏功能性Syt7的小鼠中出現(xiàn)類(lèi)似躁狂行為的關(guān)鍵機(jī)制。

躁狂癥的基因解碼證據(jù)基礎(chǔ)

Syt7在周邊AZ觸發(fā)SV釋放。AP引起的SV釋放涉及到大量的Ca2+誘導(dǎo)的快速同步釋放和剩余的Ca2+誘導(dǎo)的異步釋放。剩余的Ca2+在短期的突觸前可塑性中也發(fā)揮著重要作用?；蚪獯a基因檢測(cè)已有的研究表明，在重復(fù)的電刺激中，AP引起的同步和異步釋放階段呈負(fù)相關(guān)，可能是由于RRP內(nèi)囊泡的潛在競(jìng)爭(zhēng)所致。然而，雖然Syt7也被認(rèn)為是異步釋放的高親和力Ca2+傳感器，但Syt7的喪失會(huì)導(dǎo)致在重復(fù)刺激過(guò)程中快速同步釋放的受損，這似乎是矛盾的。因此，Syt7的功能解釋一直是一個(gè)挑戰(zhàn)。在《躁狂癥的致病基因鑒定基因解碼》中，基因解碼的SIM和STORM分析顯示，Syt7在周邊AZ中特異性地觸發(fā)SV釋放，因此不可能與RRP中的大多數(shù)SV處于物理接觸狀態(tài)。在小的Syt7主導(dǎo)的池中的SV有效地響應(yīng)剩余的Ca2+，因此可以不加區(qū)分地參與低[Ca2+]-引起的SV釋放，包括異步釋放和短期可塑性。Syt7的局部功能特征可以解釋為什么其缺失會(huì)導(dǎo)致這兩種類(lèi)型的SV釋放平行而不是相反的變化。
賊近有神經(jīng)系統(tǒng)疾病的基因解碼研究表明，在突觸后樹(shù)突棘中，Syt7與Syt1一起具有冗余的Ca2+傳感器作用，在LTP期間介導(dǎo)AMPAR運(yùn)輸，但僅缺乏Syt7時(shí)不會(huì)產(chǎn)生此效應(yīng)。在《躁狂癥的致病基因鑒定基因解碼》中，基因解碼基因檢測(cè)的免疫印跡和膜片鉗記錄分析顯示，在Syt7 KO神經(jīng)元中，Syt1和AMPAR的表達(dá)和功能都沒(méi)有改變。此外，基因解碼過(guò)程中的STORM分析結(jié)果表明，在Syt7 KO神經(jīng)元和患者iPSC來(lái)源的神經(jīng)元中，與對(duì)照組相比，GluN2B的分布沒(méi)有改變?；蚪獯a所使用的實(shí)驗(yàn)方法可以排除來(lái)自突觸后效應(yīng)的干擾。例如，在電生理實(shí)驗(yàn)中，1秒的刺激持續(xù)時(shí)間非常短，因此記錄的NMDAR-EPSCs不太可能受到NMDAR運(yùn)輸變化的影響。此外，在SIM實(shí)驗(yàn)中，盡管刺激被延長(zhǎng)到10秒，但sypHy的熒光變化僅代表真實(shí)的突觸前囊泡融合事件，因此也不會(huì)受到任何突觸后效應(yīng)的影響。因此，因此，基因解碼觀察到的GluN2B活性降低很可能是Syt7缺乏的突觸前后果，而不是突觸后后果。

GluN2B的活性降低有助于誘導(dǎo)小鼠類(lèi)躁狂行為異常

抑制NMDAR可以產(chǎn)生抗抑郁效應(yīng)，這個(gè)結(jié)果主要是基于GluN2B亞單位的阻斷。一些神經(jīng)系統(tǒng)的致病基因鑒定基因解碼DNA表明，GluN2B包含的NMDAR在AP觸發(fā)的神經(jīng)遞質(zhì)釋放中只有很小的作用，從而引發(fā)了GluN2B分布在突觸外的假設(shè)。然而，一些解碼DNA已經(jīng)提供了證據(jù)，表明GluN2B可以對(duì)AP誘發(fā)的谷氨酸釋放做出反應(yīng)。在《躁狂癥的致病基因鑒定基因解碼》中，基因解碼基因檢測(cè)的超分辨率成像和電生理分析顯示，GluN2B存在于PSD的周邊區(qū)域，并且主要被AP觸發(fā)的異步谷氨酸釋放所激活。由于這種類(lèi)型的釋放通常占總的AP誘發(fā)的囊泡外泌的范圍很廣（即0至30％），取決于實(shí)驗(yàn)條件，包括神經(jīng)元亞型，它可能會(huì)導(dǎo)致不同的GluN2B活性觀察結(jié)果。在《躁狂癥基因解碼基因檢測(cè)》中，神經(jīng)科疾病的基因檢測(cè)研究應(yīng)用0.2 mM Ca2+來(lái)重現(xiàn)殘余Ca2+流入在驅(qū)動(dòng)異步囊泡釋放方面的作用，而大部分同步釋放被避免。使用這種方法，神經(jīng)系統(tǒng)基因檢測(cè)項(xiàng)目提供了堅(jiān)實(shí)的證據(jù)，表明Syt7觸發(fā)的異步谷氨酸釋放可以顯著激活GluN2B-NMDAR。躁狂癥基因解碼基因檢測(cè)的發(fā)現(xiàn)應(yīng)有助于解決關(guān)于GluN2B分布和功能的差異。 

在躁狂癥的致病基因鑒定基因解碼中，解碼DNA研究人員觀察到Syt7基因敲除小鼠對(duì)GluN2B-NMDAR拮抗劑的應(yīng)用表現(xiàn)出中等反應(yīng)。氯胺酮是一種NMDAR拮抗劑，已被批準(zhǔn)用于治療重度抑郁癥和雙相情感障礙。有趣的是，在治療雙相情感障礙期間，氯胺酮很少引起躁狂或亢進(jìn)，盡管它總是會(huì)在健康人和非精神病患者中引起躁狂，而其他通過(guò)減弱谷氨酸能遞質(zhì)的傳遞來(lái)發(fā)揮作用的藥物，如拉莫三嗪和利魯唑，也是如此。相比之下，三環(huán)抗抑郁劑和5-羥色胺/多巴胺/乙酰膽堿信號(hào)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)劑通常會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的情緒轉(zhuǎn)換問(wèn)題。在雙相障礙用藥指導(dǎo)基因檢測(cè)中，佳學(xué)基因以MK-801和Ro25-6981為例，證明了藥物通過(guò)影響谷氨酸能遞質(zhì)傳遞可以避免過(guò)度校正效應(yīng)，在治療類(lèi)抑郁行為異常時(shí)可以是一個(gè)適當(dāng)?shù)陌悬c(diǎn)。除了學(xué)生t檢驗(yàn)外，基因解碼者還使用雙向方差分析（two-way ANOVA）來(lái)驗(yàn)證基因的結(jié)構(gòu)功能變化與疾病發(fā)生和藥物效果之間的關(guān)系的結(jié)論。因此，谷氨酸能遞質(zhì)傳遞可能是開(kāi)發(fā)治療雙相情感障礙新藥的一個(gè)合適靶點(diǎn)。

從從大腦的海馬的結(jié)構(gòu)與功能開(kāi)始Syt7的與神經(jīng)精神障礙的解碼

躁狂癥的致病基因鑒定基因解碼中，神經(jīng)功能障礙基因解碼發(fā)現(xiàn)Syt7在海馬中誘導(dǎo)躁狂癥樣的行為的機(jī)制。海馬已被致病基因鑒定基因解碼揭示在情緒控制中扮演重要角色，并且急性操縱海馬神經(jīng)元活動(dòng)可以引起情緒相關(guān)行為的變化。海馬還被認(rèn)為涉及各種神經(jīng)精神障礙和神經(jīng)退行性疾病，例如精神分裂癥、雙相情感障礙和阿爾茨海默病。例如，在雙相情感障礙患者中，海馬神經(jīng)元數(shù)量明顯減少。來(lái)自雙相情感障礙患者的海馬DG-like神經(jīng)元表現(xiàn)出高度興奮的AP放電表型。這種神經(jīng)元高度興奮性伴隨著Syt7表達(dá)的降低。與這些發(fā)現(xiàn)一致，僅在小鼠海馬中失活Syt7就足以引起類(lèi)精神疾病樣的行為異常。因此，海馬神經(jīng)元可能表現(xiàn)出雙相情感障礙表型。因此，佳學(xué)基因檢測(cè)選擇調(diào)查海馬中類(lèi)躁狂癥行為的機(jī)制。然而，Syt7在多種腦區(qū)高度表達(dá)，并可能影響多種類(lèi)型神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。此外，Syt7還表達(dá)于一些外周器官，例如胰島。因此，Syt7如何引起Mania和Depression-like行為的擺動(dòng)的實(shí)際機(jī)制比很多基因檢測(cè)機(jī)構(gòu)在海馬中觀察到的要復(fù)雜得多，可能涉及多個(gè)腦區(qū)和可能的外周器官。