【佳學(xué)基因檢測】焦慮癥基因解碼基因檢測（Social anxiety disorder）

精神神經(jīng)系統(tǒng)異?；驒z測導(dǎo)讀：

《焦慮癥基因解碼基因檢測》對于焦慮障礙（AD）遺傳學(xué)研究進(jìn)行了全面的研究。遺傳流行病學(xué)研究報告了中等水平的家族聚集（比值比：4-6），遺傳性估計約為30-50%。孿生研究表明，焦慮癥（AD)的遺傳架構(gòu)與它們的分類不同構(gòu)，彼此共享風(fēng)險因素。到目前為止，焦慮癥（AD)的連鎖和關(guān)聯(lián)研究產(chǎn)生了不確定的結(jié)果。焦慮癥（AD)的全基因組關(guān)聯(lián)研究可以提供對整個基因組普遍遺傳變異的無偏調(diào)查。鑒于超越當(dāng)前診斷分類的焦慮癥（AD)共同原因，將焦慮表型聚類成更廣泛的組可能是鑒定焦慮癥（AD)易感基因座的有效方法。使用這種共享遺傳風(fēng)險因子，需要大型聯(lián)盟進(jìn)行焦慮癥（AD)全基因組關(guān)聯(lián)研究的薈萃分析。環(huán)境因素也對焦慮癥（AD)的原因做出了重大貢獻(xiàn)。盡管最近出現(xiàn)了基因與環(huán)境（G × E）相互作用的候選基因研究，但尚未進(jìn)行G × E相互作用的全基因組搜索。DNA的表觀遺傳修飾似乎對基因表達(dá)有重要影響，介導(dǎo)環(huán)境對疾病風(fēng)險的影響。鑒于G × E可能與表觀遺傳修飾相關(guān)，全基因組G × E相互作用和甲基化的組合分析可能是尋找焦慮癥（AD)風(fēng)險變異體的替代方法。這種遺傳研究將使我們能夠在不久的將來利用更有效的策略預(yù)防和治療焦慮癥（AD)。

焦慮癥基因檢測導(dǎo)讀：

焦慮和恐懼是對威脅情況的正常情緒反應(yīng)。在焦慮障礙（焦慮癥（AD)）中，這些反應(yīng)被夸大或延長，并干擾日常生活。主要的焦慮癥（AD)包括廣泛性焦慮障礙（廣泛性焦慮癥（GAD)）、恐慌障礙（恐慌癥（PD)）和恐懼癥（社交恐懼癥、廣場恐懼癥和特定恐懼癥）。焦慮癥（AD)是最常見的精神障礙之一，美國12個月的患病率估計為19.3%。在日本，任何焦慮癥（AD)的12個月患病率為4.8%。由于強(qiáng)迫癥（OCD）和創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（PTSD）具有據(jù)稱與焦慮癥（AD)不同的致病和神經(jīng)生物學(xué)特征，并且未被包括在DSM-5的焦慮癥（AD)診斷范疇中，因此《焦慮癥基因解碼基因檢測》不包括這些障礙。有關(guān)PTSD和OCD致病基因鑒定基因解碼，請佳學(xué)基因的其他相關(guān)文章。

焦慮癥（AD)是復(fù)雜的疾病，其原因源于基因和環(huán)境因素的組合。焦慮癥（AD)的遺傳基礎(chǔ)也得到了確立的動物模型的支持。盡管動物模型被認(rèn)為是推進(jìn)基因解碼基因檢測對焦慮癥（AD)遺傳和神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)的基礎(chǔ)理解的重要工具，但《焦慮癥基因解碼基因檢測》將主要關(guān)注人類研究?！渡窠?jīng)系統(tǒng)及精神心理狀態(tài)的基因解碼》主要討論DSM定義的分類臨床綜合癥的發(fā)現(xiàn)。主要研究兩個方面：（i）遺傳流行病學(xué)；和（ii）遺傳分子研究。

焦慮癥發(fā)生的遺傳性分析

焦慮癥發(fā)生的遺傳性分析包括家族和孿生研究。家族研究比較患有該病癥（病例前驅(qū)）的親屬與健康對照組的疾病發(fā)病率。前者的親屬發(fā)病率更高，以相對風(fēng)險（RR）或比值比（OR）大于1.0的形式參數(shù)化，表明家族聚集。下一步依賴于領(lǐng)養(yǎng)研究（這對于焦慮癥（AD)不可用）或?qū)\生研究，以區(qū)分遺傳因素和家族內(nèi)環(huán)境作為聚集源。孿生研究比較孿生對之間疾病狀況的相似度，利用同卵（單卵雙生）孿生共享100%的基因，而異卵（雙卵雙生）孿生平均只共享50%的基因。一個常用的孿生相似度測量指標(biāo)是先證者一致性，即受影響指數(shù)孿生的同胞中也受影響的比例。如果同卵孿生對的平均一致性高于異卵孿生對，這就是家族相似度存在遺傳成分的證據(jù)。有了更大的孿生樣本，還可以估計由遺傳因素效應(yīng)引起的個體差異的比例（遺傳度）。對于具有顯著遺傳度的疾病，進(jìn)行基因?qū)ふ遥ㄟB鎖或關(guān)聯(lián)）研究以確定哪些特定基因?qū)︼L(fēng)險起貢獻(xiàn)。

2001年的一項大數(shù)據(jù)分析總結(jié)了現(xiàn)有家族和孿生研究對幾種成人焦慮癥（AD)個體或類別的發(fā)現(xiàn)。這些結(jié)果表明，在所有焦慮癥（AD)中存在中等程度的家族聚集（OR = 4-6）和遺傳性（30-50％）。自那以后，進(jìn)行了更多的孿生研究，重點(diǎn)是共病或發(fā)展風(fēng)險的原因。佳學(xué)基因?qū)⒖荚撍C萃分析的結(jié)果，并增加來自最近研究的數(shù)據(jù)。

家族和孿生研究

恐慌癥/驚恐障礙（恐慌癥（PD)

正如Schumacher及其同事所述，19項受控家族研究的數(shù)據(jù)總體支持恐慌癥（PD)的家族聚集，一級親屬的相對風(fēng)險（FDR）范圍為3至17。其中有五項符合嚴(yán)格的納入標(biāo)準(zhǔn)，并在大數(shù)據(jù)分析中進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示患有恐慌癥（PD)的先證者和FDR之間存在高度顯著的關(guān)聯(lián)。五項研究的綜合OR為5.0（95％置信區(qū)間[CI]：3.0-8.2），基于恐慌癥（PD)先證者的1356個總FDR的未經(jīng)調(diào)整的聚合風(fēng)險為10.0％，而1187個對照親屬的聚合風(fēng)險為2.1％。此外，一項研究表明，與先證者早期恐慌癥（PD)相關(guān)的家族風(fēng)險更高。

大多數(shù)焦慮癥（AD)，包括恐慌癥（PD)，最大的成年孿生數(shù)據(jù)來源是基于人群的維吉尼亞成年孿生精神障礙和物質(zhì)使用研究（VATSPSUD）和越南時代孿生兄弟登記處（VET）注冊處。前者包括來自弗吉尼亞州的男性和女性同性和異性雙胞胎，約有9000名，而后者規(guī)模相當(dāng)，但僅包含在越南戰(zhàn)爭期間服役的美國男性雙胞胎。這些樣本的大小允許使用結(jié)構(gòu)方程模型來評估遺傳、共同家庭（共享）環(huán)境和個體特定（非共享）環(huán)境對恐慌癥（PD)易感性的相對貢獻(xiàn)。兩個樣本都報告MZ的一致性高于DZ，表明恐慌癥（PD)存在遺傳成分，與一些較小的孿生研究結(jié)果一致。VATSPSUD和VET研究估計恐慌癥（PD)的遺傳度在30至40％之間。其余的個體差異來源于孿生之間不共享的個體特定環(huán)境。此外，VATSPSUD未發(fā)現(xiàn)恐慌癥（PD)的遺傳風(fēng)險因素在男性和女性之間存在顯著差異的證據(jù)。

廣泛性焦慮癥(GAD)

神精精神健康基因檢測的大數(shù)據(jù)分析包含了兩項已發(fā)表的廣泛性焦慮癥家族研究。這兩項研究都來自臨床上的先證者，支持GAD的家族聚集，并且兩者都顯示了先證者和他們的FDR之間廣泛性焦慮癥（GAD)的顯著關(guān)聯(lián)，綜合OR為6.08（95％CI：2.5-14.9）。 VATSPSUD和VET注冊處均通過孿生分析研究了擴(kuò)展的廣泛性焦慮癥（GAD)綜合征，當(dāng)兩個樣本的數(shù)據(jù)通過薈萃分析合并時，總體遺傳度為31.6％（95％CI：24-39％）。

恐怖癥、恐懼癥

精神心理健良基因解碼進(jìn)行了一系列分析，研究了特定恐懼癥、社交恐懼癥和廣場恐懼癥及它們彼此之間以及與恐慌癥（PD)的關(guān)系?；蚪獯a基因檢測發(fā)現(xiàn)，在特定恐懼癥先證者的親屬中，特定恐懼癥的發(fā)病率較對照親屬更高（31％與9％），在社交恐懼癥先證者的親屬中，社交恐懼癥的發(fā)病率較對照親屬更高（16％與5％），在廣場恐懼癥先證者的親屬中，廣場恐懼癥的發(fā)病率也較對照親屬更高（10％與3％）。另一項家族研究報告稱，在廣場恐懼癥先證者的親屬中，廣場恐懼癥的發(fā)病率較對照親屬更高（11.6％與4.2％，OR = 3.0）。兩項社交恐懼癥的研究發(fā)現(xiàn)，家族聚集主要是廣泛性亞型。通過對家族研究進(jìn)行薈萃分析，發(fā)現(xiàn)先證者和FDR中的恐懼癥之間存在極顯著的關(guān)聯(lián)，綜合OR為4.07（95％CI：2.7-6.1）。

只有兩個大型的成年孿生樣本全面研究了成年人恐懼癥的遺傳學(xué)。VATSPSUD中的一系列分析研究了恐懼和恐懼障礙，發(fā)現(xiàn)孿生之間的相似程度主要是由遺傳因素決定的，跨廣場恐懼癥、社交恐懼癥和特定恐懼癥，遺傳因素解釋了它們之間的個體差異30至60％。在挪威公共衛(wèi)生研究所孿生委員會（NIPHTP）的約1400名女性孿生研究中也報道了類似的遺傳率估計。

精神系統(tǒng)疾病的阻斷策略研鄰家女孩對來自歐洲血統(tǒng)的 13 個隊列（總共 42 585 名受試者）進(jìn)行了社交焦慮的薈萃分析。對包括社交焦慮障礙 (社交焦慮癥（SAD)) 診斷在內(nèi)的五項研究的薈萃分析表明，遺傳影響占方差的 27%，而 其余的幾乎可以用非共享環(huán)境因素（69%）來解釋。 對五項關(guān)于恐懼的雙胞胎研究和 10 項關(guān)于特定恐懼癥的雙胞胎研究進(jìn)行了薈萃分析。恐懼亞型中最高的平均遺傳力是動物恐懼癥 (45%)，而在特定恐懼癥中，最高的平均遺傳力是血液傷害注射恐懼癥 ( 33%）。 在這兩項研究中，表型的差異主要可以用遺傳和非共享環(huán)境影響來解釋。

不同形式焦慮癥所具有的共同的基因原因

大多數(shù)焦慮癥（AD)的家族研究報告了相對特異性的家族聚集，但雙生子研究并非如此。VATSPSUD樣本的研究發(fā)現(xiàn)，遺傳和環(huán)境因素在大多數(shù)焦慮癥（AD)以及其他常見的共病障礙（如抑郁癥）中，在更大或更小程度上是共享的。早先引用的雙生子研究使用多元建模來測試是否存在“恐懼傾向”的共同因素，從而增加了各種恐懼的負(fù)擔(dān)，并測試其是基因性的、環(huán)境性的還是兩者兼有。最適合的模型包含了所有受到檢驗的恐懼亞型的共同遺傳和非共享環(huán)境影響以及特定的疾病遺傳和非共享環(huán)境影響，共享基因方差的比例在不同的疾病和性別之間略有變化。與早先引用的NIPHTP研究類似的發(fā)現(xiàn)，盡管他們發(fā)現(xiàn)了兩種不同的共性遺傳因素，不同程度地加載在各種恐懼亞型上。

來自VATSPSUD的幾項研究測試了焦慮癥（AD)之間或焦慮癥（AD)、MDD及相關(guān)表型之間的更廣泛的并存模型。其中一項分析檢查了幾個焦慮癥（AD)之間的關(guān)系：恐慌癥（PD)、廣泛性焦慮癥（GAD)、廣場恐懼、社交恐懼、動物和情境特定恐懼。在最適合的模型中，兩個加性遺傳因素共同解釋了兩性的焦慮易感性遺傳影響，并且僅對廣場恐懼有明顯的疾病特異性遺傳風(fēng)險。第一個因子最強(qiáng)烈地加載在廣泛性焦慮癥（GAD)、恐慌癥（PD)和廣場恐懼上，而第二個主要加載在特定的恐懼上。社交恐懼是中間的，因為它受到兩個共同遺傳因素的影響。在NIPHTP中進(jìn)行的類似分析確定了一個共同的遺傳因素（遺傳力為54%），該因素在恐慌癥（PD)、廣泛性焦慮癥（GAD)和特定恐懼（所有類型）的癥狀之間解釋了大量的遺傳變異。只有特定的恐懼具有相當(dāng)數(shù)量的疾病特異性遺傳效應(yīng)。其他大型雙生子數(shù)據(jù)集的分析支持焦慮癥（AD)之間存在共同的遺傳易感性的假設(shè)。

焦慮癥的致病基因鑒定基因解碼：基因檢測和科學(xué)依據(jù)

候選基因關(guān)聯(lián)研究是一種尋找基因與疾病關(guān)聯(lián)的常用方法。該方法涉及研究是否存在某個特定基因的變異與患病風(fēng)險之間的關(guān)聯(lián)。以往的研究主要集中在針對5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體（5-HTT）和其他神經(jīng)遞質(zhì)相關(guān)基因，如芳香酶A（MAOA）和多巴胺受體（DRD2），以及其他與疾病發(fā)病機(jī)制有關(guān)的基因，如廣泛性焦慮癥（GAD)1和CCKAR。然而，這些研究結(jié)果不一致，這可能部分歸因于疾病的異質(zhì)性和樣本大小的限制。另外，多個關(guān)聯(lián)研究未能充分考慮到環(huán)境因素的作用。雖然一些早期的研究表明與特定環(huán)境因素的交互作用可能增加了特定基因的作用，但關(guān)聯(lián)研究的基因-環(huán)境交互作用方面的發(fā)現(xiàn)仍然不一致。這些因素共同限制了針對基因與焦慮癥（AD)關(guān)聯(lián)的關(guān)聯(lián)研究的有效性。

關(guān)聯(lián)研究允許測試特定基因或基因標(biāo)記對表型的貢獻(xiàn)。它們可以采用無關(guān)個體的病例-對照比較或家庭內(nèi)傳輸測試的形式。迄今為止，大多數(shù)與焦慮癥（AD)相關(guān)的關(guān)聯(lián)研究已經(jīng)聚焦于候選基因，這些基因必須在進(jìn)行選擇時使用先驗知識，即從其在鏈接峰下的位置或與疾病發(fā)病生理學(xué)相關(guān)的生物功能。最廣泛研究的與焦慮癥（AD)相關(guān)的候選基因是神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的基因（例如，5-羥色胺、去甲腎上腺素、谷氨酸和多巴胺）或與應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)的基因。在他們的綜述中，Maron等人總結(jié)了恐慌癥（PD)的350多個候選基因發(fā)現(xiàn)，得出結(jié)論，這些結(jié)果大多數(shù)仍然是不一致、否定或未明顯復(fù)制的。在恐慌癥（PD)中未能識別易感性位點(diǎn)可能是由于表型評估的差異、遺傳水平的異質(zhì)性以及小樣本研究缺乏動力。McGrath等人對與焦慮癥（AD)或焦慮癥狀測量有關(guān)的候選基因研究進(jìn)行了系統(tǒng)評價。當(dāng)限制病例數(shù)至少為200的研究時，發(fā)現(xiàn)了65篇報告?？只虐Y（PD)是最經(jīng)常研究的疾?。╪=30），而廣泛性焦慮癥（GAD)（n=4）、社交焦慮癥（SAD)（n=1）和特定恐懼癥（n=1）則較少研究。最常研究的三個基因是兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）、5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體（SLC6A4，也稱為5-HTT）和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）。最大的研究檢查了SLC6A4（1161例病例與1051例對照），沒有一致的證據(jù)表明5-HTTLPR啟動子變異與其相關(guān)。即使包括考慮更廣泛的焦慮表型或焦慮癥狀的研究，也沒有發(fā)現(xiàn)重復(fù)的結(jié)果。由于我們對焦慮癥（AD)的發(fā)病機(jī)制知識有限，一個特定的候選基因與該疾病的因果關(guān)系的概率較低，因此單個研究中與候選基因的關(guān)聯(lián)很可能是假陽性。此外，人們認(rèn)為大多數(shù)復(fù)雜疾病是高度多基因的，這些疾病的常見變異預(yù)計具有適度的效應(yīng)大小。因此，需要比以前研究中進(jìn)行的樣本量更大才能檢測到高效的結(jié)果。

全基因組關(guān)聯(lián)研究

與候選基因研究需要先驗知識進(jìn)行基因選擇不同，全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）提供了對整個基因組中常見遺傳變異的無偏調(diào)查。最近的焦慮癥（AD) GWAS匯總在表2中。第一個焦慮癥（AD) GWAS是在日本人群中進(jìn)行的，包括200個恐慌癥（PD)患者和200個對照，報告了幾個可能的新易感基因座位于恐慌癥（PD)。然而，一個更大樣本的跟進(jìn)研究未能顯示這些基因與恐慌癥（PD)之間的任何顯著關(guān)聯(lián)。33隨后進(jìn)行了組合的兩個日本恐慌癥（PD)數(shù)據(jù)的元分析和復(fù)制（1147例vs 2578例對照），但沒有發(fā)現(xiàn)全基因組的顯著性。35為了確定具有適度效應(yīng)的關(guān)聯(lián)單核苷酸多態(tài)性（SNP），我們還使用日本恐慌癥（PD) GWAS數(shù)據(jù)進(jìn)行了通路分析。41結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與恐慌癥（PD)（P=2.50×10-4，OR=1.5）顯著相關(guān)的是免疫相關(guān)途徑和HLA-DRB1*13:02。Erhardt等人在三個德國樣本（共909例恐慌癥（PD) vs 915例對照）中進(jìn)行了恐慌癥（PD)的GWAS，并報告了位于12q24.3的TMEM132D中的兩個相關(guān)SNP。34 恐慌癥（PD)的風(fēng)險基因型與前額葉皮質(zhì)中更高的TMEM132D mRNA表達(dá)水平相關(guān)。他們還證明，使用極端特質(zhì)焦慮的小鼠模型，TMEM132D與焦慮相關(guān)的行為相關(guān)。隨后使用Panic Disorder International Consortium的較大樣本對TMEM132D基因和恐慌癥（PD)的風(fēng)險變異進(jìn)行遺傳復(fù)制研究，發(fā)現(xiàn)了全基因組的顯著復(fù)制（1670例vs 2266例對照）。42只有一項日本的全基因組拷貝數(shù)變異（CNV）研究涉及恐慌癥（PD)。36發(fā)現(xiàn)16p11.2區(qū)域的常見復(fù)制與恐慌癥（PD)有顯著關(guān)聯(lián)，該區(qū)域位于與自閉癥和其他神經(jīng)發(fā)育障礙有關(guān)的罕見大型CNV附近。值得注意的是，這些分析中沒有發(fā)現(xiàn)與先前報道的候選基因重疊的情況，因此這些結(jié)果需要在獨(dú)立的、充分動力的樣本中進(jìn)行復(fù)制。

其他焦慮障礙表型方面，Hettema等人研究了焦慮相關(guān)表型樣本中的候選基因關(guān)聯(lián)，其中候選基因是從小鼠和人類的全基因組焦慮相關(guān)遺傳數(shù)據(jù)中選擇的。結(jié)果表明，PPARGC1A基因，一種參與正常能量消耗和代謝狀況的轉(zhuǎn)錄激活因子，與焦慮有顯著關(guān)聯(lián)。Trzaskowski等人在2810名兒童中進(jìn)行了焦慮相關(guān)行為的GWAS（包括負(fù)面認(rèn)知、負(fù)面情緒、恐懼、社交焦慮和焦慮綜合癥狀），并在另外4804名兒童中進(jìn)行了復(fù)制研究。雖然沒有發(fā)現(xiàn)全基因組顯著的結(jié)果，但普通變異所捕獲的平均遺傳度估計為10％，遠(yuǎn)低于先前的孿生研究中報告的遺傳度。Walter等人對歐洲后裔的11127名個體進(jìn)行了特定恐懼的GWAS，盡管樣本量很大，但沒有獲得全基因組顯著的結(jié)果。最近，多基因得分分析受到了廣泛關(guān)注，用于評估分布在許多獨(dú)立位點(diǎn)上的標(biāo)記的小效應(yīng)的解釋能力。在其研究中，使用自由度較寬松的P值閾值（即P值<0.5）計算的多基因風(fēng)險得分與特定恐懼無關(guān)。Schosser等人對歐洲后裔的1522名MDD患者進(jìn)行了共同發(fā)生的焦慮的GWAS研究。盡管他們發(fā)現(xiàn)了一些暗示性關(guān)聯(lián)，但他們的結(jié)果表明，沒有與焦慮性抑郁強(qiáng)相關(guān)的常見變異。

建立穩(wěn)健的焦慮癥（AD)易感性變異體存在兩個主要挑戰(zhàn)：（i）樣本容量較??；和（ii）表型異質(zhì)性。如上所述，焦慮癥（AD)遺傳研究中的典型樣本大小不足以支持強(qiáng)有力的統(tǒng)計推斷。使用相同的效應(yīng)大小（OR=1.2）、等位基因頻率（0.5）和P值閾值（5×10^-8），統(tǒng)計學(xué)功效分析表明，至少需要5000個病例和5000個對照組才能獲得80%的功效。關(guān)于表型異質(zhì)性，目前焦慮癥（AD)定義之間的界限并不清晰。此外，標(biāo)準(zhǔn)的病例-對照基因關(guān)聯(lián)研究集中在比較符合特定障礙標(biāo)準(zhǔn)和不符合標(biāo)準(zhǔn)的個體的等位基因頻率的分類特征上。雙生子研究表明，焦慮癥（AD)表現(xiàn)出強(qiáng)烈的終身共病性，部分原因是它們之間存在共享遺傳風(fēng)險因素。因此，將注意力集中在具有共享遺傳風(fēng)險因素的障礙簇上而不是單個焦慮癥（AD)上將是有效的。例如，我們的研究小組使用因子分?jǐn)?shù)，將多變量分析的信息結(jié)合起來，進(jìn)行焦慮癥（AD)的GWAS。雖然在SNP水平上沒有發(fā)現(xiàn)任何基因組學(xué)顯著的關(guān)聯(lián)，但基于基因和通路的分析表明焦慮癥（AD)存在幾個易感性位點(diǎn)。通過協(xié)調(diào)地研究焦慮癥（AD)表型以及使用互補(bǔ)方法（例如基于基因和通路的方法），可以成為鑒定焦慮癥（AD)潛在遺傳位點(diǎn)的有力策略。

為了增加樣本量，幾個國際研究合作組織已經(jīng)成立，旨在研究廣泛的焦慮癥遺傳學(xué)，類似于其他精神障礙的精神病遺傳學(xué)聯(lián)盟的工作。我們的研究小組現(xiàn)在正在領(lǐng)導(dǎo)一項GWAS元分析，使用來自美國、歐洲和澳大利亞的七個獨(dú)立樣本的數(shù)據(jù)，近20,000個被試，使用定量焦慮因子分?jǐn)?shù)來發(fā)現(xiàn)共同遺傳風(fēng)險的新基因，從原理上增加了檢測小效應(yīng)基因的統(tǒng)計功效。該研究已經(jīng)初步確定了兩個包含潛在新的焦慮癥（AD)風(fēng)險基因的染色體區(qū)域的基因組范圍關(guān)聯(lián)：一個非編碼RNA位點(diǎn)LOC152225位于3q12.3和CAMKMT基因位于2p21，還有幾個區(qū)域顯示了提示性關(guān)聯(lián)（未發(fā)表）。在更大的研究中的復(fù)制將決定這些或其他新基因是否在易感性焦慮癥（AD)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

基因×環(huán)境相互作用

雖然已經(jīng)進(jìn)行了幾次關(guān)于常見精神障礙的GWAS的大型元分析，例如MDD，但很難確定這些障礙的常見變體的主要作用。因此，需要采用其他方法，例如基因×環(huán)境（G×E）互作分析，來了解這些障礙的發(fā)病機(jī)制。候選基因的G×E互作研究已經(jīng)開始出現(xiàn)，但這仍然是焦慮癥（AD)遺傳研究中未被充分利用的策略。類似于上面審查的候選基因研究，G×E研究主要集中于預(yù)測焦慮癥（AD)的5-羥色胺、下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸（例如CRHR1）和神經(jīng)營養(yǎng)因子系統(tǒng)（例如BDNF）等系統(tǒng)。與環(huán)境有關(guān)的最廣泛研究的基因是5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體（SLC6A4，其功能啟動子長度多態(tài)性5-HTTLPR）。Gunthert等人和Stein等人報告稱，短型變異體修飾了目前的日常壓力或先前的童年虐待對焦慮敏感性的影響，這可能是焦慮癥（AD)的潛在內(nèi)部表型。相反，Klauke等人和Laucht等人報告稱，長等位基因純合子在童年虐待或家庭逆境中顯示出更高的焦慮敏感性和焦慮癥（AD)率，分別。Gatt等人在374名健康的歐洲受試者中研究了BDNF基因和早期生活應(yīng)激（ELS）暴露對抑郁和焦慮的相互作用。他們發(fā)現(xiàn)，BDNF Met攜帶者通過海馬灰質(zhì)減少預(yù)測更高的抑郁，而BDNF Val純合子具體貢獻(xiàn)于高度的焦慮。HPA軸中的候選基因?qū)τ谘芯縂×E互作也是很有前途的。然而，大部分以前的研究都是在抑郁癥和創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙中研究HPA功能和ELS之間的相互作用，而沒有分析其他焦慮癥（AD)表型。

到目前為止，G × E研究集中在有限數(shù)量的基因中的一小部分主要功能性候選標(biāo)記上。因此，對整個基因組進(jìn)行系統(tǒng)的G × E相互作用搜索至關(guān)重要。然而，盡管存在全基因組基因分型方法，但尚未進(jìn)行針對包括焦慮癥（AD)在內(nèi)的常見精神障礙的G × E的全基因組搜索。兩個主要考慮因素是：（i）樣本大??；和（ii）環(huán)境評估。由于檢測G × E相互作用的統(tǒng)計功效低于直接障礙-基因型關(guān)聯(lián)的統(tǒng)計功效，因此需要大樣本。據(jù)估計，需要樣本量達(dá)到10,000才能在全基因組水平上檢測到中等強(qiáng)度的G × E。其次，需要考慮環(huán)境變量的評估質(zhì)量。在大多數(shù)情況下，生活事件通常作為環(huán)境變量進(jìn)行評估，但壓力因素的定義不一致。有收斂證據(jù)表明，累積以及特定的生活事件（例如，威脅、人際關(guān)系和健康相關(guān)事件在成年期，以及童年時期的虐待或失去/分離經(jīng)歷）對焦慮癥（AD)的發(fā)病有重大影響。因此，在未來焦慮癥（AD)的全基因組G × E研究的設(shè)計中，更正確地概念化和操作化“環(huán)境”或“候選壓力因素”是非常重要的。

表觀遺傳學(xué)

表觀遺傳學(xué)是一個最近備受關(guān)注的生物學(xué)領(lǐng)域。術(shù)語“表觀遺傳學(xué)”現(xiàn)在通常被理解為指基因表達(dá)和染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的潛在遺傳和功能相關(guān)修飾，而不伴隨遺傳序列的變化。DNA甲基化是表觀遺傳修飾的主要形式之一，發(fā)生在胞嘧啶殘基的五個碳位置。甲基化的胞嘧啶殘基通常會抑制基因表達(dá)，干擾轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合或招募甲基化的DNA結(jié)合因子。這些機(jī)制被認(rèn)為可能是環(huán)境因素響應(yīng)的可能介導(dǎo)者，因此可能在精神障礙，包括焦慮癥（AD)的發(fā)病中扮演一定的角色。

與G × E研究類似，先前在焦慮癥（AD)中對甲基化改變的研究主要集中在候選基因上，這些基因被認(rèn)為涉及應(yīng)激反應(yīng)、神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)可塑性。最近在社交焦慮癥（SAD)患者中進(jìn)行的一項研究報告了社交焦慮癥（SAD)與催產(chǎn)素受體（OXTR）基因低甲基化之間的關(guān)聯(lián)。催產(chǎn)素和OXTR對社會行為和認(rèn)知有影響。OXTR甲基化降低不僅與社交焦慮癥（SAD)的分類表型相關(guān)，還與增加的社交恐懼量表和社交互動焦慮量表得分相關(guān)。在恐慌癥（PD)患者中，候選基因谷氨酸脫羧酶1（廣泛性焦慮癥（GAD)1）的甲基化改變也被報道。廣泛性焦慮癥（GAD)1編碼谷氨酸脫羧酶廣泛性焦慮癥（GAD)67亞型，這是腦中從谷氨酸合成GABA的速率限制酶。與對照組相比，恐慌癥（PD)患者的廣泛性焦慮癥（GAD)1啟動子和內(nèi)含子2區(qū)域的CpG位點(diǎn)發(fā)現(xiàn)低甲基化。有趣的是，廣泛性焦慮癥（GAD)1在以前的幾項研究中已顯示與焦慮癥（AD)的遺傳相關(guān)性。另一項初步研究還表明，在女性恐慌癥（PD)患者的啟動子和外顯子/內(nèi)含子1的CpG位點(diǎn)中，MAOA的甲基化水平顯著降低，并且負(fù)面生活事件與較低的甲基化水平相關(guān)。先前的薈萃分析也支持MAOA在恐慌癥（PD)中的作用。與高水平焦慮有關(guān)的5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體（5-HTT或SLC6A4）已被用于研究患有焦慮障礙的兒童在認(rèn)知行為療法前后的甲基化。SLC6A4甲基化變化與對心理治療的反應(yīng)有關(guān)，響應(yīng)者發(fā)現(xiàn)增加了SLC6A4甲基化。 另一個神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)體-去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體(NET)，也稱為溶質(zhì)載體家族6成員2(SLC6A2)，也被認(rèn)為是焦慮癥的重要候選基因之一。根據(jù)對帕金森病和高血壓患者的研究，NET啟動子區(qū)域中的DNA高甲基化通過結(jié)合與甲基化相關(guān)的抑制性轉(zhuǎn)錄因子MeCP2，導(dǎo)致NET基因沉默。另一方面，在帕金森病和抑郁癥患者的另一項初步研究中，否認(rèn)了SLC6A2啟動子甲基化在患者中的顯著變化。需要更大規(guī)模的研究以確定NET基因甲基化在焦慮癥中的作用。

由于人類關(guān)于焦慮癥（AD)的表觀遺傳研究數(shù)量有限，因此我們可以從動物模型中獲取指導(dǎo)，以指導(dǎo)未來的研究。在動物模型中，甲基化與“焦慮”本身之間的關(guān)聯(lián)已經(jīng)得到很好的證明。表3列出了先前的研究，這些研究檢查了通過干預(yù)來研究動物模型中甲基化效應(yīng)，并發(fā)現(xiàn)其與焦慮有關(guān)的結(jié)果。在成年后，尤其是早期逆境，壓力事件被認(rèn)為增加焦慮的風(fēng)險。壓力會激活多個神經(jīng)環(huán)路，特別是HPA軸。基于這樣一種假設(shè)，即這些基因的甲基化改變介導(dǎo)了壓力的生物學(xué)效應(yīng)，一些與HPA軸相關(guān)的基因，如促腎上腺皮質(zhì)釋放激素（CRF）、精氨酸加壓素（AVP）、前促黑激素（POMC）、糖皮質(zhì)激素受體（GR，NR3C1）和FK506結(jié)合蛋白5（FKBP5），已成為研究的目標(biāo)。以前的研究表明，這些基因的甲基化變化會上調(diào)HPA軸并增加焦慮癥狀（表3）。其中之一的基因NR3C1在人類中也進(jìn)行了充分的研究，其高甲基化已被報告與早期逆境有關(guān)。FKBP5的內(nèi)含子7的甲基化下調(diào)在人類中也與童年逆境有關(guān)。這些研究表明，由于過度壓力引起的HPA軸失調(diào)可能通過DNA甲基化變化導(dǎo)致焦慮。神經(jīng)傳遞和神經(jīng)可塑性也被認(rèn)為與引起焦慮的壓力反應(yīng)有關(guān)。特別是BDNF和SLC6A4基因已在許多研究中得到研究。BDNF的啟動子/外顯子IV的高甲基化被認(rèn)為與神經(jīng)可塑性有關(guān)，并在調(diào)節(jié)應(yīng)激反應(yīng)中發(fā)揮作用，已被報道與焦慮相關(guān)的自殺行為的MDD患者。SLC6A4的甲基化增加也顯示與早期逆境有關(guān)。

近期的全基因組研究方法使我們可以超越研究候選基因，研究DNA甲基化模式。全基因組甲基化研究已經(jīng)鑒定了一些新的與焦慮相關(guān)的候選基因，如BCL11A、JAG1和MBP。全局DNA甲基化改變也在焦慮表型的個體中被報道。Murphy等人報告了焦慮患者的全局DNA甲基化水平顯著高于對照組。盡管需要進(jìn)一步的研究來確定焦慮癥（AD)的病理機(jī)制，但DNA甲基化的改變有可能在病因?qū)W上扮演重要的角色，作為環(huán)境因素（如早期壓力）的介質(zhì)。

焦慮癥的基因檢測前沿研究總結(jié)

總體而言，遺傳流行病學(xué)研究支持成人焦慮癥（AD)存在中等程度的家族聚集（OR為4-6）。這種家族風(fēng)險的來源主要是基因遺傳，其遺傳度約為30-50%。孿生研究表明焦慮癥（AD)似乎不會“遺傳純度高”，也就是說，它們的基因結(jié)構(gòu)與其癥狀表現(xiàn)和分類不同，相互之間共享遺傳風(fēng)險因素，這有助于解釋它們的共病模式。焦慮癥（AD)的連鎖和候選基因研究產(chǎn)生了不一致的結(jié)果，少數(shù)GWAS研究至今未達(dá)到全基因組顯著性水平。這意味著大量具有小效應(yīng)的基因，而不是少量中等到大效應(yīng)的基因，解釋了這些表型的遺傳度。這與通過GWAS對大多數(shù)常見醫(yī)學(xué)疾病所獲得的知識相一致。因此，需要使用非常大的、有良好特征的樣本，并由大型聯(lián)盟進(jìn)行更大的元分析，才能得出明確的結(jié)果。

當(dāng)前遺傳學(xué)研究的一個限制在于采用病例對照比較的方法。在病例對照關(guān)聯(lián)研究中，常見疾病如焦慮癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)往往被設(shè)定在一個任意的閾值之上或之下。此外，健康對照樣本可能包括一些具有焦慮癥表型的個體，這可能會降低統(tǒng)計功效。如果GWAS表明多個基因的微小效應(yīng)影響這些疾病，則說明它們的遺傳負(fù)擔(dān)是定量分布的，而不是定性分布的。因此，通過定量地研究整個分布，而不是將同一分布分成病例和對照，可以更加增強(qiáng)統(tǒng)計功效。此外，先前的研究表明，焦慮癥與MDD存在強(qiáng)烈的終身并存，部分原因是它們之間存在共享的遺傳風(fēng)險因素。先前的GWAS報告稱，抑郁癥的遺傳分?jǐn)?shù)與焦慮癥顯著相關(guān)，這表明存在影響抑郁癥和焦慮癥的共同遺傳位點(diǎn)。因此，提高統(tǒng)計功效的一種方法是研究大量非臨床人群，并使用焦慮癥（AD)和MDD的定量因子分?jǐn)?shù)進(jìn)行測量。

最近，已經(jīng)出現(xiàn)了一些替代方法，例如G × E交互作用和表觀遺傳分析，用于發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)GWAS可能會錯過的焦慮癥（AD)易感位點(diǎn)。與GWAS類似，對G × E交互作用的系統(tǒng)搜索可能比G × E候選基因研究更加有效。DNA表觀遺傳修飾似乎對基因表達(dá)具有重要影響，從而介導(dǎo)環(huán)境因素對疾病風(fēng)險的影響。人類和動物研究表明，早期逆境會對壓力反應(yīng)產(chǎn)生長期影響。鑒于G × E可能與表觀遺傳修飾有關(guān)，盡管難以進(jìn)行，但進(jìn)行基因組范圍的G × E交互作用和甲基化分析的組合可能是發(fā)現(xiàn)焦慮癥（AD)新易感位點(diǎn)最有效的策略。這些遺傳研究將使我們能夠在不久的將來利用更有效的策略預(yù)防和治療焦慮癥（AD)。

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