【佳學(xué)基因檢測(cè)】聯(lián)合性垂體激素缺乏癥基因檢測(cè)

聯(lián)合性垂體激素缺乏癥與基因突變的關(guān)系

根據(jù)《基因檢測(cè)與疾病發(fā)生頻率》，聯(lián)合性垂體激素缺乏癥 (CPHD) 并非罕見(jiàn)疾病，在中國(guó)每4000個(gè)新生兒中會(huì)有一個(gè)發(fā)病。然而，在大多數(shù)情況下，沒(méi)有進(jìn)行基因診斷。此外，診斷也很困難，因?yàn)槭苡绊懙拇贵w激素和導(dǎo)致該疾病的基因之間的相關(guān)性在基因檢測(cè)數(shù)據(jù)庫(kù)中沒(méi)有明確，基因解碼沿處于不斷被大家認(rèn)知和接受的過(guò)程中。但是新一代測(cè)序 (NGS)獲得的結(jié)果結(jié)合基因解碼分析方法正在拓展該數(shù)據(jù)庫(kù)記錄，并不斷識(shí)別導(dǎo)致（或推定導(dǎo)致）聯(lián)合性垂體激素缺乏癥（CPHD)的新基因。佳學(xué)基因檢測(cè)總結(jié)近年來(lái)新報(bào)告的 聯(lián)合性垂體激素缺乏癥（CPHD)致病基因。還討論了通過(guò)獨(dú)特機(jī)制導(dǎo)致 聯(lián)合性垂體激素缺乏癥（CPHD)的已知 聯(lián)合性垂體激素缺乏癥（CPHD)相關(guān)基因（POU1F1和GH1基因）的新變體。從臨床角度來(lái)看，一些賊近發(fā)現(xiàn)的致病基因的變異會(huì)導(dǎo)致垂體外表型。對(duì)相關(guān)癥狀的臨床基因解碼基因檢測(cè)和對(duì)垂體形成的基礎(chǔ)基因解碼基因檢測(cè)可能有助于推斷 聯(lián)合性垂體激素缺乏癥（CPHD)的致病基因。未來(lái)對(duì)大量 聯(lián)合性垂體激素缺乏癥（CPHD)病例進(jìn)行 NGS 分析可能會(huì)揭示與垂體發(fā)育相關(guān)的新基因。明確 聯(lián)合性垂體激素缺乏癥（CPHD)的致病基因可能有助于了解垂體發(fā)育的過(guò)程?；蚪獯a將在未來(lái)的創(chuàng)新能夠?qū)е伦R(shí)別負(fù)責(zé) 聯(lián)合性垂體激素缺乏癥（CPHD)和垂體發(fā)育的基因。

聯(lián)合性垂體激素缺乏癥基因檢測(cè)關(guān)鍵詞

聯(lián)合性垂體激素缺乏癥、垂體功能低下、二代測(cè)序、垂體發(fā)育、基因診斷

聯(lián)合性垂體激素缺乏癥基因檢測(cè)為什么會(huì)成為基因檢測(cè)項(xiàng)目

聯(lián)合垂體激素缺乏癥 (CPHD) 是指兩種或兩種以上垂體激素缺乏。激素缺乏會(huì)影響身體許多部位的發(fā)育。臨床表現(xiàn)各不相同，取決??于缺乏的具體垂體激素，但賊常見(jiàn)的癥狀包括身材矮小、發(fā)育遲緩或青春期延遲。

根據(jù)《人體垂體相關(guān)的疾病的發(fā)病機(jī)制》，聯(lián)合性垂體激素缺乏癥（CPHD)是由調(diào)節(jié)垂體發(fā)育的基因變異引起的。據(jù)估計(jì)，聯(lián)合性垂體激素缺乏癥（CPHD)的發(fā)病率約為每 4,000 個(gè)活產(chǎn)嬰兒中 1 個(gè)。然而，大多數(shù) 聯(lián)合性垂體激素缺乏癥（CPHD)患者 (84%) 并未接受基因診斷。聯(lián)合性垂體激素缺乏癥（CPHD)是一種多因素疾病，通常與垂體發(fā)育不全有關(guān)。在動(dòng)物模型中識(shí)別的單個(gè)基因的桑格測(cè)序已成為識(shí)別導(dǎo)致該疾病的基因和變異的傳統(tǒng)方法。顯然，這種方法存在局限性，近年來(lái)已被下一代測(cè)序 (NGS) 和染色體微陣列分析來(lái)獲得基因序列，用于檢測(cè)拷貝數(shù)變異和核苷酸序列變化。由于基因解碼方法做為一種先進(jìn)的分析方法，引入未收錄的突變意義的解釋中，疾病與基因突變的關(guān)系得以建立，并指導(dǎo)基因檢測(cè)的進(jìn)一步廣泛應(yīng)用。

高通量分析的賊新進(jìn)展極大地加快了發(fā)現(xiàn)與 聯(lián)合性垂體激素缺乏癥（CPHD)相關(guān)的新變異的速度。以前被認(rèn)為與孤立性促性腺激素功能低下性腺功能減退癥 (IHH)、隔視神經(jīng)發(fā)育不良 (SOD) 和全前腦畸形 (HPE) 有關(guān)的基因變異也會(huì)導(dǎo)致 CPHD。這表明 聯(lián)合性垂體激素缺乏癥（CPHD)是一種譜系障礙，有時(shí)還涉及其他顱面器官，例如大腦和眼睛。新發(fā)現(xiàn)的 聯(lián)合性垂體激素缺乏癥（CPHD)相關(guān)基因?yàn)榱私獯贵w發(fā)育的新特征提供了線索。此外，高通量分析提供了識(shí)別寡基因病病例的機(jī)會(huì)，其中多個(gè)基因的變異共同產(chǎn)生臨床特征。

佳學(xué)基因匯集了與 聯(lián)合性垂體激素缺乏癥（CPHD)相關(guān)的基因解碼證據(jù)，并總結(jié)了以下新基因的賊新發(fā)現(xiàn)。除非已知多個(gè)無(wú)親緣關(guān)系的家族具有相似的臨床特征和同一基因的病變，和/或已報(bào)告令人信服的功能基因解碼基因檢測(cè)，否則很難確定遺傳變異的致病性?；驒z測(cè)數(shù)據(jù)庫(kù)還提供了已知或疑似 聯(lián)合性垂體激素缺乏癥（CPHD)相關(guān)基因的例子，這些基因有重要的確證證據(jù)支持。佳學(xué)基因在本文中重點(diǎn)介紹導(dǎo)致 聯(lián)合性垂體激素缺乏癥（CPHD)的新基因的賊新發(fā)現(xiàn)，以及通過(guò)獨(dú)特機(jī)制驅(qū)動(dòng) 聯(lián)合性垂體激素缺乏癥（CPHD)的已知 聯(lián)合性垂體激素缺乏癥（CPHD)相關(guān)基因的新變異。賊近，NGS 分析取得了進(jìn)展，例如外顯子組、全基因組和面板測(cè)序。這些基因的異常會(huì)產(chǎn)生垂體外表型的典型特征。從臨床角度來(lái)看，基因解碼基因檢測(cè)垂體功能以外的表型以正確診斷和推斷致病基因似乎是必要的 。

表格1：垂體外異常特征及其致病基因。

通過(guò)高通量分析鑒定的新基因和變異

β-1,3-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶 3 (B3GAT3)

GlcAT-I 是一種葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶，可調(diào)節(jié)蛋白聚糖的糖胺聚糖-蛋白質(zhì)連接子的生物合成。蛋白聚糖對(duì)于細(xì)胞間通訊至關(guān)重要。B3GAT3基因編碼 GlcAT-I 蛋白。據(jù)基因解碼，由于B3GAT3突變導(dǎo)致的連接區(qū)破壞會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的發(fā)育缺陷。例如，純合的B3GAT3變異與 Larsen 樣綜合征有關(guān)，該綜合征的特征是身材矮小、骨骼畸形和先天性心臟缺陷。Bloor 等人基因解碼了一例病例，患者因B3GAT3基因不變的“GT”剪接供體位點(diǎn)發(fā)生雜合剪接位點(diǎn)突變 (c.888+262T>G) 而出現(xiàn)嚴(yán)重身材矮小、生長(zhǎng)激素 (GH) 缺乏、面部畸形和先天性心臟缺陷。

B3GAT3變異導(dǎo)致 GH 缺乏的詳細(xì)機(jī)制正尚未闡明。

BLM recQ 類(lèi)解旋酶 (BLM)

BLM編碼 3′−5′ ATP 依賴(lài)性 RecQ DNA 解旋酶，該酶在維持體細(xì)胞 DNA 基因組穩(wěn)定性方面起著至關(guān)重要的作用。BLM 功能喪失會(huì)導(dǎo)致染色體不穩(wěn)定，并增加姐妹染色單體交換。BLM 變異會(huì)導(dǎo)致一種罕見(jiàn)的常染色體隱性遺傳疾病，即布盧姆綜合征，其特征是身材矮小、易患癌癥、對(duì)陽(yáng)光敏感的皮疹、免疫缺陷以及由于胰島素抵抗導(dǎo)致患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)增加。GH 缺乏癥并不被認(rèn)為直接導(dǎo)致與該綜合征相關(guān)的身材矮小 。

Verpula 及其同事基因解碼了一例孤立性生長(zhǎng)激素缺乏癥 (IGHD) 病例，該病例伴有面部光敏性毛細(xì)血管擴(kuò)張性病變、多發(fā)性咖啡牛奶斑、小頭畸形、小頜畸形、雙側(cè)隱睪和反復(fù)性全身感染 。磁共振成像 (MRI) 結(jié)果顯示垂體前葉發(fā)育不全，垂體后葉正常?；驒z測(cè)顯示BLM變異 (c.1489C>T, p.Gln497Ter)。垂體前葉發(fā)育不全和 GHD 的原因尚未見(jiàn)基因解碼。

B-Raf 原癌基因、絲氨酸/蘇氨酸激酶 (BRAF) 中的激活突變

BRAF 調(diào)節(jié)絲裂原活化蛋白激酶/細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶信號(hào)通路，該通路控制細(xì)胞分裂、分化和分泌。BRAF p.V600E 是一種眾所周知的激活突變，可導(dǎo)致多種類(lèi)型的腫瘤，如乳頭狀顱咽管瘤、乳頭狀甲狀腺癌、結(jié)直腸癌、黑色素瘤和非小細(xì)胞肺癌 。此外，還基因解碼了產(chǎn)生促腎上腺皮質(zhì)激素 (ACTH) 的垂體腺瘤和其他激活變體。

Gualtieri 及其同事賊近基因解碼了5 名患有心臟-面部-皮膚綜合征的 聯(lián)合性垂體激素缺乏癥（CPHD)或 SOD 患者的BRAF基因中存在四種激活突變 (p.Q257R、p.T241P、p.F468S 和 p.G469E) 。激活的 Braf 依賴(lài)性垂體前葉發(fā)育不全 ( Prop1:Cre; Braf V600E/+ ) 的小鼠模型表現(xiàn)出侏儒癥。這些小鼠缺乏 GH、TSH 和 LH，并且促阿片黑素皮質(zhì)素 (POMC) 和催乳素 (PRL) 表達(dá)增加。細(xì)胞譜系特異性異常與譜系特異性轉(zhuǎn)錄因子 T-box 轉(zhuǎn)錄因子 19 的產(chǎn)生增加以及轉(zhuǎn)錄因子 POU 1 類(lèi)同源框 1 (POU1F1，也稱(chēng)為 PIT-1) 的產(chǎn)生減少有關(guān)。一定比例的 SRY-box 轉(zhuǎn)錄因子 (SOX) 2 陽(yáng)性祖細(xì)胞/干細(xì)胞共同表達(dá) POMC 和 PRL。這些發(fā)現(xiàn)表明 BRAF 對(duì)垂體腺的發(fā)育起著關(guān)鍵作用。

成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體 1 (FGFR1)

FGFR1 是成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子 (FGF) 8 的受體，F(xiàn)GF 8 是一種對(duì)垂體形成很重要的信號(hào)分子。該受體主要在胚胎期 Rathke 囊和腹側(cè)間腦中表達(dá)。FGFR1 變異通過(guò)常染色體顯性遺傳導(dǎo)致孤立性促性腺激素功能低下性腺功能減退癥 (IHH) 或 Kallmann 綜合征 (KS)。FGFR1 變異導(dǎo)致 7% 至 10% 的 IHH 或 KS 病例 。全外顯子組測(cè)序用于檢測(cè)患有 CPHD、青春期延遲和小陰莖的患者樣本中的 FGFR1 基因雜合無(wú)義變異 (c.1864 C>T、p.R622X) 。據(jù)基因解碼，該變異在 IHH 家族病例中也有表現(xiàn)，這表明由 FGFR1 變異引起的 IHH 代表的是較輕的 聯(lián)合性垂體激素缺乏癥（CPHD)表型。

叉頭盒A2（FOXA2）

FOXA2（又稱(chēng)肝細(xì)胞核因子 3-β，或 HNF-3B）調(diào)節(jié)腹側(cè)中線結(jié)構(gòu)的形成。據(jù)基因解碼，垂體功能低下和膽道異?；颊叽嬖?FOXA2 基因雜合缺失。賊近，據(jù)基因解碼，垂體功能低下、垂體柄細(xì)長(zhǎng)和垂體前葉發(fā)育不全的患者存在幾種FOXA2基因變異（c.505T >C [p.S169P] 和 c.770G>T [p.R257L]、c.616C>T [p.Q206X]）。這些癥狀伴有高胰島素血癥，這是由于 ATP 結(jié)合盒亞家族 C 成員 8（ABCC8）和鉀內(nèi)向整流通道亞家族 J 成員 11（KCNJ11）表達(dá)降低導(dǎo)致胰島素分泌失調(diào)引起的。FOXA2 變異可作為垂體功能減退癥伴高胰島素血癥患者的診斷標(biāo)志物。一項(xiàng)小鼠基因解碼基因檢測(cè)表明，F(xiàn)oxa2 在腹側(cè)下丘腦和垂體前葉表達(dá)。FOXA2 表達(dá)伴有 NK2 同源框 2（NKX2.2）表達(dá)，這表明 Shh/Gli 信號(hào)通路之間存在相互作用；因此，F(xiàn)OXA2 變異可能導(dǎo)致垂體發(fā)育不全。

免疫球蛋白超家族成員 (IGSF) 10

IGSF10 調(diào)節(jié)胚胎發(fā)生過(guò)程中表達(dá)促性腺激素釋放激素 (GnRH) 的神經(jīng)元的早期遷移。該基因的變異會(huì)導(dǎo)致自限性青春期延遲或 IHH，因?yàn)?GnRH 誘導(dǎo)的神經(jīng)元遷移失調(diào)。Budny 及其同事通過(guò)全外顯子組測(cè)序，在缺乏 PROP 配對(duì)樣同源框 1 (PROP1) 突變的 聯(lián)合性垂體激素缺乏癥（CPHD)患者中發(fā)現(xiàn)了 IGSF10 的一個(gè)可能致病變異 (c.5014G>A、p.A1672T) 。垂體 MRI 顯示垂體發(fā)育不全。作者還基因解碼了 IGSF10 的兩種變異，盡管這些變異被認(rèn)為是意義不明確的變異或良性變異。因此，IGSF10 是否真的參與了 聯(lián)合性垂體激素缺乏癥（CPHD)的發(fā)展需要進(jìn)一步基因解碼基因檢測(cè)。

L1 細(xì)胞粘附分子 (L1CAM)

L1CAM 是免疫球蛋白超家族中的細(xì)胞粘附分子，可調(diào)節(jié)神經(jīng)元細(xì)胞粘附、遷移、髓鞘形成和神經(jīng)元分化。L1CAM基因變異會(huì)導(dǎo)致 L1 綜合征（也稱(chēng)為 CRASH 綜合征），其特征是胼胝體發(fā)育不全、智力障礙、拇指內(nèi)收、痙攣和腦積水 ( 34 )。在患有 GHD 和系統(tǒng)性異常（例如杵狀指、斜頭畸形、全身發(fā)育遲緩、肌張力低下、關(guān)節(jié)攣縮、斜視和腦積水 ）的患者中檢測(cè)到了 L1CAM 變異 (c.1354G.A, p.G452R) ?；颊叩拇竽X發(fā)育不全，胼胝體非常薄。垂體異常的發(fā)病機(jī)制需要借助致病基因鑒定基因解碼進(jìn)行明確，但在下丘腦中檢測(cè)到了L1CAM表達(dá)，而不是在 Rathke 囊中（7）。下丘腦發(fā)育不全導(dǎo)致垂體形成相關(guān)信號(hào)減少，可能是導(dǎo)致垂體功能低下的原因。

層粘連蛋白亞基 β2 (LAMB2)

層粘連蛋白b2在腎小球基底膜中大量表達(dá)。LAMB2變異體可導(dǎo)致伴有系膜硬化和視覺(jué)異常的先天性腎病。2020年，在一例單獨(dú)存在生長(zhǎng)激素缺乏癥和整體發(fā)育遲緩、垂體前葉發(fā)育不全、視神經(jīng)發(fā)育不全和胼胝體發(fā)育不全的患者中檢測(cè)到了LAMB2的復(fù)合雜合錯(cuò)義突變(c.737G>A[p.Arg246Gln]和c.3982G>C[p.Gly1328Arg])。具體細(xì)節(jié)尚未調(diào)查，但發(fā)現(xiàn)Lamb2 –/–小鼠的垂體有異常的細(xì)胞簇。LAMB2在Rathke囊上皮中表達(dá)，提示LAMB2在Rathke囊的形成中起著重要作用。從臨床角度來(lái)看，觀察白蛋白尿可能有助于識(shí)別SOD患者的LAMB2變異。

MAGE 家族成員 L2 (MAGEL2)

MAGEL2是一種母系印跡基因，是 Prader–Willi 基因座內(nèi)的一個(gè)基因。MAGEL2變異會(huì)導(dǎo)致 Schaaf–Yang 綜合征，其特征是類(lèi)似 Prader–Willi 綜合征的癥狀，例如肌張力低下、嬰兒期喂養(yǎng)困難、全面發(fā)育遲緩和睡眠呼吸暫停（但缺乏某些典型的 Prader–Willi 綜合征特征，例如暴食癥和隨后的肥胖）。Magel2缺陷小鼠表現(xiàn)出的表型包括新生兒生長(zhǎng)遲緩、體重過(guò)度增加、下丘腦調(diào)節(jié)受損和不孕。據(jù)基因解碼，伴有 聯(lián)合性垂體激素缺乏癥（CPHD)的 Schaaf–Yang 綜合征患者（部分病例顯示中樞性尿崩癥并發(fā)癥）存在MAGEL2基因雜合突變（c.1996dupC、p.Q666Pfs*47）。垂體前葉和后葉的 MRI 結(jié)果各不相同。

染色體 13q31.3 微缺失，包括 miR-17-92a-1 簇宿主基因 ( MIR17HG )

芬戈?duì)柕戮C合征 2 型 (FS2) 是一種罕見(jiàn)的遺傳性先天畸形綜合征，其特征包括小頭畸形、學(xué)習(xí)障礙、身材矮小和手指異常（中指短小、第五指彎曲、趾骨并指和拇指發(fā)育不全）。染色體 13q31.3（包括MIR17HG基因）的缺失被認(rèn)為是 FS2 的病因。

一名患有心臟畸形、胃食管反流病、全身發(fā)育遲緩、肌張力低下和發(fā)育不良的患者表現(xiàn)出生長(zhǎng)缺陷，鞍區(qū)為空，神經(jīng)垂體正常 ?；趩魏塑账岫鄳B(tài)性的微陣列顯示 13q31.3q32.3 處有約 8 Mb 的缺失，包括導(dǎo)致 FS2 的MIR17HG基因。

GH 缺乏的原因需要借助致病基因鑒定基因解碼進(jìn)行明確。賊近的基因解碼基因檢測(cè)顯示，幾種 microRNA 調(diào)節(jié)垂體發(fā)育 。MIR17HG可能調(diào)節(jié)垂體發(fā)育或激素分泌。然而，13q31.3 染色體上的缺失也包含SOX21。Sox21缺失導(dǎo)致出生后生長(zhǎng)缺陷，這是由于能量消耗增加，而垂體沒(méi)有明顯異常。因此，致病基因鑒定基因解碼必須意識(shí)到 FS2 患者中SOX21缺失與身材矮小之間的關(guān)聯(lián)。

NK2 同源框 1 (NKX2.1)

NKX2-1（也稱(chēng)為 TTF-1）是一種轉(zhuǎn)錄因子，可調(diào)節(jié)甲狀腺、肺和腹側(cè)前腦（包括下丘腦）的器官形成和分化。NKX2.1變異會(huì)導(dǎo)致原發(fā)性甲狀腺功能減退、呼吸窘迫和神經(jīng)系統(tǒng)紊亂（腦-肺-甲狀腺綜合征）。已發(fā)現(xiàn)數(shù)名 NKX2.1 變異患者患有下丘腦疾病，例如體溫失調(diào)和睡眠節(jié)律紊亂；然而，聯(lián)合性垂體激素缺乏癥（CPHD)與NKX2.1變異無(wú)關(guān)。一例家族性病例患有運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩、混合運(yùn)動(dòng)障礙和內(nèi)分泌異常（父親：促性腺激素性性腺功能減退癥，女兒：生長(zhǎng)激素缺乏癥），其N(xiāo)KX2.1存在致病性終止變異（c.338G>A，p.Trp113∗）。此外，一名NKX2.1基因缺失的患者患有 CPHD（GH、ACTH、TSH 和促性腺激素），垂體前葉較小，但沒(méi)有視神經(jīng)發(fā)育不全。Nkx2-1在發(fā)育中的腹側(cè)間腦中表達(dá)，小鼠模型顯示，該基因缺失會(huì)導(dǎo)致 Rathke 袋和腹側(cè)間腦發(fā)育缺陷。Fgf8是Rathke 袋生長(zhǎng)的強(qiáng)效誘導(dǎo)劑，在Nkx2.1缺陷胚胎的腹側(cè)間腦中未檢測(cè)到其表達(dá)。

RNA 結(jié)合區(qū) (RNP1, RRM) 含有 3 (RNPC3)

RNPC3基因編碼 U11/U12-65K 蛋白，該蛋白是次要剪接體的組成部分。次要剪接體催化從真核信使 RNA 中去除 U12 型剪接體內(nèi)含子 。該次要剪接體調(diào)控 0.35% 的人類(lèi)內(nèi)含子。賊近，幾個(gè)基因解碼基因檢測(cè)小組報(bào)告了聯(lián)合性垂體激素缺乏癥（CPHD)患者（GH [不可避免]、PRL [無(wú)法檢測(cè)-正常] 和 TSH [偶爾] 缺乏）的 RNPC3 基因變異，這些變異通過(guò) NGS 確定。這些變異表現(xiàn)出各種表型，例如青春期延遲、先天性白內(nèi)障和發(fā)育遲緩/智力缺陷。垂體前葉的 MRI 結(jié)果為發(fā)育不全至正常。

一些垂體激素相關(guān)基因的內(nèi)含子受 RNPC3 調(diào)控，但相關(guān)的調(diào)控機(jī)制尚不清楚 。

環(huán)形交叉路口引導(dǎo)接收器 1 (ROBO1)

v ROBO1是免疫球蛋白基因超家族的成員，編碼一種膜內(nèi)蛋白。該蛋白是 Slit 同源物 (Slit) 蛋白的受體，在前腦的軸突引導(dǎo)和神經(jīng)元前體細(xì)胞遷移中起著至關(guān)重要的作用。Robo1基因敲除小鼠具有胚胎致死表型。這些胚胎表現(xiàn)出胼胝體發(fā)育不良、海馬連合以及皮質(zhì)丘腦和丘腦皮質(zhì)靶向異常。

賊近，Bashamboo 等人基因解碼了先進(jìn)例伴有垂體柄中斷綜合征 (PSIS) 的 聯(lián)合性垂體激素缺乏癥（CPHD)病例。隨后，多個(gè)基因解碼基因檢測(cè)小組基因解碼了具有相似垂體和垂體柄表型的患者存在ROBO1基因變異 。所有患者的垂體后葉（PSIS 或看不見(jiàn)的垂體柄）和垂體前葉（小或缺失）均表現(xiàn)為垂體發(fā)育不全。大多數(shù)具有ROBO1變異的患者還表現(xiàn)出顱面表型，包括眼部異常（即伴有斜視和上瞼下垂的遠(yuǎn)視）、寬額頭、小頜畸形、寬人中和拱形眉毛。

Slit/ROBO1 在垂體柄和垂體前葉發(fā)育中的作用機(jī)制需要借助致病基因鑒定基因解碼進(jìn)行明確，但由于神經(jīng)源性位點(diǎn) Notch 同源蛋白 (Notch)/毛狀和 split-1 增強(qiáng)子 (Hes1)在引導(dǎo)下丘腦軸突至垂體過(guò)程中發(fā)揮特殊作用，因此推測(cè)ROBO1可能參與調(diào)控神經(jīng)源性位點(diǎn) Notch 同源蛋白 (Notch)/毛狀和 split-1增強(qiáng)子(Hes1) 信號(hào)傳導(dǎo)。

信號(hào)蛋白 3A (SEMA3A)

神經(jīng)元和周?chē)M織分泌 SEMA3A 來(lái)引導(dǎo)發(fā)育中的神經(jīng)系統(tǒng)（包括下丘腦）中的細(xì)胞和軸突遷移。該基因的雜合變異會(huì)導(dǎo)致 IHH 和 KS?；蚪獯a了一例因 150 kb 雜合缺失（包括部分SEMA3A基因）而導(dǎo)致身材矮小和多種異常（如大頭畸形、胸骨骨架、心臟缺陷和屈指畸形）的患者。然而，該病例報(bào)告沒(méi)有討論 GH 或垂體激素。

賊近，全外顯子組測(cè)序在一名伴有 PSIS 的 聯(lián)合性垂體激素缺乏癥（CPHD)患者中檢測(cè)到了 SEMA3A 的可能致病變異 (c.1302_1303delinsCA, p.V435delinsI) 。在一名伴有多種異常（心臟、盆腔生殖泌尿系統(tǒng)發(fā)育不良和骨骼）的 聯(lián)合性垂體激素缺乏癥（CPHD)患者中發(fā)現(xiàn)了該基因的另一種變異 (c.950A>G) 。垂體 MRI 顯示垂體發(fā)育不全。

尚未基因解碼 SEMA3A 與垂體發(fā)育之間的關(guān)聯(lián)，但在 E10.5 小鼠胚胎的腹側(cè)間腦和口外胚層中檢測(cè)到了Sema3a  ；因此，該基因可能參與垂體的發(fā)育。

染色體柔性鉸鏈結(jié)構(gòu)域 1 (SMCHD1) 的結(jié)構(gòu)維持

SMCHD1 調(diào)節(jié)多個(gè)基因組位點(diǎn)的 DNA 甲基化，并可導(dǎo)致 X 染色體失活。賊近的基因解碼基因檢測(cè)結(jié)果表明，SMCHD1具有母系印記。SMCHD1變異是 Bosma 無(wú)鼻癥小眼畸形綜合征的病因，該綜合征的特征是無(wú)鼻、小眼畸形和 IHH。Kinjo 及其同事在 43 名鼻子正常且已知致病基因中未發(fā)現(xiàn)致病變異的 聯(lián)合性垂體激素缺乏癥（CPHD)患者中篩查了SMCHD1基因變異。作者在一名患有 CPHD（GH、ACTH、TSH 和促性腺激素缺乏癥）并伴有輕度智力障礙 的患者中發(fā)現(xiàn)了SMCHD1變異 (c.G1192A [p.Asp398Asn]) 。垂體前葉缺失，患者患有異位垂體后葉。眼睛和鼻子的結(jié)構(gòu)正常，但視神經(jīng)發(fā)育不全。

對(duì) 聯(lián)合性垂體激素缺乏癥（CPHD)中同義變異和異常 RNA 加工的賊新見(jiàn)解

同義突變 (也稱(chēng)為“靜默”突變) 目前已被廣泛認(rèn)為可導(dǎo)致蛋白質(zhì)表達(dá)水平、構(gòu)象和功能的變化。大多數(shù)器官系統(tǒng)中的多種疾病都與同義突變有關(guān)。賊近的數(shù)據(jù)揭示了同義突變導(dǎo)致的蛋白質(zhì)水平或構(gòu)象變化的幾種分子機(jī)制；1) 外顯子跳躍導(dǎo)致的 mRNA 截短，從而導(dǎo)致可變剪接，2) mRNA 穩(wěn)定性變化導(dǎo)致蛋白質(zhì)水平低，3) 蛋白質(zhì)合成率降低導(dǎo)致蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊，4) 在共翻譯折疊過(guò)程中可導(dǎo)致可變構(gòu)象異構(gòu)體的“暫停位點(diǎn)”。

選擇性剪接可能導(dǎo)致蛋白質(zhì)正常功能的喪失或改變，而選擇性剪接缺陷會(huì)導(dǎo)致人類(lèi)疾病。例如，ATPase銅轉(zhuǎn)運(yùn)α（ATP7A）基因內(nèi)含子序列突變會(huì)導(dǎo)致門(mén)克斯病和枕角綜合征。據(jù)基因解碼，患有Peutz-Jeghers綜合征的患者還攜帶肝激酶B1（LKB1）基因內(nèi)含子序列突變。這些突變會(huì)引起選擇性剪接缺陷，并導(dǎo)致蛋白質(zhì)翻譯功能異常。此外，賊近的數(shù)據(jù)顯示，垂體相關(guān)基因同義變體的異常RNA加工會(huì)導(dǎo)致CPHD。

POU1F1（也稱(chēng)為 PIT-1）在區(qū)分垂體前葉的促生長(zhǎng)素細(xì)胞、催乳素細(xì)胞和促甲狀腺素細(xì)胞方面起著重要作用。它還調(diào)節(jié) GH、PRL 和 TSH 的表達(dá)。因此，POU1F1基因變異可通過(guò) GH、PRL 和 TSH 缺乏導(dǎo)致 CPHD。POU1F1表達(dá)為兩種剪接異構(gòu)體（α 和 β 異構(gòu)體）。兩種異構(gòu)體之間的差異是第二個(gè)外顯子中 26 個(gè)氨基酸（78 個(gè)堿基對(duì)）的框內(nèi)插入，這是由替代剪接受體利用引起的。β 異構(gòu)體的表達(dá)水平在人類(lèi)垂體中非常低（~1%），并且這種異構(gòu)體抑制 GH、PRL、TSHβ 和 POU1F1 啟動(dòng)子活性。賊近，兩個(gè)基因解碼基因檢測(cè)小組大約在同一時(shí)間分別基因解碼了有趣的 POU1F1 變異，即 c.148T>G (p.Ser50Ala)、c.150T>G (p.Ser50=)、c.153T>A (p.Ile51=)、c.152T>G (p.Ile51Ser)、c.155T>G (p.Leu52Trp) 和 c.157T>G (p.Ser53Ala) 。他們的基因解碼基因檢測(cè)結(jié)果表明， POU1F1中的 β 結(jié)構(gòu)域變異由于 β 同工型顯性表達(dá)而導(dǎo)致垂體功能低下。高通量剪接報(bào)告基因檢測(cè)顯示，在POU1F1中的 1,070 個(gè)單核苷酸變異中，有 96 個(gè)剪接破壞變異（包括 14 個(gè)同義變異）影響了可變剪接。

II 型 IGHD 是另一個(gè)由可變剪接引起的 聯(lián)合性垂體激素缺乏癥（CPHD)的例子。這種疾病的發(fā)病機(jī)制涉及內(nèi)含子 3 前六個(gè)核苷酸內(nèi)的單堿基突變，這會(huì)影響異常的生長(zhǎng)激素 1 ( GH1 ) 剪接。這種異常的外顯子跳躍導(dǎo)致產(chǎn)生 17.5 kDa 異構(gòu)體，這對(duì)生物活性 22 kDa 異構(gòu)體的分泌產(chǎn)生顯性負(fù)作用 。17.5 kDa 異構(gòu)體的積累會(huì)促進(jìn)垂體激素產(chǎn)生細(xì)胞中的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，并導(dǎo)致 GH 和多種垂體激素分泌減少。

目前，有基因解碼稱(chēng) 聯(lián)合性垂體激素缺乏癥（CPHD)是由 2 個(gè)基因（即POU1F1和GH1 ）的外顯子跳躍異常引起的。未來(lái)可能會(huì)發(fā)現(xiàn)更多通過(guò)類(lèi)似機(jī)制引起 聯(lián)合性垂體激素缺乏癥（CPHD)的基因。

為什么要做聯(lián)合性垂體激素缺乏癥基因檢測(cè)？

IHH、SOD、IPHD 和 聯(lián)合性垂體激素缺乏癥（CPHD)屬于同一疾病譜。未來(lái)，致病基因鑒定基因解碼期望能鑒定出更多導(dǎo)致這些疾病發(fā)展的基因。高通量分析可能有助于鑒定致病基因。此前，已對(duì) 30 個(gè)與 CPHS 相關(guān)的基因和 37 個(gè)候選基因進(jìn)行了測(cè)序，但這種方法僅在 51 例病例中的 1 例中鑒定出 聯(lián)合性垂體激素缺乏癥（CPHD)的致病基因?？赡苓€存在更多未知的致病基因。然而，很難根據(jù)基因型預(yù)測(cè)表型，因?yàn)榄h(huán)境因素和寡基因疾病可能是致病因素。如果對(duì)大量 聯(lián)合性垂體激素缺乏癥（CPHD)病例進(jìn)行 NGS，則可能鑒定出致病基因。不能排除單基因疾病和寡基因異?？赡芘c該疾病有關(guān)的可能性。此外，賊近一項(xiàng)基因解碼基因檢測(cè)的結(jié)果顯示，幾個(gè)基因的拷貝數(shù)變異可能導(dǎo)致 聯(lián)合性垂體激素缺乏癥（CPHD)的形成。

明確 聯(lián)合性垂體激素缺乏癥（CPHD)的致病基因可能會(huì)改寫(xiě)致病基因鑒定基因解碼對(duì)垂體發(fā)育過(guò)程的認(rèn)識(shí)。此外，垂體形成的基礎(chǔ)基因解碼基因檢測(cè)可能有助于推斷 聯(lián)合性垂體激素缺乏癥（CPHD)的致病基因。