【佳學(xué)基因檢測】威廉斯綜合征的臨床診斷與基因檢測

威廉姆斯綜合征 (WS)基因檢測簡介

威廉姆斯綜合征 (WS) 是一種相對罕見的微缺失癥，發(fā)病率高達(dá) 1：7,500。該病因于減數(shù)分裂時(shí)低拷貝 DNA 重復(fù)元素錯(cuò)配。大多數(shù)威廉姆斯綜合征 (WS) 患者的缺失大小相似，導(dǎo)致 7q11.23 染色體上 25-27 個(gè)基因的一個(gè)拷貝丟失。這種獨(dú)特的疾病會(huì)影響多個(gè)系統(tǒng)，主要特征包括但不限于心血管疾病（特征性大動(dòng)脈狹窄，最顯著的是瓣上主動(dòng)脈瓣狹窄）、獨(dú)特的顱面外觀和特定的認(rèn)知和行為特征，包括智力障礙和過度社交。基因型-表型證據(jù)最強(qiáng)的是彈性蛋白 ( ELN ) 基因，該基因決定了威廉姆斯綜合征 (WS) 的血管和結(jié)締組織特征，以及轉(zhuǎn)錄因子基因GTF2I和GTF2IRD1，基因解碼表明這些基因突變會(huì)影響智力、社交功能和焦慮。越來越多的證據(jù)還將表型后果歸因于BAZ1B、LIMK1、STX1A 和 MLXIPL的缺失，但還需要做更多的工作來了解這些缺失對臨床結(jié)果的影響機(jī)制。在世界上一些地區(qū)，疾病得到診斷年齡已經(jīng)下降，因?yàn)槿旧w微陣列等技術(shù)進(jìn)步使臨床醫(yī)生能夠在沒有正式懷疑的情況下對威廉姆斯綜合征 (WS) 做出診斷，從而允許醫(yī)學(xué)和發(fā)育專家盡早干預(yù)。威廉姆斯綜合征 (WS) 所有主要特征的表型變異性都很大，但這種變異性的具體來源是佳學(xué)基因解碼工作的重要內(nèi)容之一。進(jìn)一步基因解碼以確定造成這些差異的因素可能會(huì)導(dǎo)致基于機(jī)制而非基于癥狀的治療方法，因此應(yīng)該成為基因解碼的重點(diǎn)。

為什么佳學(xué)基因重點(diǎn)觀注威廉姆斯綜合征 (WS)基因檢測的作用與必要性

威廉姆斯綜合征 (WS；也稱為 Williams–Beuren 綜合征；OMIM 194050) 是一種獨(dú)特的多系統(tǒng)疾病（圖 1）。最常見的受累部位包括心血管、中樞神經(jīng)、胃腸道和內(nèi)分泌系統(tǒng)，但任何器官系統(tǒng)都可能受到影響。威廉姆斯綜合征 (WS) 作為一種獨(dú)特的臨床綜合征在20 世紀(jì)中葉就已經(jīng)被認(rèn)識(shí)到。在隨后的約 60 年里，對其表型的了解不斷擴(kuò)大。

佳學(xué)基因檢測現(xiàn)在知道，大多數(shù)威廉姆斯綜合征 (WS) 患者都會(huì)患有心血管疾病，最常見的異常是中型和大型動(dòng)脈的血管狹窄（稱為彈性蛋白動(dòng)脈?。?。根據(jù)發(fā)病的部位、嚴(yán)重程度和時(shí)間，血管病變的治療包括非侵入性或手術(shù)干預(yù)，并輔以終身監(jiān)測。其他心血管特征包括高血壓和心血管猝死風(fēng)險(xiǎn)（風(fēng)險(xiǎn)略有增加）。神經(jīng)發(fā)育表型獨(dú)特且多面。輕度至中度智力障礙很常見但并不普遍，并且與相對優(yōu)勢和劣勢的獨(dú)特認(rèn)知特征同時(shí)出現(xiàn)。此外，還有一種特征性的性格特征，包括過度友善、注意力不集中和/或注意力分散、非社交特異性恐懼癥和焦慮。

威廉姆斯綜合征 (WS) 的遺傳基礎(chǔ)于 1993 年首次被發(fā)現(xiàn)，當(dāng)時(shí)熒光原位雜交(FISH) 基因解碼顯示 7q 17染色體上的彈性蛋白等位基因 ( ELN ) 缺失。佳學(xué)基因檢測現(xiàn)在知道威廉姆斯綜合征 (WS) 是由 7q11.23 染色體上小于 2 百萬堿基對 (Mb) 的微缺失引起的，并且局部基因組結(jié)構(gòu)易于導(dǎo)致這種缺失從頭發(fā)生 。因此，患有威廉姆斯綜合征 (WS) 的個(gè)體對于映射到此間隔的 25-27 個(gè)基因是半合子，并且?guī)讉€(gè)關(guān)鍵基因的基因產(chǎn)物的減少導(dǎo)致了威廉姆斯綜合征 (WS) 表型的特定方面。

自威廉姆斯綜合征 (WS) 首次被描述以來，佳學(xué)基因檢測對表型的復(fù)雜性和變化性質(zhì)、威廉姆斯綜合征 (WS) 的遺傳基礎(chǔ)、導(dǎo)致特定表型的機(jī)制以及某些干預(yù)措施的好處的理解已經(jīng)取得了進(jìn)展。然而，仍有許多未解問題。因此，優(yōu)化護(hù)理和改善結(jié)果的能力有限。

在《威廉斯綜合征的臨床診斷與基因檢測》中，佳學(xué)基因檢測簡要介紹了生命周期中某些威廉姆斯綜合征 (WS) 特征，概述了當(dāng)前和新興的診斷技術(shù)，討論了某些最具影響力的威廉姆斯綜合征 (WS) 特征的遺傳基礎(chǔ)，并詳細(xì)說明了已知的病理生理機(jī)制。這些信息對于制定未來高優(yōu)先級基因解碼問題至關(guān)重要，這些問題的答案可能會(huì)加速威廉姆斯綜合征 (WS) 特異性治療。

威廉姆斯綜合征基因檢測的大數(shù)據(jù)分析

威廉姆斯綜合征 (WS) 是一種罕見的泛族遺傳病。盡管這種綜合征在世界各地的不同人群中都有描述，但大多數(shù)報(bào)告都涉及臨床和分子學(xué)發(fā)現(xiàn)，很少關(guān)注流行病學(xué)數(shù)據(jù)。最廣泛引用的流行病學(xué)基因解碼來自挪威，該基因解碼報(bào)告稱每 7,500 個(gè)活產(chǎn)嬰兒中就有 1 個(gè)患有此病，這一患病率高于許多非流行病學(xué)來源中經(jīng)常引用的患病率。威廉姆斯綜合征 (WS) 非常罕見，大多數(shù)醫(yī)生、科學(xué)家和基因解碼人員都不熟悉它。

在過去的幾十年中，威廉姆斯綜合征 (WS) 的診斷年齡呈低齡化趨勢，尤其是在分子診斷檢測更為普及的高收入國家。在美國和澳大利亞的隊(duì)列中，診斷年齡中位數(shù)自 20 世紀(jì) 80 年代以來下降了 2 歲多，降至 1 歲左右。然而，其他國家的系列基因解碼表明，即使可以進(jìn)行分子確認(rèn)，診斷通常仍在兒童期而不是嬰兒期確立 。幾項(xiàng)基因解碼報(bào)告稱，由于各種因素，在非洲人群（或非洲裔人群）中診斷威廉姆斯綜合征 (WS) 特別困難。不幸的是，幾乎所有關(guān)于威廉姆斯綜合征 (WS) 的基因解碼（無論主題如何）都描述的是白種人，很少有基因解碼發(fā)表了參與者代表不同人群的基因解碼。值得注意的是，沒有臨床明顯的心血管疾病是診斷較晚的重要原因。

男性和女性的威廉姆斯綜合征 (WS) 患病率相當(dāng)。但男性更容易患嚴(yán)重心臟病，尤其是主動(dòng)脈瓣上狹窄 (SVAS) 。沒有證據(jù)表明威廉姆斯綜合征 (WS) 患病率會(huì)隨著父母年齡的變化而變化。此外，表現(xiàn)型的一致差異與傳遞父母的性別有關(guān)（即缺失發(fā)生在精子還是卵子中）。

血管異常，例如 SVAS 和其他大動(dòng)脈（包括肺動(dòng)脈、降主動(dòng)脈、腎動(dòng)脈、腸系膜動(dòng)脈和冠狀動(dòng)脈）的狹窄，是導(dǎo)致整個(gè)生命周期發(fā)病和死亡的因素。其他特征，例如憩室病和主動(dòng)脈瓣或二尖瓣功能障礙，也可能影響老年人群的死亡率，但迄今為止文獻(xiàn)中尚未充分量化。據(jù)報(bào)道，猝死發(fā)生率為 1：1000 患者年，常與心臟手術(shù)中使用鎮(zhèn)靜劑或麻醉劑有關(guān)；該比率是年齡匹配的一般人群的 25 到 100 倍 。已描述了幾個(gè)成年人隊(duì)列，參與者年齡高達(dá) 86 歲，但很少有基因解碼包括長期的成年人隨訪，因此很難準(zhǔn)確估計(jì)威廉姆斯綜合征 (WS) 患者的預(yù)期壽命。

威廉姆斯綜合征的基因解碼

威廉姆斯綜合征 (WS) 的一般機(jī)制

20 世紀(jì) 90 年代，有令人信服的證據(jù)表明威廉姆斯綜合征 (WS) 是一種常染色體顯性遺傳病。目前尚不清楚非遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素是否會(huì)導(dǎo)致威廉姆斯綜合征 (WS) 的發(fā)生。

基因組結(jié)構(gòu)和重排

威廉姆斯綜合征 (WS) 是由威廉斯綜合征關(guān)鍵區(qū) (WSCR) 的病理性缺失引起的，WSCR 是一個(gè) 1.55–1.83 Mb 的區(qū)域，包含 7q11.23 染色體上的 25–27 個(gè)獨(dú)特的蛋白質(zhì)編碼基因。由于存在稱為低拷貝重復(fù)序列 (LCR) 的大型復(fù)雜節(jié)段重復(fù)，WSCR 經(jīng)常發(fā)生重排，這些重復(fù)彼此高度相似，且位于 WSCR 的側(cè)翼。LCR 延伸數(shù)百千堿基，由組織成不同區(qū)段（指定為 A、B 和 C）的基因和假基因組成，并且包含大片核苷酸同一性 >99% 的片段。它們被認(rèn)為是在靈長類動(dòng)物進(jìn)化過程中出現(xiàn)的 — — 首先通過較小片段的復(fù)制，然后通過轉(zhuǎn)座因子（例如Alu介導(dǎo)的）改組，產(chǎn)生了當(dāng)今人類中存在的復(fù)雜排列。

在減數(shù)分裂過程中， LCR 介導(dǎo)高度相似的 DNA 序列之間的非等位基因同源重組 (NAHR) 事件，導(dǎo)致區(qū)域 39、41 – 43 內(nèi)從頭拷貝數(shù)變異 (CNV) 事件的發(fā)生率增加。威廉姆斯綜合征 (WS) 缺失通常通過彼此直接方向的 B 區(qū)段序列之間的 NAHR 發(fā)生，特定的斷點(diǎn)取決于 NAHR 的精確位置?；セ菔录聪嗤蚪M區(qū)域的復(fù)制）會(huì)產(chǎn)生一種稱為 7q11.23 復(fù)制綜合征的病癥，導(dǎo)致每個(gè) WSCR 基因有 3 個(gè)拷貝。B 區(qū)段（具有最高核苷酸同一性的 LCR）之間的重組以倒置而非直接方向進(jìn)行，會(huì)導(dǎo)致介于中間的染色體片段發(fā)生倒置。這種倒位在普通人群中占 6-7% ，不會(huì)引起癥狀，但似乎會(huì)增加隨后減數(shù)分裂重排的發(fā)生率。在威廉姆斯綜合征 (WS) 兒童的遺傳父母中，也觀察到了其他 LCR 特異性重排的發(fā)生率更高。

絕大多數(shù)威廉斯綜合征 (WS) 缺失 (~90%) 跨越 7q11.23 染色體上威廉斯綜合征關(guān)鍵區(qū)域 (WSCR) 中 155 百萬堿基對 (Mb) 的區(qū)域，包含 25-27 個(gè)蛋白質(zhì)編碼基因，其余區(qū)域略大 (1.83 Mb) 。較大、不太常見的缺失發(fā)生在低拷貝重復(fù) (LCR) 之間，被稱為“A 區(qū)塊”，存在于類人猿中，而較小、更常見的缺失發(fā)生在“B 區(qū)塊”之間，僅存在于人類中。B 區(qū)塊源自較最近的進(jìn)化復(fù)制事件，具有比 A 區(qū)塊更高的序列同一性。WS缺失通常通過彼此直接方向的 B 區(qū)塊序列之間的非等位基因同源重組發(fā)生；然而，反向方向的 B 區(qū)塊之間也會(huì)發(fā)生重組，導(dǎo)致中間染色體片段的倒位較小的非典型缺失很少發(fā)生，但可以為基因型-表型關(guān)系提供有價(jià)值的見解。許多定位到 WSCR 的基因有多個(gè)名稱（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/）。ID，智力障礙。

非典型缺失

雖然大多數(shù)缺失跨越 7q11.23 上典型的 1.55–1.83 Mb 間隔，但有些個(gè)體的罕見缺失涵蓋更小或更大的 WSCR 片段，通常有一個(gè)共同的斷點(diǎn)和一個(gè)獨(dú)特的斷點(diǎn)。超出 WSCR 的較大缺失通常會(huì)導(dǎo)致其他特征。當(dāng)這些缺失延伸至端粒并跨越Y(jié)WHAG和/或MAGI2基因時(shí)，癲癇發(fā)作很常見，盡管也有報(bào)道稱典型缺失的個(gè)體患有癲癇。著絲粒側(cè)包含AUTS2基因可能導(dǎo)致威廉姆斯綜合征 (WS) 患者的頭部尺寸比通常的要小 ，較大的缺失也會(huì)改變特征性的威廉姆斯綜合征 (WS) 行為特征。尤其是HIP1（以前稱為HSP27 ）的缺失與更嚴(yán)重的智力障礙有關(guān)。

較小的缺失會(huì)導(dǎo)致經(jīng)典威廉姆斯綜合征 (WS) 中出現(xiàn)的部分表型特征，但缺失大小與特定表型特征之間的明確相關(guān)性具有挑戰(zhàn)性， ELN除外。這可能是由于小缺失的稀缺性和多樣性、表型評估方法的不同以及基因缺失的組合效應(yīng)的可能性很高。下一節(jié)將討論幾種特定的基因型-表型關(guān)系。

基因組分析。

7q11.23 區(qū)域的 CNV 事件已被證實(shí)會(huì)影響整個(gè)基因組的基因轉(zhuǎn)錄和 DNA 甲基化。對威廉姆斯綜合征 (WS) 淋巴母細(xì)胞系的初步基因解碼發(fā)現(xiàn)了與糖酵解和神經(jīng)元遷移有關(guān)的基因失調(diào)，而隨后對血液 RNA 的基因解碼則強(qiáng)調(diào)了與 B 細(xì)胞活化、RNA 加工和 RNA 運(yùn)輸相關(guān)的三個(gè)基因表達(dá)模塊的上調(diào)。

通過將體細(xì)胞重編程為誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞 (iPSC) 并將它們引導(dǎo)至特定細(xì)胞譜系，可以對更多相關(guān)細(xì)胞類型進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組分析。例如，威廉姆斯綜合征 (WS) 患者的 iPSC 衍生皮質(zhì)神經(jīng)元顯示與神經(jīng)遞質(zhì)受體活性、突觸組裝和鉀通道復(fù)合物相關(guān)的基因表達(dá)降低。將威廉姆斯綜合征 (WS) iPSC 中的基因表達(dá)與 7q11.23 重復(fù)綜合征患者的基因表達(dá)進(jìn)行比較后發(fā)現(xiàn)，許多差異表達(dá)基因具有對稱相反的表達(dá)模式。在 WS（7q11.23 缺失）患者和 7q11.23 重復(fù)綜合征患者的血液 DNA 的 DNA 甲基化分析中也觀察到了類似的對稱基因劑量依賴性模式，這表明該區(qū)域的 CNV 會(huì)影響基因組的表觀遺傳調(diào)控。

分子機(jī)制

WSCR 包含 25–27 個(gè)基因和幾個(gè)非編碼 RNA。關(guān)于這些基因如何對威廉姆斯綜合征 (WS) 表型產(chǎn)生影響的了解因?yàn)榛蚪獯a技術(shù)的使用而不斷明確（圖 2）。有幾種小鼠模型為這些努力提供了參考，包括單基因敲除、整個(gè) WSCR 的缺失（CD）和兩個(gè)半缺失（PD 和 DD）。為了完善基因型-表型相關(guān)性，佳學(xué)基因檢測將僅關(guān)注選定的單基因敲除模型。

7 個(gè)基因（BAZ1B、VPS37D、STX1A、LIMK1、CLIP2、GTF2IRD1和GTF2I）具有 0.9 或更高的功能喪失不耐受概率 (pLI) 評分，這表明 WSCR 中只有一部分基因直接影響表型。 pLI 評分是通過檢查群體中功能??喪失變異的頻率來計(jì)算的；變異數(shù)少于預(yù)期與評分較高相關(guān)，意味著致病可能性較大。 值得注意的是，在威廉姆斯綜合征 (WS) 表型后果中發(fā)揮作用的支持率最高的基因是ELN，其 pLI 為 0。 同樣，大量證據(jù)表明MLXIPL的缺失（pLI = 0.05）與威廉姆斯綜合征 (WS) 的代謝方面有關(guān)。 這兩個(gè)例子凸顯了 pLI 等預(yù)測因子在識(shí)別所有致病基因方面的不足。下面概述了 WSCR 基因最典型的基因型-表型相關(guān)性。

彈性蛋白

ELN基因在可伸展和回縮的組織中轉(zhuǎn)錄，例如肺、皮膚和彈性動(dòng)脈（包括主動(dòng)脈，其中彈性蛋白占血管干重的 50%）。該蛋白質(zhì)由重復(fù)的疏水結(jié)構(gòu)域和交聯(lián)結(jié)構(gòu)域組成。交聯(lián)使單體能夠在高度交織的聚合物中彼此結(jié)合，從而可以分配力，而疏水結(jié)構(gòu)域在暴露于組織擴(kuò)張（伸展）的水環(huán)境中時(shí)，通過熵驅(qū)動(dòng)回縮過程 。該聚合物壽命長，沉積窗口短，計(jì)算的半衰期為 74 年。有趣的是，盡管強(qiáng)勁的彈性蛋白生成僅發(fā)生在早期生長和發(fā)育期間，但ELN被認(rèn)為在整個(gè)生命周期內(nèi)持續(xù)轉(zhuǎn)錄。在這個(gè)狹窄的發(fā)育窗口之外，ELN轉(zhuǎn)錄本很快就會(huì)被翻轉(zhuǎn)。因此，轉(zhuǎn)錄、翻譯和組裝之間的這種聯(lián)系值得基因解碼。

ELN內(nèi)有功能喪失點(diǎn)突變或基因內(nèi)缺失的個(gè)體患有 ELN 相關(guān)的家族性 SVAS，其心血管表現(xiàn)與威廉姆斯綜合征 (WS) 難以區(qū)分。常見特征包括大彈性動(dòng)脈局部或長段狹窄（變窄） ，同時(shí)血管整體狹窄且壁較厚。主動(dòng)脈瓣上和肺動(dòng)脈瓣上狹窄最為常見，嚴(yán)重程度差異很大。雖然肺動(dòng)脈狹窄通常會(huì)隨著年齡的增長而改善，但主動(dòng)脈側(cè)的狹窄可能保持不變、改善或隨著時(shí)間的推移而惡化 。其他血管，如降主動(dòng)脈、腎動(dòng)脈、腸系膜動(dòng)脈和冠狀動(dòng)脈也可能出現(xiàn)狹窄，其癥狀指向相關(guān)終末器官的低灌注（高血壓、腹痛和伴有 ST 段抬高或猝死的心臟低灌注）。即使沒有狹窄，患有威廉姆斯綜合征 (WS) 或家族性 SVAS 的個(gè)體也有較高的高血壓和血管僵硬發(fā)生率，早在嬰兒期和兒童期即可檢測到。據(jù)報(bào)道，無論是否使用麻醉，猝死的相對風(fēng)險(xiǎn)都會(huì)增加；發(fā)生這種情況的確切機(jī)制是佳學(xué)基因解碼的課題之一，但預(yù)計(jì)是多因素的，反映了復(fù)雜的血管病理生理學(xué)。

雜合Eln基因敲除（Eln +/–）小鼠重現(xiàn)了威廉姆斯綜合征 (WS) 的相關(guān)心血管特征，包括主動(dòng)脈壁增厚、高血壓和心臟肥大，然而，很難復(fù)制威廉姆斯綜合征 (WS) 患者或家族性 SVAS 患者中常見的沙漏型瓣上狹窄。表達(dá)人類ELN基因的Eln +/–小鼠和轉(zhuǎn)基因Eln –/–小鼠（Eln –/– ; ELN +小鼠，其彈性蛋白水平為正常值的 30%）均不會(huì)出現(xiàn)明顯的狹窄，盡管Eln –/– ; ELN +小鼠比Eln +/–小鼠表現(xiàn)出更嚴(yán)重的動(dòng)脈壁增厚、管腔狹窄、高血壓和心臟肥大。有報(bào)道稱，在患有純合Eln缺失（僅限于血管平滑肌細(xì)胞）的小鼠中，主動(dòng)脈弓出現(xiàn)離散狹窄或縮窄（先天性狹窄）以及新內(nèi)膜的發(fā)育（威廉姆斯綜合征 (WS) 中節(jié)段性主動(dòng)脈瓣狹窄的特征性內(nèi)膜增厚）。不幸的是，這些小鼠中的大多數(shù)在出生后第 18 天內(nèi)就死亡了。

關(guān)于彈性蛋白不足導(dǎo)致大血管動(dòng)脈病的機(jī)制，人們提出了幾種假說。人們認(rèn)為，節(jié)段性狹窄是由于彈性蛋白減少或缺乏導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞增殖和遷移增加而形成的。譜系追蹤表明，負(fù)責(zé)動(dòng)脈壁內(nèi)向重塑的過量平滑肌細(xì)胞不是克隆的，而是源自中層中多個(gè)現(xiàn)有的平滑肌細(xì)胞。內(nèi)向重塑部分是由整合素 β3 信號過量引起的，因?yàn)榛蚧蛩幬镆种圃撏緩娇蓽p輕血管病理并延長Eln –/–小鼠的壽命。其他基因解碼表明，彈性蛋白不足不會(huì)導(dǎo)致增殖增加，而是導(dǎo)致中層纖維化、平滑肌細(xì)胞移動(dòng)性改變和異常周向生長，從而導(dǎo)致管腔變小和動(dòng)脈壁變厚。其他基因解碼表明，Eln +/–小鼠出現(xiàn)高血壓是其發(fā)育適應(yīng)的一部分，目的是使血管壁應(yīng)力正?；迷黾拥膲毫碇为M窄、僵硬的彈性蛋白不足的血管，盡管最近的基因解碼表明活性氧 (ROS) 的產(chǎn)生也可能起到一定作用。其他幾種分子和細(xì)胞機(jī)制影響彈性蛋白動(dòng)脈病的發(fā)病機(jī)制，包括雷帕霉素靶點(diǎn) (mTOR) 對平滑肌機(jī)械傳感的干擾，以及適應(yīng)性免疫系統(tǒng)。

除了血管疾病外，彈性蛋白功能不全的患者（和小鼠）的肺和皮膚彈性纖維受損，導(dǎo)致組織力學(xué)受損。威廉姆斯綜合征 (WS) 的其他常見結(jié)締組織特征也可能與彈性蛋白功能不全有關(guān)，例如臍周或腹股溝疝、聲音嘶啞、早期皮膚皺紋、非典型疤痕形成和泌尿生殖系統(tǒng)表型。

NCF1修飾彈性蛋白介導(dǎo)的高血壓

中性粒細(xì)胞胞漿因子 1 ( NCF1 )位于 WSCR 的端粒末端。兩個(gè)NCF1假基因NCF1B和NCF1C存在于典型缺失兩側(cè)的 LCR 區(qū)域。NCF1是幾種 NADPH 氧化酶 ( NOX ) 復(fù)合物的調(diào)節(jié)亞基，在各種應(yīng)激后會(huì)在多種細(xì)胞類型（包括內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和白細(xì)胞）中產(chǎn)生 ROS 。在 ~50% 的威廉姆斯綜合征 (WS) 患者中發(fā)現(xiàn)了去除 NCF1 的缺失。在威廉姆斯綜合征 (WS) 患者和動(dòng)物模型中， NCF1的缺失與對高血壓和血管僵硬的相對保護(hù)有關(guān)。

GTF2I和GTF2IRD1

通用轉(zhuǎn)錄因子 2-I ( GTF2I ) 和 GTF2I 重復(fù)域含 1 ( GTF2IRD1 ) 是位于 WSCR 端粒末端相鄰基因座上的旁系同源基因。它們編碼轉(zhuǎn)錄因子并有助于典型的威廉姆斯綜合征 (WS) 行為和發(fā)育。在分子水平上，GTF2IRD1和GTF2I分別編碼 BEN 和 GTFII-I，它們是具有廣泛功能活性的多功能蛋白質(zhì)家族的成員。

GTFII-I 是一種高度保守且普遍表達(dá)的多功能轉(zhuǎn)錄因子，其通過與組織特異性轉(zhuǎn)錄因子和與染色質(zhì)重塑相關(guān)的復(fù)合物相互作用來調(diào)節(jié)基因表達(dá)。 GTFII-I 響應(yīng)各種細(xì)胞外信號被激活，然后易位到細(xì)胞核。 GTFII-I 已被證明參與多個(gè)過程，包括調(diào)節(jié)胚胎發(fā)育、細(xì)胞周期、肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架動(dòng)力學(xué)、軸突引導(dǎo)和表觀遺傳調(diào)控。事實(shí)上，一項(xiàng)基于 iPSC 的基因解碼表明，GTF2I變異是威廉姆斯綜合征 (WS) 和 7q11.23 重復(fù)綜合征中疾病相關(guān)通路中 10%–20% 轉(zhuǎn)錄失調(diào)的原因，這種變異始于多能狀態(tài)，并在發(fā)育過程中進(jìn)一步擴(kuò)增。

從表型的角度來看，WSCR經(jīng)典缺失的個(gè)體和導(dǎo)致GTF2IRD1和GTF2I 缺失的較短缺失的個(gè)體通常表現(xiàn)出智力障礙、對熟悉的人高度社交和對陌生人無差別的社交（也稱為社會(huì)脫抑制或超社交）以及社交溝通（語用）困難。相比之下，保留這兩個(gè)基因的缺失的個(gè)體通常既不會(huì)表現(xiàn)出智力障礙也不會(huì)表現(xiàn)出這些社交特征。有趣的是，威廉姆斯綜合征 (WS) 缺失較短（保留GTF2I但刪除GTF2IRD1 ）的個(gè)體通常也不會(huì)表現(xiàn)出智力障礙或超社交，但他們會(huì)表現(xiàn)出對熟悉的人更社交和社交語用困難。關(guān)于GTF2I基因劑量在智力中的作用的進(jìn)一步證據(jù)來自一個(gè)家庭，該家庭有一個(gè)非常短的重復(fù)，影響GTF2I但不影響GTF2IRD1 ；所有患有GTF2I重復(fù)的家庭成員都患有智力障礙，而那些擁有通常的兩個(gè)GTF2I拷貝的人的智力平均為。

與人類一樣，小鼠 WSCR（包括Gtf2i）的部分半合子缺失會(huì)導(dǎo)致突變小鼠社交能力增強(qiáng)，但也會(huì)損害運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)性 。小鼠中Gtf2i純合子缺失會(huì)導(dǎo)致胚胎死亡，原因是嚴(yán)重的發(fā)育異常 ，如露腦和神經(jīng)管暴露，而雜合子小鼠對陌生小鼠的社交習(xí)慣受損141、142 。興奮性神經(jīng)元中 Gtf2i的選擇性缺失會(huì)導(dǎo)致髓鞘形成改變、運(yùn)動(dòng)缺陷和過度社交，而通過藥物挽救髓鞘形成可以使其恢復(fù)正常。在 CD（威廉姆斯綜合征 (WS) 完全缺失）小鼠模型中進(jìn)行腦池內(nèi)Gtf2i基因治療對與運(yùn)動(dòng)、社交和焦慮樣行為相關(guān)的行為缺陷產(chǎn)生了有益的影響。

綜上所述，這些發(fā)現(xiàn)表明，GTF2I等位基因的缺失是導(dǎo)致威廉姆斯綜合征 (WS) 患者出現(xiàn)智力障礙和社交脫抑制的主要原因。即使沒有缺失GTF2I ，缺失GTF2IRD1也可能導(dǎo)致社交溝通困難和社交行為總體增加。小鼠模型中劑量依賴性Gtf2i特異性社交和焦慮表型的發(fā)現(xiàn)與人類半缺失和重復(fù)綜合征中觀察到的發(fā)現(xiàn)相一致。在一項(xiàng)關(guān)于Gtf2i拷貝數(shù)對皮質(zhì)神經(jīng)元成熟和功能影響的基因解碼中，具有單個(gè)Gtf2i拷貝的小鼠軸突生長增加，而具有三個(gè)Gtf2i拷貝的小鼠軸突生長減少。 GTFII-I 的軸突生長效應(yīng)可能通過調(diào)節(jié)同源框蛋白 DLX5 和 DLX6的表達(dá)來實(shí)現(xiàn)，從而影響大腦中的興奮/抑制平衡。這種平衡被認(rèn)為是導(dǎo)致自閉癥譜系障礙 (ASD) 的可能機(jī)制。在這方面，值得注意的是，WSCR 的缺失和重復(fù)都與 ASD 發(fā)病率升高有關(guān)。

其他候選基因。

對于 WSCR 中的其他幾個(gè)基因，有新證據(jù)表明它們與威廉姆斯綜合征表型的成分有關(guān)。鋅指結(jié)構(gòu)域 1B 旁溴結(jié)構(gòu)域 ( BAZ1B ) 是 B-WICH 染色質(zhì)重塑復(fù)合體的成員，對于體外和體內(nèi)中神經(jīng)嵴細(xì)胞的正確遷移至關(guān)重要，并被認(rèn)為是人類顱面發(fā)育的主要調(diào)節(jié)器。由于腸神經(jīng)系統(tǒng)也源自神經(jīng)嵴，因此腸道神經(jīng)支配異?？赡軙?huì)導(dǎo)致威廉姆斯綜合征 (WS) 胃腸道表型，例如運(yùn)動(dòng)障礙和慢性便秘。

LIM 結(jié)構(gòu)域激酶 1 ( LIMK1 ) 調(diào)節(jié)肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架的組裝和拆卸，并與威廉姆斯綜合征 (WS) 患者和普通人群的視覺空間認(rèn)知能力有關(guān)。Limk1 –/–小鼠表現(xiàn)出視覺空間缺陷、樹突棘形態(tài)改變和突觸可塑性降低，導(dǎo)致長期記憶力下降。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子和 cAMP 反應(yīng)元件結(jié)合蛋白均可上調(diào)Limk1表達(dá)，提示存在潛在的治療途徑。

突觸融合蛋白 1A (STX1A) 是介導(dǎo)胞吐囊泡融合的蛋白質(zhì)復(fù)合物的關(guān)鍵成員，從而允許神經(jīng)遞質(zhì)釋放到突觸中。威廉姆斯綜合征 (WS) 患者的神經(jīng)精神疾病與STX1A變異體有關(guān)。胰腺的胰島素分泌也依賴于胞吐，2型糖尿病患者的一般人群中的 STX1A 水平確實(shí)會(huì)降低。糖尿病在患有威廉姆斯綜合征 (WS) 的成年人中很常見，這表明STX1A半合子可能存在生理聯(lián)系。由于MLXIPL基因（該基因編碼調(diào)節(jié)葡萄糖168、169和脂質(zhì)代謝170 的ChREBP轉(zhuǎn)錄因子）也位于 WSCR 內(nèi)，因此 ChREBP 和 STX1A 都可能對威廉姆斯綜合征 (WS) 的代謝表型產(chǎn)生影響。

DNAJC30（DNAJ 熱休克蛋白 40 家族 (Hsp40)）成員 30 的雙等位基因錯(cuò)義變異最近與人類萊伯氏遺傳性視神經(jīng)病變171（一種線粒體疾?。┯嘘P(guān)。迄今為止，威廉姆斯綜合征 (WS) 中尚未報(bào)告類似特征。小鼠中該基因的雙等位基因缺失也會(huì)導(dǎo)致線粒體功能障礙和行為變化172。需要做更多工作來基因解碼孤立性半缺失對人類的影響，但應(yīng)考慮該基因?qū)ι窠?jīng)發(fā)育的潛在影響。

診斷、篩查和預(yù)防

臨床診斷

威廉姆斯綜合征 (WS) 是一種多系統(tǒng)疾病，其器官受累模式廣泛但具有特征性（圖 1），包括獨(dú)特的面部外觀173 – 175（圖 5）。由于沒有針對威廉姆斯綜合征 (WS) 的新生兒篩查，因此臨床上會(huì)根據(jù)提示性體征和/或癥狀考慮診斷。下面，佳學(xué)基因檢測概述了促使考慮威廉姆斯綜合征 (WS) 診斷的最常見表現(xiàn)特征。值得注意的是，系統(tǒng)受累的程度和確切分布可能因患者而異。

顱面差異

患有威廉姆斯綜合征 (WS) 的個(gè)體通常具有與其家族不典型的面部特征。嬰兒和幼兒的突出特征包括寬額頭、眶周豐滿、鼻梁扁平、臉頰豐滿、人中長和小巧精致的下巴。青少年和成年人通常繼續(xù)患有小頜畸形，但面部會(huì)隨著時(shí)間的推移而變長，鼻梁不再平坦，嘴唇豐滿，嘴巴寬大（微笑時(shí)尤其明顯）。圖 3展示了來自巴西的不同種族背景的兒童和成人，他們已通過分子學(xué)證實(shí)患有威廉姆斯綜合征 (WS) 。

心血管異常

威廉姆斯綜合征 (WS) 中的心血管疾病通常表現(xiàn)為心臟雜音。兒童的評估最常見的表現(xiàn)是 SVAS 和/或主肺動(dòng)脈或分支肺動(dòng)脈狹窄。肺血管疾病在患有威廉姆斯綜合征 (WS) 的老年人中通常不太明顯。其他威廉姆斯綜合征 (WS) 心血管特征，例如其他血管狹窄、隔膜缺損、高血壓、血管僵硬或心電圖異常，通常不是轉(zhuǎn)診的原因，但可能在診斷時(shí)存在。

高鈣血癥

5–10% 的威廉姆斯綜合征 (WS) 兒童會(huì)出現(xiàn)可采取行動(dòng)的高鈣血癥（血清鈣 >12.0 mg/dl），通常在 6 至 30 個(gè)月大時(shí)出現(xiàn)。雖然有些高鈣血癥兒童表現(xiàn)為易怒且進(jìn)食不良，但其他病例是通過實(shí)驗(yàn)室檢測偶然發(fā)現(xiàn)的。

增長擔(dān)憂

平均而言，患有威廉姆斯綜合征 (WS) 的兒童和成人比同齡人身高矮。一旦確診，即可使用威廉姆斯綜合征 (WS) 專用生長圖表繪制兒童預(yù)期生長。此外，許多患有威廉姆斯綜合征 (WS) 的嬰兒會(huì)表現(xiàn)出長期絞痛，可能因口腔運(yùn)動(dòng)延遲或敏感而難以喂養(yǎng)，并且難以增加體重。

發(fā)育遲緩、智力障礙和行為特征。

發(fā)育遲緩幾乎是普遍存在的，75% 的威廉姆斯綜合征 (WS) 大齡兒童和成年人有智力障礙 (IQ <70) ，其余大多數(shù)人表現(xiàn)出邊緣性智商 (70-79) 和/或更具體的神經(jīng)心理障礙。

許多有經(jīng)驗(yàn)的父母幾乎立即注意到與正常發(fā)育嬰兒的不同，但其他父母可能不會(huì)擔(dān)心，直到他們意識(shí)到患有威廉姆斯綜合征 (WS) 的孩子沒有達(dá)到運(yùn)動(dòng)或語言發(fā)育里程碑。ASD 的特征也可能導(dǎo)致轉(zhuǎn)診。

鑒別診斷

區(qū)分威廉姆斯綜合征 (WS) 與其他具有重疊特征的綜合征非常重要。某些高度提示性的特征（例如 SVAS、高鈣血癥和特征性面部特征）存在，經(jīng)驗(yàn)豐富的檢查者如果結(jié)合這些特征，很容易對威廉姆斯綜合征 (WS) 做出正確的臨床診斷。盡管其他一些疾病也容易讓人聯(lián)想到威廉姆斯綜合征 (WS)，因?yàn)樗鼈兙哂邢嗨频钠鞴偈芾勰Ｊ剑ɡ缣壕凭C合征、Rasopathies、FG 綜合征），但對其具體特征的詳細(xì)檢查會(huì)發(fā)現(xiàn)與威廉姆斯綜合征 (WS) 有明顯差異。然而，有些人是因?yàn)橐粋€(gè)突出的特征而就醫(yī)的。根據(jù)具體的表現(xiàn)癥狀，鑒別診斷會(huì)有所不同。佳學(xué)基因檢測旨在幫助該環(huán)境下的醫(yī)生。臨床懷疑患有威廉姆斯綜合征 (WS) 應(yīng)始終通過基因檢測來確認(rèn)（見下文）。

測試方法

檢測 7q11.23 微缺失最常用的實(shí)驗(yàn)室方法包括 FISH、多態(tài)性微衛(wèi)星標(biāo)記、多重連接依賴性探針擴(kuò)增 (MLPA) 和染色體微陣列分析 (CMA)（表 1 ）。CMA 是目前唯一一種不需要臨床醫(yī)生在檢測前懷疑威廉姆斯綜合征 (WS) 的具體診斷的方法。除了提供缺失邊界的映射和提供檢測非典型缺失的能力之外，CMA 還可以識(shí)別基因組其他位置的其他 CNV 事件。MLPA 和多態(tài)性微衛(wèi)星標(biāo)記通常在中低收入發(fā)展中國家使用，因?yàn)樗鼈兊某杀镜陀贔ISH和CMA 。

表 1.威廉姆斯綜合征診斷方法概述

面部識(shí)別軟件等新技術(shù)可能有助于集中進(jìn)行鑒別診斷，并且已在來自不同種族和民族背景的個(gè)體中進(jìn)行了評估；該軟件的診斷精度可能會(huì)隨著時(shí)間的推移而不斷提高。根據(jù)鑒別診斷，可能需要進(jìn)行其他檢測（基因測序或三核苷酸重復(fù)擴(kuò)增檢測）。將來，全基因組測序可能在一次檢測中提供 CNV 和單核苷酸多態(tài)性檢測，從而同時(shí)評估威廉姆斯綜合征 (WS) 和其他可能的鑒別診斷。

復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)

如果父母一方患有威廉姆斯綜合征 (WS)，則每次妊娠的后代患威廉姆斯綜合征 (WS) 的風(fēng)險(xiǎn)為 50%。然而，由于威廉姆斯綜合征 (WS) 相關(guān)的復(fù)雜醫(yī)學(xué)和神經(jīng)發(fā)育挑戰(zhàn)，很少有威廉姆斯綜合征 (WS) 成年人有孩子。如果父母雙方均無威廉姆斯綜合征 (WS) 臨床表現(xiàn)，則復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)極低，因?yàn)樵诮^大多數(shù)情況下 7q11.23 微缺失都是新發(fā)的。對于這些夫婦，無需對父母進(jìn)行 7q11.23 微缺失檢測，也無需對后續(xù)妊娠進(jìn)行侵入性產(chǎn)前檢測（盡管許多父母選擇后者，特別是在分子診斷檢測廣泛普及的國家）。然而，很少有關(guān)于表型正常的父母復(fù)發(fā)的報(bào)道。這種復(fù)發(fā)很可能歸因于父母的嵌合性或父母一方攜帶 WSCR 倒置。這種倒置與每次妊娠生下威廉姆斯綜合征 (WS) 孩子的風(fēng)險(xiǎn)增加約五倍有關(guān)；盡管如此，不建議對表型正常的父母進(jìn)行是否存在倒位檢測，因?yàn)樗麄兊膹?fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)——盡管高出五倍——仍遠(yuǎn)低于 0.1% 。

妊娠和產(chǎn)前檢查

關(guān)于威廉姆斯綜合征 (WS) 女性妊娠的臨床信息有限 。回顧這些文獻(xiàn)，佳學(xué)基因檢測發(fā)現(xiàn)母親和胎兒（無論是否患有威廉姆斯綜合征 (WS)）可能需要密切監(jiān)測，尤其是母親的心血管系統(tǒng)。

此外，沒有常規(guī)產(chǎn)前檢查可以充分篩查威廉姆斯綜合征 (WS)，盡管產(chǎn)前超聲檢查有時(shí)可以檢測出相關(guān)的胎兒異常。最常見的產(chǎn)前發(fā)現(xiàn)是非特異性的，即宮內(nèi)生長遲緩。還可以看到各種心血管異常，范圍從非特異性（例如室間隔缺損）到幾乎是彈性蛋白動(dòng)脈病的特異性（例如 SVAS，盡管這種發(fā)現(xiàn)很難通過產(chǎn)前超聲發(fā)現(xiàn)）。產(chǎn)前檢測生長遲緩與任何心血管缺陷相結(jié)合可能需要進(jìn)行高分辨率產(chǎn)前超聲檢查和基因檢測。

無創(chuàng)產(chǎn)前檢測 (NIPT) 涉及對母體循環(huán)中的胎兒 DNA 進(jìn)行測序，并可在妊娠前三個(gè)月檢測出常見的胎兒染色體非整倍體。目前，即使是增強(qiáng)型 NIPT 平臺(tái)也只能檢測到 >3 Mb 的缺失，因此無法用于診斷 威廉姆斯綜合征 (WS)。然而，NIPT 技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展可能會(huì)增強(qiáng)產(chǎn)前診斷，從而影響未來威廉姆斯綜合征 (WS) 的流行病學(xué)。此外，全基因組測序最終可能用于對胎兒樣本進(jìn)行單核苷酸多態(tài)性、拷貝數(shù)變異和結(jié)構(gòu)變異的組合檢測。產(chǎn)前診斷為家庭盡早提供遺傳咨詢提供了機(jī)會(huì)，使他們能夠避免孩子出生后可能持續(xù)數(shù)月甚至數(shù)年的診斷過程。

臨床看護(hù)與治療

大量基因解碼、評論和指南廣泛概述了威廉姆斯綜合征 (WS) 各個(gè)方面的看護(hù)與治療。在這里，佳學(xué)基因檢測重點(diǎn)關(guān)注三個(gè)關(guān)鍵領(lǐng)域的管理，改進(jìn)的治療方法最有可能改善健康結(jié)果：彈性蛋白相關(guān)血管病、高血壓、智力障礙、社會(huì)功能和焦慮。

彈性蛋白相關(guān)血管病

如前所述，彈性蛋白功能不全的人可能會(huì)出現(xiàn)局部狹窄和其他血管特征。威廉姆斯綜合征 (WS) 患者的血管疾病嚴(yán)重程度各不相同，例如，約 20% 的患者需要干預(yù)治療 SVAS，而 30-40% 的患者在此位置幾乎沒有狹窄。目前，大血管狹窄主要通過手術(shù)治療。為了緩解 SVAS，補(bǔ)片主動(dòng)脈成形術(shù)是最常見的方法，隨著時(shí)間的推移，該方法經(jīng)歷了幾次技術(shù)改進(jìn)，從單補(bǔ)片方法發(fā)展到擴(kuò)大主動(dòng)脈和兩個(gè)主動(dòng)脈竇的長褲形補(bǔ)片。最先進(jìn)的方法是將補(bǔ)片應(yīng)用于三個(gè)主動(dòng)脈竇，與單補(bǔ)片方法相比，其殘余壓力梯度和再手術(shù)率明顯較低。肺動(dòng)脈狹窄可通過血管成形術(shù)治療，但對其他動(dòng)脈進(jìn)行導(dǎo)管干預(yù)通常不成功。狹窄監(jiān)測通過心臟病專家的定期檢查和相關(guān)影像進(jìn)行，并應(yīng)持續(xù)整個(gè)個(gè)體的一生。

無論是否接受麻醉，威廉姆斯綜合征 (WS) 患者心血管衰竭的發(fā)生率都會(huì)增加，不過這種現(xiàn)象的機(jī)制尚不完全清楚。年輕患者和心血管特征最嚴(yán)重（即雙心室流出道阻塞）的患者似乎風(fēng)險(xiǎn)最高，不過一些僅有輕微狹窄的患者在麻醉過程中也遭遇猝死。這種嚴(yán)重的后果可能受多種風(fēng)險(xiǎn)因素影響，包括冠狀動(dòng)脈解剖異常以及麻醉誘導(dǎo)和/或維持時(shí)灌注壓降低。因此，應(yīng)進(jìn)行仔細(xì)的術(shù)前篩查以評估麻醉相關(guān)的心血管風(fēng)險(xiǎn)，并且最好由了解威廉姆斯綜合征 (WS) 麻醉風(fēng)險(xiǎn)的麻醉團(tuán)隊(duì)進(jìn)行術(shù)中麻醉。應(yīng)注意在麻醉誘導(dǎo)時(shí)不要急劇降低血壓，以便在這個(gè)敏感時(shí)期維持冠狀動(dòng)脈的充分灌注。

基因解碼表明，新型藥物療法可能改善彈性蛋白相關(guān)血管病變。米諾地爾是一種 ATP 依賴性鉀通道開放劑，基于細(xì)胞基因解碼和遺傳性彈性蛋白缺乏的動(dòng)物模型中證據(jù)表明它可以增加彈性蛋白的產(chǎn)生，并且它可以改善小鼠與年齡相關(guān)的彈性纖維退化，因此受到了廣泛關(guān)注。然而，一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn) ( NCT00876200 ) 基因解碼了為期一年的米諾地爾治療對 17 名威廉姆斯綜合征 (WS) 患者的影響，未能顯示主要結(jié)果指標(biāo) (頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度) 有所改善。這項(xiàng)試驗(yàn)確實(shí)顯示管腔大小在相同時(shí)間間隔內(nèi)有所增加 (次要發(fā)現(xiàn)，與之前對小鼠的基因解碼一致)，同時(shí)還會(huì)出現(xiàn)預(yù)期的常見不良反應(yīng)多毛癥。

替代治療方法可能針對影響彈性蛋白表達(dá)的各種調(diào)節(jié)途徑。例如，ELN mRNA 的編碼區(qū)和 3? UTR 都富含 miR-29 和 miR-15 的結(jié)合位點(diǎn)，這兩種 microRNA 在出生后晚期主動(dòng)脈中上調(diào)，同時(shí)成熟的ELN mRNA 水平下降。miR-29 的拮抗作用會(huì)增加單倍體不足細(xì)胞和生物工程血管中的彈性蛋白表達(dá)211。

高血壓

彈性蛋白不足也與高血壓有關(guān)，但臨床上血壓顯著升高的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)因缺失大小和 NCF1 基因劑量而改變。由于可能存在右臂血流加速（所謂的康達(dá)效應(yīng)）和/或主動(dòng)脈縮窄，應(yīng)測量雙臂和至少一條腿的血壓。如果檢測到持續(xù)的血壓升高或壓力差異（分別在手臂或手臂和腿部差異），應(yīng)考慮對心臟和升主動(dòng)脈（通過超聲心動(dòng)圖）和腎/腹部血管（通過多普勒超聲、CT 血管造影或 MRI/MR 血管造影）進(jìn)行額外的影像學(xué)檢查（當(dāng)可用時(shí)），以評估影響腎灌注的局灶性或長段狹窄的存在，并可能從手術(shù)干預(yù)中受益。腹部聽診還可以發(fā)現(xiàn)狹窄部位的雜音（異常聲音）。

血壓升高通常始于兒童期，并隨著年齡的增長而增加。與狹窄不同，大多數(shù)高血壓病例都采用藥物治療 。目前，專家尚未就威廉姆斯綜合征 (WS) 患者的最佳抗高血壓藥物達(dá)成共識(shí)。同樣，對Eln +/–小鼠的基因解碼表明，沒有哪種藥物可以治療彈性蛋白介導(dǎo)的高血壓。但是，由于血壓會(huì)影響管腔大小，進(jìn)而影響終末器官血流，因此必須注意不要將壓力降低到管腔大小和終末器官血流病理性減少的程度。

出于這個(gè)原因，利尿劑可能不是威廉姆斯綜合征 (WS) 患者血壓管理的理想或首選。此外，當(dāng)懷疑高血壓是由腎血管原因引起時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)慎使用血管緊張素受體阻滯劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶 (ACE) 抑制劑。由于高血壓風(fēng)險(xiǎn)與通過 NOX 信號通路產(chǎn)生的 ROS 有關(guān)，潛在的治療策略可能包括限制 ROS 產(chǎn)生或影響通過 ROS信號傳導(dǎo)的治療。

智力和社會(huì)功能

盡管GTF2I和GTF2IRD1（如上所述）的作用是迄今為止最詳細(xì)的描述，但 WSCR 內(nèi)多個(gè)基因的缺失可能會(huì)導(dǎo)致智力障礙、社會(huì)功能改變和焦慮。

威廉姆斯綜合征 (WS) 與發(fā)育遲緩有關(guān)（預(yù)期的發(fā)育里程碑如圖6所示）。發(fā)育遲緩?fù)ǔ?huì)導(dǎo)致輕度到中度的智力障礙，不過也有少數(shù)人有嚴(yán)重的智力障礙，或者在另一個(gè)極端，智力水平處于平均水平。相對于對整體智力水平的預(yù)期，這種整體能力水平掩蓋了優(yōu)勢和劣勢的表型模式。一般來說，語言和非語言推理能力比整體智力能力的預(yù)期要強(qiáng)，而視覺空間構(gòu)建能力（例如，筆跡和積木構(gòu)建）則比預(yù)期的要弱得多。視覺空間構(gòu)建由視覺處理區(qū)域促進(jìn)。有趣的是，使用靜息態(tài)功能 MRI 的基因解碼表明，對于一般人群中的兒童，頂內(nèi)溝在功能上與更多的上前視覺處理區(qū)域相連，而威廉姆斯綜合征 (WS) 兒童的頂內(nèi)溝則與社交區(qū)域相連。威廉姆斯綜合征 (WS) 患者缺乏這種特定的功能聯(lián)系，導(dǎo)致他們在視覺空間構(gòu)建方面相當(dāng)薄弱。表 2提供了語言領(lǐng)域內(nèi)相對優(yōu)勢和劣勢模式的更詳細(xì)描述。

表 2.威廉姆斯綜合征 (WS) a患者的相對優(yōu)勢和劣勢模式。

目前的信息表明，認(rèn)知能力至少在中年時(shí)期保持穩(wěn)定。老年人的智商有可能下降，但數(shù)據(jù)集有限。

威廉姆斯綜合征 (WS) 還與一種在西方和東方文化中都一致的典型行為特征有關(guān)。從最基本的層面上講，這種特征包括合群和過度社交（或“過度友好”），伴有注意力問題（通常符合注意力缺陷多動(dòng)障礙或 ADHD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)）、社交問題、焦慮和情緒過度反應(yīng)。掌握動(dòng)機(jī)（即愿意堅(jiān)持完成一項(xiàng)中等難度的任務(wù)）通常非常有限。

在大多數(shù)情況下，學(xué)校系統(tǒng)通過專門的教育和治療服務(wù)來解決前面描述的學(xué)習(xí)和發(fā)展差異，概述如下。一般來說，美國和澳大利亞建議對嬰兒至學(xué)齡兒童進(jìn)行物理、職業(yè)、言語和語言治療。相比之下，根據(jù)英國的一項(xiàng)家長調(diào)查，只有 20-40%的威廉姆斯綜合征 (WS) 學(xué)齡兒童接受了這些服務(wù)。

威廉姆斯綜合征 (WS) 的行為和精神癥狀可以通過家庭、學(xué)校和職業(yè)環(huán)境中的結(jié)構(gòu)性和環(huán)境支持來管理，包括咨詢和行為療法。對于那些癥狀嚴(yán)重影響日常生活和生活質(zhì)量 (QOL) 的患者，可能需要轉(zhuǎn)診給精神科醫(yī)生以考慮藥物干預(yù)。與WS相關(guān)的焦慮特別難以治療。仍需要進(jìn)行試驗(yàn)以確定合適的焦慮治療方法，盡管正如對正常發(fā)育個(gè)體所顯示的，認(rèn)知行為療法似乎是治療威廉姆斯綜合征 (WS) 焦慮的有效方法。用于一般人群抗焦慮的相同藥物類別已在小規(guī)模威廉姆斯綜合征 (WS) 患者系列基因解碼中進(jìn)行了基因解碼，并且已廣泛應(yīng)用于臨床實(shí)踐，但其癥狀緩解效果各不相同。此外，正如 Thom 等人所評論的那樣，對于患有威廉姆斯綜合征 (WS) 的患者來說，某些藥物的風(fēng)險(xiǎn)：收益比可能更不利。具體而言，由于 ADHD 藥物在普通人群中的常見副作用與威廉姆斯綜合征 (WS) 相關(guān)的心理和身體困難之間存在重疊，因此需要監(jiān)測焦慮、情緒、心臟功能和血壓。

教育和職業(yè)保障

在高收入國家，很大一部分患有威廉姆斯綜合征 (WS) 的小學(xué)適齡兒童在主流學(xué)校接受教育，每天至少有一部分時(shí)間與正常發(fā)育的同齡兒童一起上課；而在中學(xué)，這一比例則大幅下降。雖然沒有專門針對患有威廉姆斯綜合征 (WS) 的兒童的數(shù)據(jù)，但在低收入和中等收入國家，殘疾兒童的入學(xué)率遠(yuǎn)低于正常發(fā)育的兒童，這不僅是由于經(jīng)濟(jì)困難，也是由于對智力障礙人士的歧視和負(fù)面看法。

盡管在一些高收入國家，威廉姆斯綜合征 (WS) 患者接受高等教育的機(jī)會(huì)正在增加，但全球范圍內(nèi)，威廉姆斯綜合征 (WS) 患者接受高等教育的機(jī)會(huì)非常有限。在美國一項(xiàng)調(diào)查中，受訪者平均為中上階層，29% 的威廉姆斯綜合征 (WS) 患者參加過高等教育課程。這些課程通常側(cè)重于學(xué)術(shù)、職業(yè)培訓(xùn)（包括就業(yè)安置和輔導(dǎo)）和獨(dú)立生活技能的結(jié)合。

完成學(xué)業(yè)后，大多數(shù)患有 WS的成年人繼續(xù)與父母或其他親戚一起生活；<10% 的人獨(dú)立生活 。只有 38–54% 的成年人至少有兼職工作，通常是在特殊的就業(yè)安排中，要么有償工作，要么作為志愿者。

在學(xué)術(shù)領(lǐng)域，閱讀技能比數(shù)學(xué)技能強(qiáng)得多，范圍從完全無法閱讀到達(dá)到相應(yīng)年齡或年級的閱讀理解。大約30% 的威廉斯綜合征青少年和成年人具有功能性閱讀能力。使用系統(tǒng)語音教學(xué)法（強(qiáng)調(diào)字母與聲音的關(guān)系）學(xué)習(xí)閱讀的兒童，其閱讀和理解能力明顯優(yōu)于使用其他教學(xué)方法學(xué)習(xí)的兒童 。目前還沒有關(guān)于書面作文的基因解碼，人們對威廉斯綜合征患者的數(shù)學(xué)能力知之甚少。

在適應(yīng)性行為領(lǐng)域，患有威廉姆斯綜合征 (WS) 的兒童和青少年的社交和溝通技能強(qiáng)于日常生活和運(yùn)動(dòng)技能?？v向基因解碼表明，由于適應(yīng)性技能的提高速度停滯或未能達(dá)到維持標(biāo)準(zhǔn)分?jǐn)?shù)所需的速度，適應(yīng)性行為標(biāo)準(zhǔn)分?jǐn)?shù)在兒童期和成年期顯著下降。對于患有威廉姆斯綜合征 (WS) 的青少年和成年人來說，適應(yīng)性行為比其智商預(yù)期的更為有限。

父母的期望值高但切合實(shí)際，再加上更好的行為規(guī)范和更高水平的掌握動(dòng)機(jī)，預(yù)計(jì)會(huì)對適應(yīng)性行為和學(xué)業(yè)成績產(chǎn)生積極影響。即便如此，在一項(xiàng)針對教師的調(diào)查中，大多數(shù)教師表示，他們沒有得到足夠的資源來教授患有威廉姆斯綜合征 (WS) 的兒童，大多數(shù)接受調(diào)查的家長認(rèn)為他們孩子的老師對威廉姆斯綜合征 (WS) 知之甚少。需要對各個(gè)教育水平的威廉姆斯綜合征 (WS) 患者進(jìn)行更多有效的教學(xué)策略基因解碼。

生活質(zhì)量

智力障礙、醫(yī)療問題以及行為、心理和適應(yīng)能力障礙的綜合作用導(dǎo)致威廉姆斯綜合征 (WS) 患者的生活質(zhì)量受到相當(dāng)大的限制。威廉姆斯綜合征 (WS) 兒童的父母和老師報(bào)告稱，他們與同齡人相處困難，包括難以建立和維持友誼，社會(huì)排斥或孤立感增加。盡管社會(huì)脆弱性很高，但自我意識(shí)有限。73% 的父母報(bào)告稱他們的孩子受到傷害，威廉姆斯綜合征 (WS) 患者的社交互動(dòng)方式是造成他們社會(huì)脆弱性的重要原因。即使是患有 WS的青少年和成年人通常也無法意識(shí)到陌生人的危險(xiǎn)。針對這些問題的干預(yù)基因解碼既少見又至關(guān)重要。

幾乎所有患有威廉姆斯綜合征 (WS) 的兒童都需要多次就醫(yī)以處理醫(yī)療或手術(shù)問題。這些就醫(yī)給威廉姆斯綜合征 (WS) 患者及其家人帶來了經(jīng)濟(jì)和情感負(fù)擔(dān)，并且常常導(dǎo)致他們對就醫(yī)和手術(shù)產(chǎn)生預(yù)期焦慮。幾項(xiàng)針對 30 歲以上患有威廉姆斯綜合征 (WS) 的成年人的基因解碼表明，疾病的發(fā)生頻率、種類和嚴(yán)重程度都有所增加，并且這種趨勢在 65 歲以上的人群中加速（個(gè)人觀察）。

突出的成人問題包括心血管疾病、肥胖（有/無脂肪水腫）、糖尿病、失禁、聽力喪失、口腔健康不良的后果、胃腸道問題（包括憩室炎）、骨礦物質(zhì)密度降低和睡眠呼吸暫停。精神問題往往是最重要的。諸如此類的健康問題可能會(huì)導(dǎo)致居住和職業(yè)安置范圍縮小、活動(dòng)和身體活動(dòng)受限，總的來說，它們會(huì)進(jìn)一步加劇社會(huì)孤立。醫(yī)療并發(fā)癥需要根據(jù)既定準(zhǔn)則進(jìn)行重點(diǎn)管理，而通過參與促進(jìn)健康飲食和將身體鍛煉活動(dòng)增加到推薦成人水平的計(jì)劃，可以改善一般健康狀況。

患有威廉姆斯綜合征 (WS) 的兒童可能會(huì)影響其他家庭成員的生活質(zhì)量。與普通人群中同齡女性相比，患有威廉姆斯綜合征 (WS) 兒童的母親中同時(shí)患有廣泛性焦慮癥和邊緣性或臨床顯著水平的壓力的比例要高得多。感覺調(diào)節(jié)問題在威廉姆斯綜合征 (WS) 兒童中非常常見，并且與更難相處的氣質(zhì)、更有限的適應(yīng)行為、情緒調(diào)節(jié)困難和行為問題有關(guān)。反過來，兒童行為問題（尤其是外化問題）會(huì)增加母親的壓力或撫養(yǎng)孩子的挑戰(zhàn)（例如，由于孩子在社交技巧方面有困難或強(qiáng)迫觀念）。人們普遍認(rèn)為威廉姆斯綜合征 (WS) 兒童很快樂并且氣質(zhì)“隨和”，而事實(shí)上大多數(shù)威廉姆斯綜合征 (WS) 兒童氣質(zhì)相對難相處，這種差異本身可能會(huì)增加母親的壓力。家庭成員，尤其是母親，對孩子的未來非常擔(dān)憂。同時(shí)，大多數(shù)母親也報(bào)告了有威廉姆斯綜合征 (WS) 孩子帶來的積極方面，包括孩子給母親帶來了快樂并改變了母親對生活的看法。

疾病的分子機(jī)制

迄今為止，只有ELN、GTF2I和GTF2IRD1與威廉姆斯綜合征 (WS) 患者中可識(shí)別的關(guān)鍵表型明確相關(guān)，但即使對于這些基因，疾病表型和基因功能之間仍然存在巨大的知識(shí)空白。例如，已發(fā)表的文獻(xiàn)尚未闡明威廉姆斯綜合征 (WS) 中看到的整體血管狹窄是由細(xì)胞增殖的變化、血管的徑向生長還是細(xì)胞-基質(zhì)相互作用的改變所驅(qū)動(dòng)。此外，威廉姆斯綜合征 (WS) 中特征性的沙漏型狹窄特征似乎是由與其他血管系統(tǒng)中更普遍的狹窄和僵硬血管病理完全不同的機(jī)制驅(qū)動(dòng)的。雖然對于GTF2I和GTF2IRD1而言，對大腦發(fā)育和功能有明顯的影響，但基因產(chǎn)物減少對神經(jīng)回路、白質(zhì)特性、發(fā)育時(shí)間和大腦活動(dòng)的直接影響尚不清楚。

為了回答這些問題，需要進(jìn)一步基因解碼單個(gè)基因在人類病理生理學(xué)、細(xì)胞和分子水平以及模型系統(tǒng)中的作用。在人類中，傳統(tǒng)方法是根據(jù) WSCR 缺失較少的個(gè)體來臨床表征，以期為每個(gè)基因相關(guān)的性狀創(chuàng)建更特異性的樣本。目前，臨床外顯子組和全基因組測序正用于識(shí)別與威廉姆斯綜合征 (WS) 重疊表型的個(gè)體中的罕見單基因變異（表型到基因的方法）。未來，大數(shù)據(jù)和基因型優(yōu)先方法（基因到表型的方法）的轉(zhuǎn)變可能為識(shí)別和進(jìn)一步細(xì)化威廉姆斯綜合征 (WS) 這種復(fù)雜的多系統(tǒng)疾病中的基因型-表型關(guān)系帶來新的希望。

通過模型系統(tǒng)基因解碼可以進(jìn)一步闡明基因功能。細(xì)胞系統(tǒng)易于操作，并能提供基因解碼蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用和基因表達(dá)的精確方法。然而，它們?nèi)狈φ嬲M人類疾病所需的復(fù)雜性（例如，多種細(xì)胞類型、組織運(yùn)動(dòng)和內(nèi)分泌信號傳導(dǎo)）。同樣，動(dòng)物模型（通常是小鼠）可能與人類疾病結(jié)果不完全匹配；例如，Eln +/–小鼠沒有 SVAS，在認(rèn)知條件下，小鼠行為可能不完全或不準(zhǔn)確地對應(yīng)于人類行為。iPSC、組織工程和“培養(yǎng)皿中的器官”的出現(xiàn)可能有助于彌補(bǔ)傳統(tǒng)細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)中存在的一些空白。與所有疾病建模一樣，最大的挑戰(zhàn)在于體外系統(tǒng)能否真正模擬復(fù)雜的體內(nèi)環(huán)境。腦類器官已顯示出對自閉癥和癲癇等發(fā)育障礙建模的潛力。血管類器官和多種組織工程方法正應(yīng)用于血管基因解碼。雖然取得了進(jìn)展，但設(shè)計(jì)復(fù)雜的血管組織以沉積機(jī)械能力強(qiáng)且成熟的彈性蛋白一直很困難。隨著更精確的遺傳方法適應(yīng)細(xì)胞和動(dòng)物系統(tǒng)，促進(jìn)特定結(jié)果的基因解碼，預(yù)計(jì)未來幾年這些系統(tǒng)將得到快速改進(jìn)。

個(gè)體間差異

盡管絕大多數(shù)人攜帶典型的 1.55–1.83 Mb威廉姆斯綜合征 (WS) 缺失，但威廉姆斯綜合征 (WS) 的表型變異顯而易見。目前，這種變異背后的機(jī)制大多未知。環(huán)境因素和遺傳修飾因素很可能都會(huì)影響威廉姆斯綜合征 (WS) 患者特定體征和癥狀的總體外顯率。

多基因風(fēng)險(xiǎn)基因解碼仍處于相對起步階段，但已為了解威廉姆斯綜合征 (WS) 的特征提供了重要見解，這些特征與一般人群的常見健康狀況重疊。例如，對高血壓或智商產(chǎn)生整體影響的基因變異可能與 WSCR 中的基因以附加和協(xié)同的方式共同作用，產(chǎn)生大部分觀察到的變異。通過這種方式，對患有微缺失疾病的個(gè)體的遺傳修飾因子的基因解碼可能提供一種捷徑，通過充當(dāng)某種敏感性篩選來識(shí)別相關(guān)的疾病途徑，但明顯的缺點(diǎn)是難以獲得真正穩(wěn)健的樣本量。

目前尚無更多獨(dú)特威廉姆斯綜合征 (WS) 特征（如 SVAS 或耳聾）的多基因風(fēng)險(xiǎn)基因集，但如果能識(shí)別出來，它們可能有助于了解可能影響這些重要結(jié)果的可靶向通路。例如，約 20% 的威廉姆斯綜合征 (WS) 患者需要手術(shù)矯正 SVAS，但如果確定需要手術(shù)的患者存在特定通路變異，則治療可以針對修飾通路，而不是彈性蛋白不足本身。該領(lǐng)域已開展了一些基因解碼，但需要開展涵蓋更廣泛種族和民族分布的更大規(guī)模基因解碼。

其他基因解碼不足的潛在變異領(lǐng)域包括表觀遺傳效應(yīng)和體細(xì)胞變異。此外，人們對側(cè)翼 LCR 區(qū)域的差異如何影響疾病結(jié)果知之甚少，這些差異很難通過當(dāng)前的短讀測序方法進(jìn)行基因解碼。另一個(gè)需要進(jìn)一步基因解碼的領(lǐng)域是環(huán)境對疾病結(jié)果的影響，無論是產(chǎn)前還是終生。腸道微生物群可能受到喂養(yǎng)困難、早期住院和藥物使用增加的影響，也值得考慮。環(huán)境和基因 x 環(huán)境的相互作用可能在教育成就和適應(yīng)性功能結(jié)果中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

有效的治療策略

治療策略可以通過多種方法設(shè)計(jì)：靶向基因和/或基因產(chǎn)物本身、靶向功能途徑以及旨在治療疾病癥狀和體征。對于基于基因的策略，目前正在基因解碼基于 CRISPR 和病毒載體的基因治療技術(shù)在其他罕見疾病中的應(yīng)用。然而，與單基因疾病不同，威廉姆斯綜合征 (WS) 等微缺失疾病帶來了特殊的挑戰(zhàn)，這些挑戰(zhàn)與需要遞送的物質(zhì)很大，以及需要靶向基因的位置數(shù)量眾多有關(guān)，這些位置需要改變相關(guān)表型。有可能使用先前描述的方法遞送一部分基因，這可能會(huì)提高遞送效率和功能。然而，已知 7q11.23 重復(fù)綜合征是由于 WSCR 中至少一些基因的劑量增加造成的，因此任何治療方法都必須涉及精心調(diào)控的基因表達(dá)或蛋白質(zhì)替換。盡管在子宮內(nèi)或出生后早期識(shí)別和修改靶基因的能力有可能極大地提高威廉姆斯綜合征 (WS) 的精準(zhǔn)治療，但在該策略成為現(xiàn)實(shí)之前還需要做大量工作。

在未來幾年，預(yù)計(jì)治療方法將基于已知對影響威廉姆斯綜合征 (WS) 表型很重要的單個(gè)基因或通路。例如，小鼠模型基因解碼表明，抗 miRNA（如抗 miR29a）可能有助于增加彈性蛋白沉積，并且使用 mTOR或整合素 β3 抑制劑影響平滑肌細(xì)胞行為可以改善威廉姆斯綜合征 (WS) 的血管特征。此外，已經(jīng)提出了針對髓鞘形成的新藥理學(xué)策略來改善神經(jīng)結(jié)果。然而，每一種潛在策略都面臨著傳遞、特異性或持久性方面的挑戰(zhàn)。例如，miR29a 調(diào)節(jié)多個(gè)轉(zhuǎn)錄本，因此盡管抗 miR29a 給藥可能導(dǎo)致彈性蛋白信息穩(wěn)定性增加（從而增加翻譯），但與 miR29a 結(jié)合的其他轉(zhuǎn)錄本也可能受到影響，從而可能導(dǎo)致其他并發(fā)癥。在開始人體試驗(yàn)之前，開發(fā)額外的（非嚙齒類）威廉姆斯綜合征 (WS) 模型可能是有用的臨床前模式。由于威廉姆斯綜合征 (WS) 患者保留了 WSCR 中每個(gè)基因的一個(gè)副本，未來的基因解碼可以致力于開發(fā)針對和上調(diào)剩余等位基因表達(dá)的方法。

此外，患者來源的 iPSC 可能很快會(huì)提供平臺(tái)，通過該平臺(tái)測試新型療法對獨(dú)特的威廉姆斯綜合征 (WS) 轉(zhuǎn)錄途徑和表型的影響。結(jié)合該技術(shù)的初步基因解碼已用于篩選影響 WS 中出現(xiàn)的平滑肌細(xì)胞增殖增加的藥物。未來的基因解碼將重點(diǎn)放在解決或減少現(xiàn)有狹窄上，而不是預(yù)防狹窄，這可能與治療更相關(guān)，并可改善臨床結(jié)果，尤其是對于那些經(jīng)常因狹窄而就醫(yī)的幼兒。當(dāng) iPS 細(xì)胞或其基因編輯版本被視為可交付的療法時(shí)，時(shí)機(jī)和交付機(jī)制將至關(guān)重要。

在此期間，臨床醫(yī)生使用針對普通人群中這些適應(yīng)癥開發(fā)的藥物和干預(yù)措施來治療威廉姆斯綜合征 (WS) 患者的特定癥狀（如高血壓、焦慮和高鈣血癥），但不知道威廉姆斯綜合征 (WS) 的發(fā)病機(jī)制是否相同。例如，有幾類抗高血壓藥物可供選擇，單一療法或聯(lián)合療法可以降低大多數(shù)威廉姆斯綜合征 (WS) 患者的血壓。然而，這些藥物的針對性不是基于機(jī)制的，而且缺乏關(guān)于這些類別中哪些藥物最適合威廉姆斯綜合征 (WS) 人群癥狀控制的正式基因解碼。先前定義的機(jī)制和修飾基因解碼可以幫助縮小進(jìn)行假設(shè)驅(qū)動(dòng)的臨床試驗(yàn)所需的選擇范圍。近期，需要對常見和高影響的醫(yī)療和行為問題進(jìn)行縱向基因解碼以及開放標(biāo)簽和雙盲隨機(jī)臨床試驗(yàn)，其結(jié)果可以提供有價(jià)值的臨床算法來指導(dǎo)治療。

佳學(xué)基因檢測未來的方向

為了改善威廉姆斯綜合征 (WS) 患者的健康狀況，需要采取多管齊下的方法，將更多對威廉姆斯綜合征 (WS) 所代表的一系列疾病和基因具有專業(yè)知識(shí)的基因解碼人員聚集在一起。威廉姆斯綜合征 (WS) 中的代謝和免疫差異等較新的課題也需要?jiǎng)?chuàng)新者。需要資金來創(chuàng)建一個(gè)大型國際聯(lián)盟，該聯(lián)盟將收集專注于威廉姆斯綜合征 (WS) 中最相關(guān)問題的前瞻性標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)，并激勵(lì)廣泛共享在不同人群中獲得的數(shù)據(jù)。這樣的聯(lián)盟將允許更快速地收集和傳播自然史數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)對于了解長期結(jié)果和選擇后續(xù)臨床試驗(yàn)的合適終點(diǎn)是必需的。此外，可以通過相同的機(jī)制優(yōu)化生物樣本收集。最終，迫切需要專注于治療的臨床試驗(yàn)來提高威廉姆斯綜合征 (WS) 患者及其家人的生活質(zhì)量。