【佳學(xué)基因檢測(cè)】多指遺傳病基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)心臟病：看得見的看不見的都測(cè)出來了

復(fù)合癥狀基因檢測(cè)導(dǎo)讀：

先天性心臟病（CHD）是最常見的先天性畸形之一，全球每1000名活產(chǎn)嬰兒中約有9人受此影響，占所有主要先天性畸形的近三分之一。若包括二尖瓣、主動(dòng)脈瓣等較輕微的心臟畸形，發(fā)病率可能高達(dá)2~3%。盡管外科治療的進(jìn)步和患者壽命的延長(zhǎng)已有顯著改善，但最復(fù)雜的心臟缺陷的早期死亡率約為20%，晚期死亡率也相對(duì)較高。

先天性心臟病的遺傳因素的基因檢測(cè)對(duì)于采用數(shù)據(jù)庫(kù)比對(duì)的機(jī)構(gòu)來說，仍然存在一定的困難。心臟病的基因解碼發(fā)現(xiàn)，TBX5、PLGL1和HOMEZ基因的突變與室間隔缺損相關(guān)。此外，佳學(xué)基因檢測(cè)還揭示了CHD中22q11.2變異的普遍性。

與指畸形相關(guān)的先天性心臟病具有復(fù)雜的遺傳突變?cè)?。在多種綜合征和復(fù)合體中，Holt-Oram綜合征（HOS, OMIM 142900）是一種罕見的病癥（發(fā)生率為每100,000名活產(chǎn)嬰兒中1例），其特征包括前肢畸形和心臟缺陷，如房間隔缺損（ASD）、室間隔缺損（VSD）或其他復(fù)雜畸形。已知TBX5突變會(huì)導(dǎo)致常染色體顯性HOS。致病基因鑒定基因解碼表明，HOS的遺傳異質(zhì)性可能源于不同基因的突變，包括同源框基因、肽生長(zhǎng)因子和視黃酸受體等，這些基因被認(rèn)為在心臟和肢體發(fā)育中起著重要作用，并被視為HOS的關(guān)鍵候選基因。

為了明確復(fù)雜性先天性心臟病和多指畸形的遺傳特征，致病基因鑒定基因解碼重點(diǎn)基因解碼了TBX5基因是否參與其中。在佳學(xué)基因多指與心臟病病案集中對(duì)一名成功接受外科修復(fù)的復(fù)雜性先天性心臟病和多指畸形患者進(jìn)行了全外顯子組測(cè)序（WES），發(fā)現(xiàn)了多個(gè)基因突變，并進(jìn)行了相關(guān)的細(xì)胞功能基因解碼，從而找到導(dǎo)致疾發(fā)生的基因原因。

患者的典型表型和潛在的致病突變。（A）患有先天性心臟缺陷和多指畸形的患者的臨床特征。超聲心動(dòng)圖診斷為房室間隔缺損 (AVSD)；X 光片顯示擴(kuò)大的心影和多指畸形。（B）基因解碼中兩種雜合突變的色譜圖。上圖顯示野生型，下圖顯示雜合突變。突變用箭頭標(biāo)記

多指并指畸形可能存在心臟疾病的情況總結(jié)

基因檢測(cè)在多指畸形相關(guān)復(fù)雜先天性心臟病中的新發(fā)現(xiàn)

多指畸形是一種常見的遺傳性肢體畸形，且具有高度的臨床變異性。先前的基因解碼表明，GLI3 和 SHH 基因突變是導(dǎo)致多指畸形的主要遺傳因素，而這些基因在肢體發(fā)育過程中對(duì)手指數(shù)量的調(diào)控起著關(guān)鍵作用。盡管如此，佳學(xué)基因檢測(cè)的最新基因解碼揭示了更多潛在的遺傳因素，并對(duì)現(xiàn)有知識(shí)進(jìn)行了更新。

基因解碼表明，與多指畸形相關(guān)的復(fù)雜先天性心臟病中，LTBP2 和 TCTN3 基因的突變可能是潛在的致病原因。這些突變與細(xì)胞功能的變化密切相關(guān)，這些變化可能會(huì)影響心臟的發(fā)育。此外，本基因解碼還發(fā)現(xiàn)，與多指畸形相關(guān)的復(fù)雜先天性心臟病中，TBX5 突變的存在并不顯著，這與以往的基因解碼結(jié)果有所不同。

TBX5 基因的重要性

TBX5 是一個(gè)關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄因子，參與調(diào)控多個(gè)發(fā)育過程。TBX5 與 NKX2-5 和 GATA4 等基因相互作用，共同調(diào)節(jié)心臟發(fā)育中的基因表達(dá)。已有超過100種 TBX5 突變與 Holt-Oram 綜合征（HOS）相關(guān)，該綜合征以心臟和前肢畸形為特征。盡管 TBX5 突變被廣泛基因解碼，HOS 的發(fā)病機(jī)制可能涉及其他基因。最近的基因解碼發(fā)現(xiàn) KLF13 可能作為 TBX5 的遺傳修飾因子，參與心臟基因的轉(zhuǎn)錄激活。此外，14號(hào)染色體的部分缺失也被認(rèn)為與 HOS 的臨床特征有關(guān)。然而，本基因解碼未發(fā)現(xiàn) TBX5 突變的存在。

TCTN3 和 LTBP2 基因的潛在影響

佳學(xué)基因檢測(cè)的全外顯子組測(cè)序（WES）發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)新發(fā)現(xiàn)的雜合突變：TCTN3 c.1268G>A 和 LTBP2 c.2206G>A。TCTN3 基因是類構(gòu)造復(fù)合體的一部分，與纖毛的發(fā)育和功能相關(guān)。先前的基因解碼表明 TCTN3 變異與 Joubert 綜合征相關(guān)，該綜合征表現(xiàn)為心臟和骨骼缺陷。LTBP2 基因則在彈性纖維的結(jié)構(gòu)和組裝中發(fā)揮重要作用，其突變與 Weill-Marchesani 綜合征 3 相關(guān)，該病癥特點(diǎn)包括身材矮小、短指、關(guān)節(jié)僵硬和眼部異常。

在佳學(xué)基因檢測(cè)的基因解碼中，這些突變與心臟和數(shù)字異常的發(fā)生密切相關(guān)，可能與患者的臨床表型有關(guān)。

基因突變對(duì)心肌細(xì)胞功能的影響

佳學(xué)基因檢測(cè)通過分化實(shí)驗(yàn)分析了突變 hPSCs-CM（人類胚胎干細(xì)胞衍生的心肌細(xì)胞）的收縮速率，發(fā)現(xiàn) LTBP2 突變組的收縮速率明顯低于對(duì)照組，并且隨著細(xì)胞培養(yǎng)時(shí)間的延長(zhǎng)，收縮速率有所增加。這表明 LTBP2 突變可能會(huì)影響心肌細(xì)胞的節(jié)律發(fā)育。相比之下，TCTN3 突變組的收縮速率和收縮力均明顯降低，這表明 TCTN3 突變對(duì)心肌細(xì)胞的心律和收縮功能有早期影響。

基因表達(dá)模式的變化

佳學(xué)基因檢測(cè)還發(fā)現(xiàn)，在 hPSCs-CM-LTBP2 突變組中，一些與心臟發(fā)育和先天性心臟病相關(guān)的信號(hào)通路顯示出持續(xù)的上調(diào)，例如心肌肥厚、擴(kuò)張性心肌病等。這些通路的變化可能會(huì)影響心臟的發(fā)育和功能。相比之下，hPSCs-CM-TCTN3 突變組未發(fā)現(xiàn)類似的表達(dá)模式變化。

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的意義

本基因解碼揭示了多指畸形相關(guān)復(fù)雜先天性心臟病中可能涉及的新的基因突變。由于這些病癥的復(fù)雜性，未來可能需要通過全外顯子組測(cè)序（WES）來識(shí)別病理突變，以便為多指畸形和先天性心臟病患者提供個(gè)性化的診斷和治療。這一發(fā)現(xiàn)將有助于提高佳學(xué)基因檢測(cè)對(duì)這些復(fù)雜遺傳病的理解，并推動(dòng)精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展。