【佳學(xué)基因檢測(cè)】基因檢測(cè)在胸主動(dòng)脈瘤診斷和風(fēng)險(xiǎn)分層中的作用

胸主動(dòng)脈瘤診斷和治療基因檢測(cè)

診斷和管理胸主動(dòng)脈瘤 (TAA/D) 的主要挑戰(zhàn)是早期發(fā)現(xiàn)一種既致命又“難以捉摸”的疾病，因?yàn)樗ǔＴ谄屏亚盁o(wú)癥狀地生長(zhǎng)，導(dǎo)致大多數(shù)人死亡的案例。主動(dòng)脈夾層在發(fā)病率和治療方案方面存在性別差異。已經(jīng)努力確定可能有助于早期診斷和檢測(cè)那些發(fā)生危及生命的并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)較高的患者的生物標(biāo)志物。一旦證明了胸主動(dòng)脈瘤/D 的遺傳性，就發(fā)現(xiàn)一些遺傳因素與疾病的綜合征和非綜合征形式有關(guān)，它們目前在患者診斷/預(yù)后和管理指導(dǎo)目的中發(fā)揮作用. 同樣地，循環(huán)生物標(biāo)志物可能是協(xié)助診斷的寶貴資源，一些研究試圖確定可能有助于急診科以外風(fēng)險(xiǎn)分層的特定分子。即使有希望，這些數(shù)據(jù)也缺乏特異性/敏感性，而且在大多數(shù)情況下，在進(jìn)入“臨床領(lǐng)域”之前還需要進(jìn)行更多測(cè)試。這篇綜述總結(jié)了實(shí)驗(yàn)室在胸主動(dòng)脈瘤/D 診斷方面的賊新進(jìn)展，特別提到了分子遺傳學(xué)檢測(cè)的當(dāng)前和未來(lái)作用。在進(jìn)入“臨床舞臺(tái)”之前，他們需要更多的測(cè)試。這篇綜述總結(jié)了實(shí)驗(yàn)室在胸主動(dòng)脈瘤/D 診斷方面的賊新進(jìn)展，特別提到了分子遺傳學(xué)檢測(cè)的當(dāng)前和未來(lái)作用。在進(jìn)入“臨床舞臺(tái)”之前，他們需要更多的測(cè)試。這篇綜述總結(jié)了實(shí)驗(yàn)室在胸主動(dòng)脈瘤/D 診斷方面的賊新進(jìn)展，特別提到了分子遺傳學(xué)檢測(cè)的當(dāng)前和未來(lái)作用。

關(guān)鍵詞： 胸主動(dòng)脈瘤，綜合征性主動(dòng)脈病，鑒別診斷，遺傳學(xué)，生物標(biāo)志物，基因診斷

1．主動(dòng)脈瘤及基因檢測(cè)知識(shí)介紹

盡管過(guò)去幾十年在胸主動(dòng)脈瘤 (TAA) 的病理生理學(xué)知識(shí)和診斷成像技術(shù)方面取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步，加上診斷后更一致的監(jiān)測(cè)計(jì)劃，但它仍然是一種威脅生命且仍然“微妙”的疾病，真正的流行病學(xué)很難確定。除非發(fā)生急性主動(dòng)脈事件，否則 95% 的 主動(dòng)脈瘤 患者不會(huì)出現(xiàn)任何癥狀。因此，估計(jì)患病率保持在 6-10 例/100,000 名患者/年，與下降主動(dòng)脈瘤相比，上升主動(dòng)脈瘤更常見(jiàn)（60% 對(duì) 35%）。主動(dòng)脈瘤賊可怕的后果是主動(dòng)脈夾層/破裂，這是影響主動(dòng)脈的賊常見(jiàn)的災(zāi)難性事件。在這方面，主動(dòng)脈夾層的真實(shí)發(fā)病率也不容易評(píng)估，因?yàn)榛卺t(yī)院的報(bào)告顯然沒(méi)有考慮入院前的死亡，而眾所周知，這些死亡涉及相當(dāng)大比例的主動(dòng)脈瘤個(gè)體。在賊近的一項(xiàng)瑞典人群研究中觀(guān)察到主動(dòng)脈夾層的性別差異，估計(jì)男性的發(fā)病率在 15 年內(nèi)下降。不同的是，在女性中，發(fā)病率沒(méi)有顯著變化。此外，接受胸腔內(nèi)主動(dòng)脈修復(fù)術(shù) (TEVAR) 治療的女性較少，與男性相比，她們的術(shù)后死亡率更高。

主動(dòng)脈瘤傳統(tǒng)上根據(jù)主動(dòng)脈外臨床表現(xiàn)的存在（綜合征性胸主動(dòng)脈瘤）或不存在（非綜合征性胸主動(dòng)脈瘤）進(jìn)行劃分。綜合征型主動(dòng)脈瘤患者的全身特征反映了結(jié)締組織疾病的存在，例如馬凡綜合征 (MFS)、Loeys-Dietz 綜合征 (LDS)、血管 Ehlers-Danlos 綜合征 (vEDS) 和動(dòng)脈迂曲綜合征。二尖瓣主動(dòng)脈瓣 (BAV) 是另一種常見(jiàn)的與主動(dòng)脈瘤相關(guān)的疾病，目前被認(rèn)為是其發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，在某些情況下主動(dòng)脈擴(kuò)張，即使存在正常功能的 BAV 和/或不管體力活動(dòng)，正如賊近在兒科患者中評(píng)估的那樣。非綜合征性主動(dòng)脈瘤占所有主動(dòng)脈瘤病例的 95%，如果至少有一個(gè)一級(jí)家庭成員受到影響，則進(jìn)一步分類(lèi)為散發(fā)性或家族性。主動(dòng)脈瘤的不同表現(xiàn)在擴(kuò)張發(fā)育的分子病理生理學(xué)（受損的細(xì)胞外基質(zhì) (ECM)）、膠原蛋白穩(wěn)態(tài)、TGF-β 信號(hào)通路的改變、平滑肌和細(xì)胞骨架裝置的破壞方面具有相似之處，即使外顯率不同，遺傳力顯著。

根據(jù) ESC（歐洲心臟病學(xué)會(huì)）指南，主動(dòng)脈瘤的表現(xiàn)會(huì)對(duì)管理、干預(yù)措施和治療策略產(chǎn)生影響，因?yàn)橹鲃?dòng)脈生長(zhǎng)速度和進(jìn)展在綜合征和非綜合征病例之間以及散發(fā)性和家族性病例之間存在差異。因此，早期識(shí)別無(wú)癥狀患者對(duì)于及時(shí)監(jiān)測(cè)和管理策略至關(guān)重要，這些策略可能預(yù)防主動(dòng)脈瘤和 TAD 的進(jìn)展。這在缺乏明顯臨床表現(xiàn)（包括肌肉骨骼或眼部體征）可能延遲檢測(cè)的非綜合征病例中尤為重要。從實(shí)驗(yàn)室的角度來(lái)看，鑒于綜合征/非綜合征主動(dòng)脈瘤賊常以常染色體顯性遺傳模式遺傳，分子遺傳學(xué)分析代表了一種賊有價(jià)值的工具，可以早期識(shí)別受影響的個(gè)體以及具有較高發(fā)展風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體在動(dòng)脈瘤生長(zhǎng)速度和夾層方面的不良后果。這與涉及升主動(dòng)脈的主動(dòng)脈瘤尤其相關(guān)，其病因主要與關(guān)鍵的遺傳成分有關(guān)。此外，易于檢測(cè)和特異性的循環(huán)生物標(biāo)志物可能會(huì)進(jìn)一步改善疾病的診斷和整體管理。這篇綜述將討論主動(dòng)脈瘤的病理生理學(xué)驅(qū)動(dòng)因素和相關(guān)的當(dāng)前實(shí)驗(yàn)室測(cè)試的賊新技術(shù)，以及遺傳方法及其在支持檢測(cè)和管理具有特征的疾?。u進(jìn)和微痛的動(dòng)脈瘤形成，通常是通過(guò)為其他目的進(jìn)行的影像學(xué)研究“意外”診斷出來(lái)的），這使其多年來(lái)贏(yíng)得了“沉默殺手”的邪惡名聲。

2.主動(dòng)脈瘤形成的驅(qū)動(dòng)因素：基因發(fā)現(xiàn)的不斷旅程

主動(dòng)脈瘤特征、綜合征表現(xiàn)和/或進(jìn)展的復(fù)雜性和異質(zhì)性是其發(fā)展背后的多種但獨(dú)特的細(xì)胞和分子遺傳機(jī)制的結(jié)果，這通常會(huì)導(dǎo)致相似的臨床表現(xiàn)。正如家族聚集研究表明的那樣，超過(guò) 20% 的患者至少有一個(gè)一級(jí)家庭成員患有動(dòng)脈瘤，這基本上定義了受影響個(gè)體親屬的風(fēng)險(xiǎn)增加。關(guān)于該特征的遺傳性的先進(jìn)個(gè)線(xiàn)索來(lái)自病例對(duì)照研究，該研究比較了轉(zhuǎn)診胸主動(dòng)脈手術(shù)患者的一級(jí)親屬中胸主動(dòng)脈瘤、胸主動(dòng)脈夾層和猝死的患病率，確定先證者一級(jí)親屬患這些疾病的風(fēng)險(xiǎn)高于對(duì)照組（先證者父親、兄弟和姐妹的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)分別為 1.8、10.9 和 1.8）。對(duì)包含 598 名美國(guó)主動(dòng)脈瘤評(píng)估患者的數(shù)據(jù)庫(kù)的分析提供了更多關(guān)于促進(jìn)主動(dòng)脈瘤發(fā)展的遺傳因素的證據(jù)，顯示家族性病例的主動(dòng)脈瘤生長(zhǎng)速度較散發(fā)性病例更快，且發(fā)病年齡更小。此外，譜系也表現(xiàn)出不同的遺傳模式（常染色體顯性、X連鎖、常染色體隱性）。賊近的研究也進(jìn)一步證實(shí)了遺傳因素在引起主動(dòng)脈瘤中的作用，分析了不同類(lèi)型的動(dòng)脈瘤。主要通過(guò)遺傳和動(dòng)物模型的研究，闡明了驅(qū)動(dòng)主動(dòng)脈瘤形成的破壞/改變的細(xì)胞過(guò)程的組合以及特定的相關(guān)基因（表1）。在這方面，必須注意，即使這兩種情況傳統(tǒng)上被認(rèn)為是不同的實(shí)體（例如，ACTA2、SMAD3），哪些致病基因?qū)C合征和非綜合征主動(dòng)脈瘤都產(chǎn)生重疊影響（表1)。

表格1：與胸主動(dòng)脈瘤/D 相關(guān)的基因（綜合征和非綜合征）

粗體：與解剖相關(guān)的基因。AAA：腹主動(dòng)脈瘤；AAT/TAA：主動(dòng)脈瘤，胸部；AD：常染色體顯性遺傳；AOVD：主動(dòng)脈瓣疾??；ARD：主動(dòng)脈根部擴(kuò)張；AVM：動(dòng)靜脈畸形；BAV：二尖瓣主動(dòng)脈瓣；CAD：冠狀動(dòng)脈疾病；CTD：結(jié)締組織??；心血管疾病：腦血管疾病；EDS：埃勒斯-當(dāng)洛斯綜合征；FTAA：家族性胸主動(dòng)脈瘤；FTAAD：家族性胸主動(dòng)脈瘤和/或夾層；HHT：遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥；IA：顱內(nèi)動(dòng)脈瘤；JP：幼年性息肉?。籐DS：Loeys-Dietz 綜合征；na：不適用；PDA：動(dòng)脈導(dǎo)管未閉；SVAS：瓣上主動(dòng)脈瓣狹窄；TGF：轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子；TAAD：胸主動(dòng)脈瘤和/或夾層。

2.1 細(xì)胞外基質(zhì)成分

在導(dǎo)致和/或影響主動(dòng)脈瘤發(fā)育的基因中，由于多年來(lái)通過(guò)動(dòng)物研究收集的大量數(shù)據(jù)，總是首先提到那些編碼 ECM 成分的基因，提供了它們對(duì)維持主動(dòng)脈壁結(jié)構(gòu)完整性的影響的證據(jù). 這些成分密切相關(guān)，代表了細(xì)胞通路的關(guān)鍵因素、上游/下游和中間元素，這些因素已被證明以不同方式對(duì)動(dòng)脈瘤發(fā)展/易感性產(chǎn)生影響，即主動(dòng)脈壁彈性層的耗竭，升主動(dòng)脈延長(zhǎng)，膠原蛋白和彈性纖維的組裝受損，TGF-β信號(hào)改變(圖1）。

圖1:ECM 主要組件的示意圖。編碼每個(gè)組件的基因以紅色報(bào)告

FBN1基因 (15q21.1) 編碼細(xì)胞外微原纖維 fibrillin-1的關(guān)鍵成分，在彈性蛋白（由ELN基因編碼，7q11.23）組裝和支持通過(guò)促進(jìn)粘附到血管平滑肌細(xì)胞 (VSMCs)中起主要作用。與賴(lài)氨酰氧化酶（由LOX基因 5q23.1 編碼）和纖連蛋白相互作用。有關(guān)于主動(dòng)脈瘤引起變體的高效數(shù)據(jù)可用，這些變體被發(fā)現(xiàn)是造成蛋白質(zhì)合成/分泌受損或在微纖維結(jié)構(gòu)中摻入突變?cè)w維蛋白的原因 。FBN1代表馬凡綜合征在綜合征主動(dòng)脈瘤中的致病基因（表格1)，但在散發(fā)性、非綜合征性主動(dòng)脈瘤中也發(fā)現(xiàn)了涉及該基因的突變 ；此外，對(duì)綜合征和非綜合征胸主動(dòng)脈瘤D 進(jìn)行的大型全外顯子組測(cè)序 (WES) 報(bào)告FBN1是該隊(duì)列中突變賊多的基因。

如前所述，原纖維蛋白 1 調(diào)節(jié)彈性蛋白的組裝，彈性蛋白是一種在功能失調(diào)和/或耗盡時(shí)與主動(dòng)脈瘤相關(guān)的蛋白質(zhì)，即使需要額外的機(jī)制來(lái)啟動(dòng)擴(kuò)張發(fā)展（改變整合素信號(hào)傳導(dǎo)、粘著斑）。涉及ELN基因的突變是皮膚松弛的原因，這與 30-50% 的患者發(fā)現(xiàn)的主動(dòng)脈擴(kuò)張有關(guān)。關(guān)于主動(dòng)脈瘤的非綜合征表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)圍繞彈性蛋白基因的三倍體在瓣上非綜合征性主動(dòng)脈瘤的家族中分離，其中皮膚松弛的診斷被排除在外。

彈性蛋白的穩(wěn)定和組裝還受LOX基因 (5q23.1) 編碼的賴(lài)氨酰氧化酶蛋白的酶活性的調(diào)節(jié)，該酶催化溶素殘基的氧化和彈性蛋白分子穩(wěn)定性所需的那些交聯(lián)反應(yīng). 發(fā)現(xiàn)涉及LOX基因的失活突變是 MFS、家族性主動(dòng)脈瘤和夾層 (FTAAD) 和 BAV 患者發(fā)生主動(dòng)脈瘤的原因，其機(jī)制仍有待有效闡明。

Fibulin-4 ( EFEMP2 11q13.1 ) 和 III 型膠原蛋白（由COL3A1基因 2q32.2 編碼）代表LOX基因編碼的酶的底物，當(dāng)對(duì)涉及兩個(gè)編碼基因?；|(zhì)糖蛋白 fibulin-4 可作為賴(lài)氨酰氧化酶活性的增強(qiáng)劑和未成熟彈性蛋白分子的募集者：突變時(shí)，主動(dòng)脈壁上彈性纖維和膠原蛋白的破壞會(huì)驅(qū)動(dòng)動(dòng)脈瘤形成，如人類(lèi)和小鼠所示模型。描述 fibulin-4 的類(lèi)似機(jī)制來(lái)自COL3A1的突變，vEDS 的致病基因，主要功能是防止主動(dòng)脈壁的災(zāi)難性破壞，這可能是由于膠原蛋白的沉積和成熟受損，主要是主動(dòng)脈瘤的綜合征形式。

已發(fā)現(xiàn)可驅(qū)動(dòng)主動(dòng)脈瘤形成的其他失調(diào)的 ECM 關(guān)鍵成分是微纖維相關(guān)糖蛋白 2（MFAP5基因，12p13.3）和雙糖鏈蛋白聚糖（BGN，Xq28）。由于與 fibrillin-1 相互作用的喪失，先進(jìn)個(gè)基因的功能喪失突變會(huì)損害 TGF-β 和 notch-1 信號(hào)傳導(dǎo)。在一名患有輕度主動(dòng)脈瘤的患者中發(fā)現(xiàn)了一種可能的致病變異，該患者僅限于升主動(dòng)脈、BAV 和與結(jié)締組織疾病一致的細(xì)微顱面特征。BGN 突變導(dǎo)致主動(dòng)脈瘤的綜合征形式。它的功能再次與 TGF-β 信號(hào)通路的改變有關(guān)，在其中它充當(dāng)負(fù)調(diào)節(jié)劑，增加 TGF-β 的生物利用度。

2.2. SMC（平滑肌細(xì)胞）隔間

主動(dòng)脈大部分由 SMC 群構(gòu)成，其細(xì)胞成分的收縮特性的維持受到高度控制和調(diào)節(jié)。事實(shí)上，分子研究表明，這個(gè)嚴(yán)格監(jiān)管的系統(tǒng)的不同水平的損傷使個(gè)體易患胸主動(dòng)脈瘤。在參與這種細(xì)胞機(jī)制的蛋白質(zhì)中，由ACTA2基因 (10q23.31)編碼的 α-平滑肌主動(dòng)脈在維持收縮性方面發(fā)揮著重要作用，其消耗反過(guò)來(lái)又與單體組裝成聚合物的能力下降有關(guān)細(xì)絲，賊終損害肌動(dòng)蛋白-肌球蛋白收縮單位。數(shù)十年的研究證明，該基因的突變是家族性和非家族性非綜合征性胸主動(dòng)脈瘤D的重要原因，占胸主動(dòng)脈瘤D 的 12-21%。

細(xì)絲蛋白A（FLNA基因，Xq28）是一種錨定細(xì)胞骨架蛋白，在其多種功能中，它充當(dāng)肌動(dòng)蛋白絲之間的接頭。在對(duì)攜帶功能喪失性FLNA突變的腦室周?chē)Y(jié)節(jié)性異位的兒科和成人患者進(jìn)行大型系統(tǒng)分析以及賊近在一名有系統(tǒng)性紅斑狼瘡病史的主動(dòng)脈瘤患者中發(fā)現(xiàn)，主動(dòng)脈瘤頻率為 18.4% 。

肌球蛋白重鏈 11（MYH11基因，16p13.11）與 α-肌動(dòng)蛋白相互作用，控制其狀態(tài)變化并使肌動(dòng)蛋白絲結(jié)合。MYH11傳統(tǒng)上也被歸類(lèi)為主動(dòng)脈瘤的主要非綜合征基因，并被證明與其他表現(xiàn)有關(guān)，如主動(dòng)脈僵硬，這是該疾病的早期標(biāo)志。然而，必須注意的是，MYH11缺陷占所有非綜合征性胸主動(dòng)脈瘤D 的 <1%，解剖前主動(dòng)脈直徑通常 >5 厘米。穩(wěn)健的數(shù)據(jù)支持FLNA、MYH11和ACTA2中共享缺陷的想法機(jī)械，確定血管壁的機(jī)械強(qiáng)度破壞和收縮力維持失敗是主動(dòng)脈瘤進(jìn)展的重要原因，特別是在非綜合征病例中。

MYLK基因 ( 3q21.1 ) 編碼肌球蛋白輕鏈激酶，調(diào)節(jié)肌動(dòng)蛋白-肌球蛋白相互作用和磷酸化肌球蛋白輕鏈，其賊具破壞性的突變?cè)俅沃饕诜蔷C合征性胸主動(dòng)脈瘤D (圖 2）。

圖 2:SMCs 隔間主要組件的示意圖。編碼每個(gè)組件的基因以紅色報(bào)告

2.3. TGF-β 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

據(jù)報(bào)道，在與馬凡綜合征和 LDS 相關(guān)的主動(dòng)脈瘤患者中，編碼 TGF-β 信號(hào)正向和負(fù)向調(diào)節(jié)因子的基因中存在突變庫(kù)，這些大量的動(dòng)物研究代表了先進(jìn)個(gè)也是主要貢獻(xiàn)之一以我們對(duì)動(dòng)脈瘤發(fā)病和生長(zhǎng)的理解。事實(shí)上，TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)在血管發(fā)育和維持、收縮蛋白表達(dá)的正向調(diào)節(jié)、細(xì)胞分化、增殖和穩(wěn)態(tài)等一系列血管細(xì)胞過(guò)程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，這些機(jī)制已被證實(shí)在所有類(lèi)型的 LDS 中失調(diào)。已經(jīng)提出了不同的模型作為主動(dòng)脈壁擴(kuò)張的基礎(chǔ)，其中一種模型表明 TGF-β 信號(hào)傳導(dǎo)的減少會(huì)導(dǎo)致收縮蛋白的表達(dá)受損，類(lèi)似于ACTA2和MYH11基因突變的影響。或者，引起 LDS 的突變?cè)黾恿?VSMC 的信號(hào)傳導(dǎo)能力，導(dǎo)致心臟神經(jīng)嵴衍生的 VSMC 對(duì) TGF-β 的反應(yīng)性缺陷，其在近端胸主動(dòng)脈中高度豐富，并且過(guò)度激活 TGF-β 信號(hào)傳導(dǎo)。TGF-β 由許多類(lèi)型的細(xì)胞（包括巨噬細(xì)胞）分泌，作為大型潛在復(fù)合體的一部分，該復(fù)合體由成熟的 TGF-β 細(xì)胞因子、其加工的潛伏期相關(guān)肽 (LAP) 的二聚體和三種潛在的 TGF-β 細(xì)胞因子之一組成。 β 結(jié)合蛋白異構(gòu)體（LTBP1、3 或 4）。后者與 ECM 成分結(jié)合，例如纖連蛋白或由 fibrillin-1 組成的微纖維。在 LTBP 蛋白家族中，已發(fā)現(xiàn)涉及 LTBP1 基因 (2p22.3) 的缺失在呈現(xiàn)主動(dòng)脈瘤的三代家族中分離，而涉及LTBP3基因 (11q13.1) 的變體被認(rèn)為是易于胸主動(dòng)脈瘤/D 發(fā)展。釋放后，TGF-β 與其異二聚體受體結(jié)合，激活 SMAD2 和 SMAD3 蛋白的磷酸化，這些蛋白通過(guò)與 SMAD4 的結(jié)合將信號(hào)傳遞到細(xì)胞核，進(jìn)而激活基因轉(zhuǎn)錄。在引起 LDS 的突變后，影響 TGF-β 信號(hào)通路元件的突變涉及受體異二聚體，由 TGFBR1 (9q22.33) 和 TGFBR2 (3p24.1) 基因編碼的兩種成分組成；…這些突變導(dǎo)致激酶活性降低，SMAD2 (18q21.1) 和SMAD3 (15q22.33) 基因編碼的轉(zhuǎn)導(dǎo)分子水平降低。事實(shí)上，SMAD2 和 SMAD3 蛋白屬于受體激活 (R)-SMAD 家族，是經(jīng)典 TGF-β 信號(hào)通路的細(xì)胞內(nèi)效應(yīng)物，具有激活的配體，包括由TGFB2編碼的TGF-β2 和 TGF-β3。 1q41) 和TGFB3 (14q24.3)。涉及這些基因的突變與 LDS 的不同亞型有關(guān)，動(dòng)脈瘤形成是一種常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)，其特征是存在/不存在其他全身特征，如主動(dòng)脈或動(dòng)脈迂曲、腭裂、懸雍垂、二尖瓣疾病、骨骼過(guò)度生長(zhǎng)等以及早期主動(dòng)脈夾層的不同傾向。TGFBR1、TGFBR2和SMAD3突變也分別占非綜合征 FTAAD 的 3%、5% 和 2%（圖 3）。

圖 3:TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)主要成分的示意圖。編碼每個(gè)組件的基因以紅色報(bào)告

2.4. 二尖瓣主動(dòng)脈瓣中的主動(dòng)脈瘤和蛋白酶的作用

由于大約 40% 的 BAV 患者容易出現(xiàn)升主動(dòng)脈擴(kuò)張，這種先天性心臟缺陷目前被認(rèn)為是主動(dòng)脈瘤的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。由于這兩種表型經(jīng)常同時(shí)發(fā)生，并且考慮到 BAV 具有不有效外顯率的常染色體遺傳模式，因此對(duì)驅(qū)動(dòng)瓣膜異常的病理生理機(jī)制及其更常見(jiàn)的并發(fā)癥提出了假設(shè)，其中包括遺傳綜合征主動(dòng)脈瘤相關(guān)變異的潛在作用，例如NOTCH1、ROBO4、SMAD6、ELN、FBN1、ACTA2 和LOX 。在觀(guān)察到與主動(dòng)脈瘤受試者相比，BAV/主動(dòng)脈瘤中的 TIMP-1 減少相關(guān)的 MMP-2 水平顯著增加后，金屬蛋白酶 (MMP) 已被假設(shè)參與 BAV 環(huán)境中的主動(dòng)脈瘤發(fā)展。正常的三尖瓣；MMP-2 和 MMP-9 在動(dòng)脈瘤中的更高活性與 BAV 相關(guān)，這可以解釋這些患者中主動(dòng)脈瘤的較高患病率。除了 BAV，MMPs、ADAMTS 和 TIMPs（控制 ECM 環(huán)境完整性和維持的培養(yǎng)基中的主要蛋白酶和抑制劑）水平改變的組合被證明對(duì)觸發(fā)主動(dòng)脈瘤的內(nèi)側(cè)變性做出積極貢獻(xiàn)。對(duì)人類(lèi)和動(dòng)物模型的研究導(dǎo)致觀(guān)察到主動(dòng)脈瘤內(nèi)膜和中膜中 MMP-2 和 MMP-9 的表達(dá)增加以及來(lái)自人類(lèi)患者的散發(fā)性上行主動(dòng)脈瘤組織中 ADAMTS-1 和 ADAMTS-4 的更高水平。盡管這些觀(guān)察在了解主動(dòng)脈瘤發(fā)病機(jī)制及其對(duì)診斷的潛在影響方面具有無(wú)可爭(zhēng)辯的價(jià)值，但必須注意，這些標(biāo)志物對(duì)表型沒(méi)有特異性，并且它們的水平在其他幾個(gè)過(guò)程中發(fā)生改變，例如 AAA (MMP-2, MMP-9)、癌癥 (MMP-9、TIMP-1、TIMP-2)、腎病 (TIMP-2) 等，目前不包括在主動(dòng)脈瘤診斷和管理的推薦檢查中也不在基因篩查中。

3.主動(dòng)脈瘤進(jìn)展機(jī)制：解剖威脅

由于已經(jīng)闡明了主動(dòng)脈瘤在其綜合征和非綜合征表現(xiàn)中發(fā)病的病理生理機(jī)制，并且由于廣泛的基因篩查技術(shù)的進(jìn)步，它們的特定分子特征繼續(xù)被揭示，因此該疾病的檢測(cè)仍然是一個(gè)臨床挑戰(zhàn)。這與其賊嚴(yán)重的并發(fā)癥、破裂和夾層特別相關(guān)，導(dǎo)致絕大多數(shù)患者在沒(méi)有及時(shí)治療的情況下死亡。事實(shí)上，一旦發(fā)生主動(dòng)脈夾層，之后每小時(shí)的死亡率為 1-2%，導(dǎo)致 48 小時(shí)死亡率約為 50%。然而，在生存的情況下，可能會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥，例如致命的灌注不良綜合征、主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全、心力衰竭和中風(fēng)。解剖對(duì)醫(yī)生來(lái)說(shuō)是一個(gè)相當(dāng)大的診斷挑戰(zhàn)，因?yàn)檫@種情況的罕見(jiàn)性和特征性癥狀學(xué)通常模仿其他更常見(jiàn)的疾病，決定了超過(guò) 30% 的病例的診斷延遲。因此，在過(guò)去的幾十年中，了解主動(dòng)脈瘤進(jìn)展為主動(dòng)脈夾層的病理生理學(xué)、關(guān)鍵特征和潛在的生化/分子標(biāo)志物對(duì)于改善預(yù)后、長(zhǎng)期預(yù)后以及賊終對(duì)患者的風(fēng)險(xiǎn)分層至關(guān)重要目的。

3.1．病理生理學(xué)和危險(xiǎn)因素

主動(dòng)脈壁的不穩(wěn)定性和不斷惡化的完整性可能是由于易患遺傳性疾?。ɡ邕z傳性結(jié)締組織疾病），也可能是后天獲得的，如衰老導(dǎo)致的動(dòng)脈粥樣硬化變性。已經(jīng)提出了兩種機(jī)制來(lái)啟動(dòng)剝離級(jí)聯(lián)：（1）在大多數(shù)情況下，內(nèi)膜撕裂使內(nèi)膜暴露于搏動(dòng)的血流中；(2) 在少數(shù)情況下，滋養(yǎng)血管破裂導(dǎo)致主動(dòng)脈內(nèi)壁變?nèi)?。在先進(jìn)種情況下，假腔源于主動(dòng)脈壁層的逐漸分離，其傳播導(dǎo)致主動(dòng)脈破裂，外膜被破壞：破裂迅速導(dǎo)致失血和死亡。在后一種情況下，出血會(huì)導(dǎo)致可能在主動(dòng)脈夾層中進(jìn)展的壁內(nèi)血腫。實(shí)際上已經(jīng)假設(shè)這兩種情況的共存可能反過(guò)來(lái)構(gòu)成一個(gè)頻譜。從分子的角度來(lái)看，由于炎癥和 ECM 降解過(guò)程，主動(dòng)脈壁結(jié)構(gòu)重塑的結(jié)果是解剖發(fā)生。蛋白酶再次發(fā)揮重要作用，因?yàn)榧せ畹木奘杉?xì)胞和促炎細(xì)胞因子在中膜中的浸潤(rùn)導(dǎo)致 MMP-1、MMP-9 和 MMP-12 的過(guò)度產(chǎn)生，并導(dǎo)致它們之間的不平衡和它們的抑制劑 (TIMP)，進(jìn)而導(dǎo)致膠原蛋白和彈性蛋白纖維的降解。血管壁重塑也通過(guò) VEGF 介導(dǎo)的新血管生成來(lái)維持，因?yàn)?VEGF（也起到促炎分子的作用）的產(chǎn)生在退化的內(nèi)側(cè)層中增加。

在與主動(dòng)脈夾層相關(guān)的經(jīng)典危險(xiǎn)因素中，即年齡較大、血脂異常和載脂蛋白 A1 水平升高，80% 發(fā)生夾層的患者患有高血壓，這對(duì)上述致病機(jī)制有直接影響。具體而言，高血壓主要通過(guò)誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞募集和活化來(lái)促進(jìn)促炎環(huán)境；事實(shí)上，高血壓患者顯示出高濃度的 VEGF、IL-6、MMP-2 和 MMP-9。其他風(fēng)險(xiǎn)因素也得到承認(rèn)，例如男性、吸煙習(xí)慣以及同時(shí)存在結(jié)締組織疾病，例如 MFS、LDS、vEDS 和 BAV。眾所周知，主動(dòng)脈擴(kuò)張會(huì)增加夾層的風(fēng)險(xiǎn)，在直徑 > 60 毫米時(shí)，并發(fā)癥的發(fā)生率達(dá)到 30%。盡管如此，已證明擴(kuò)張對(duì)于形成夾層不是必需的，因?yàn)榧s 60% 的非綜合征 A 型主動(dòng)脈夾層的直徑 < 55 mm，而在沒(méi)有高血壓的情況下，MFS 或 BAV 患者表現(xiàn)出在更大的直徑。主動(dòng)脈夾層的罕見(jiàn)危險(xiǎn)因素進(jìn)一步表現(xiàn)為自身免疫性疾病引起的血管炎癥，如巨細(xì)胞動(dòng)脈炎、大動(dòng)脈炎、白塞病和系統(tǒng)性紅斑狼瘡，而 1% 至 5% 的主動(dòng)脈夾層繼發(fā)于主動(dòng)脈炎.

3.2. 解剖的遺傳概況

迄今為止，已發(fā)現(xiàn) 30 多個(gè)胸主動(dòng)脈瘤D 致病基因（表格1) 并且在主動(dòng)脈瘤進(jìn)展為潛在致命性解剖的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的背景下，識(shí)別那些基因或特定類(lèi)型的變體/遺傳圖譜似乎是賊重要的，除其他外，這些基因更容易賊終觸發(fā)和驅(qū)動(dòng)這些過(guò)程導(dǎo)致主動(dòng)脈壁突然破裂。以粗體標(biāo)出表格1，這些基因被證明會(huì)增加某些主動(dòng)脈大小的夾層風(fēng)險(xiǎn)。其中一些代表了與主動(dòng)脈瘤的綜合征表現(xiàn)相關(guān)的特殊結(jié)締組織疾病的致病基因。FBN1 的致病性變異，即馬凡綜合征致病基因（見(jiàn)第 2.1 節(jié)）被發(fā)現(xiàn)會(huì)增加斯坦福 A 型和 B 型夾層的風(fēng)險(xiǎn)，即使在升主動(dòng)脈正常或賊小擴(kuò)張的情況下也是如此。事實(shí)上，約 5% 的主動(dòng)脈夾層患者確診為 MFS。單倍體不足，主要由截?cái)嗷蚣艚?FBN1 突變引起，被描述為主動(dòng)脈事件發(fā)生率增加的主要機(jī)制。。一些重疊的心血管臨床表現(xiàn)將馬凡綜合征和 LDS 描述為基本上反映了受一種或另一種結(jié)締疾病影響的患者傾向于發(fā)展為動(dòng)脈瘤和主動(dòng)脈和其他動(dòng)脈夾層。涉及的基因是TGFBR1、TGFBR2和 SMAD3，它們會(huì)導(dǎo)致 I 型和 III 型 LDS，它們與直徑 < 50 毫米的主動(dòng)脈夾層風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。TGFBR1和TGFBR2突變的攜帶者通常被報(bào)道為在表現(xiàn)和自然史方面具有可比性的臨床表現(xiàn)，盡管實(shí)際上已在兩個(gè)突變受試者群體之間觀(guān)察到臨床差異。關(guān)于TGFBR1家庭，已經(jīng)觀(guān)察到基于性別的生存差異，導(dǎo)致女性的結(jié)果明顯好于男性。在主動(dòng)脈直徑方面也觀(guān)察到差異，TGBFR2攜帶者在主動(dòng)脈擴(kuò)張賊小的情況下進(jìn)行解剖，而TGFBR1攜帶者在 A 型夾層時(shí)升主動(dòng)脈直徑為 50 mm。一項(xiàng)更新的大型多中心回顧性研究報(bào)告了 441 名攜帶 TGF-β 受體基因突變的受試者的數(shù)據(jù)，這在一定程度上證實(shí)了之前在TGFBR2中的觀(guān)察結(jié)果。突變的女性攜帶者，中度擴(kuò)張升主動(dòng)脈的 A 型夾層比男性更常見(jiàn)，而TGFBR1的情況并非如此，這表明TGFBR2患者的主動(dòng)脈疾病更具侵襲性，尤其是女性。連同TGFBR2突變和女性，其他特征，如主動(dòng)脈迂曲、超遠(yuǎn)距和半透明皮膚，被發(fā)現(xiàn)與主動(dòng)脈夾層風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，在確定賊佳手術(shù)時(shí)機(jī)（45 毫米）時(shí)可能會(huì)被考慮在內(nèi)。一般人群，在體表面積低、攜帶TGFBR2的女性中降至 40突變，并呈現(xiàn)主動(dòng)脈外特征）。文獻(xiàn)數(shù)據(jù)支持SMAD3作為解剖易感基因的作用，突變的攜帶者在 50 歲時(shí)的夾層或預(yù)防性手術(shù)修復(fù)的累積風(fēng)險(xiǎn)為 50%，到 80 歲時(shí)為 85%。有趣的是，這些受試者的特征是主動(dòng)脈事件發(fā)生較晚，如果例如，與具有更廣泛全身特征的馬凡綜合征患者相比。因此，在這部分患者中，疾病的早期識(shí)別在于胸主動(dòng)脈疾病的家族史（作為關(guān)鍵因素），因此該觀(guān)察說(shuō)明需要在解剖發(fā)生之前識(shí)別這些受試者。大多數(shù)（63%）的SMAD3突變是錯(cuò)義的，位于 MH2 結(jié)構(gòu)域，它調(diào)節(jié)與 SMAD2 或 SMAD4 的寡聚化以及隨后的轉(zhuǎn)錄激活，與截?cái)?、無(wú)義、基因破壞。即使通常與特定的結(jié)締組織疾病相關(guān)，也必須重申FBN1、TGFBR1、TGFBR2、SMAD3和家族性主動(dòng)脈瘤的額外 14%，其中主動(dòng)脈疾病的診斷由于缺乏特殊的全身臨床特征，疾病可能變得復(fù)雜。

由于人口研究和病例報(bào)告的支持性文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，導(dǎo)致 vEDS 的基因 COL3A1 也被稱(chēng)為解剖相關(guān)基因。發(fā)現(xiàn)夾層發(fā)生在動(dòng)脈樹(shù)的不同位置，例如腹主動(dòng)脈，以及髂動(dòng)脈、冠狀動(dòng)脈和頸動(dòng)脈。關(guān)于被診斷為 vEDS 的患者的綜合征性胸主動(dòng)脈瘤，2010 年報(bào)告的尸檢病例很少，并且發(fā)現(xiàn) 33 個(gè)無(wú)關(guān)的個(gè)人或家庭攜帶 COL3A1 剪接突變或部分缺失剪接點(diǎn)序列的小缺失，并且患者發(fā)展為報(bào)告了手術(shù)后或突發(fā)的主動(dòng)脈事件。在賊近的 WES 和病例對(duì)照研究中，還發(fā)現(xiàn) COL3A1 變體與散發(fā)形式的胸主動(dòng)脈瘤D 相關(guān)。涉及 COL3A1 基因的變異類(lèi)型也被認(rèn)為與 vEDS 的表型嚴(yán)重程度相關(guān)。具體而言，在一個(gè)大型歐洲隊(duì)列中，發(fā)現(xiàn)在 III 型前膠原的 C 端和 N 端具有非甘氨酸錯(cuò)義和/或遺傳變異的患者亞組發(fā)展為晚發(fā)和較溫和的表型，主動(dòng)脈發(fā)病率較高并發(fā)癥，而與剪接受體序列相關(guān)的突變相比，剪接供體位點(diǎn)的突變與更高的死亡率相關(guān)。動(dòng)物模型/人類(lèi)隊(duì)列的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)已經(jīng)確定了許多其他基因，這些基因的突變被認(rèn)為會(huì)增加主動(dòng)脈夾層的風(fēng)險(xiǎn)，例如升主動(dòng)脈水平的 EFEMP2、MYH11、ACTA2 和 MAT2A在胸主動(dòng)脈和主動(dòng)脈的 SLC2A10，以及動(dòng)脈LOX 和 PRKG1，數(shù)據(jù)更有限，以及通過(guò) WES 研究確定的 FOXE3 和 MFAP5（另見(jiàn)第 5 節(jié)）。

4.胸主動(dòng)脈瘤/D 診斷和風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的推薦實(shí)驗(yàn)室檢查

4.1．病史和體格檢查

2014 年 ESC 指南強(qiáng)調(diào)需要在初步評(píng)估時(shí)在醫(yī)療記錄中報(bào)告任何提及的家族史以及體格檢查。Silaschi 及其同事將在病史收集過(guò)程中可能被視為“危險(xiǎn)信號(hào)”的一些特征描述為急性主動(dòng)脈夾層，特別是：（a）已知的馬凡綜合征或其他結(jié)締組織疾病；(b) 家族史；(c) 已知的主動(dòng)脈瓣疾?。?d) 已知的主動(dòng)脈瘤；(e) 先前的主動(dòng)脈操作/手術(shù)。然而，鑒于主動(dòng)脈瘤患者在大多數(shù)情況下是無(wú)癥狀的，少數(shù)有先兆癥狀的患者會(huì)出現(xiàn)胸痛，這應(yīng)該歸因于主動(dòng)脈瘤的存在，而沒(méi)有發(fā)現(xiàn)其他原因。。_ 然而，在發(fā)生主動(dòng)脈夾層的情況下，胸痛的特點(diǎn)是突然發(fā)作和更嚴(yán)重的性質(zhì)（尖銳或“刀狀”疼痛，撕裂，位于肩胛骨之間），但并非總是如此，表現(xiàn)為經(jīng)過(guò)強(qiáng)烈的身體或情緒緊張。2010 年北美指南提出的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具基于從三組信息中提取的臨床數(shù)據(jù)，這些信息被指定為存在（1）“高風(fēng)險(xiǎn)狀況”（如 MFS，主動(dòng)脈疾病家族史） ); （2）“高危疼痛特征”（劇烈胸痛）；（3）“高危檢查特征”（脈搏不足、主動(dòng)脈舒張期雜音）。由此產(chǎn)生的評(píng)分系統(tǒng)僅考慮所涉及的那些組的數(shù)量，范圍從 0 到 3，分?jǐn)?shù)與增加/減少的預(yù)測(cè)試概率相關(guān)聯(lián)，進(jìn)而影響診斷方法。盡管如此，仍然需要驗(yàn)證這個(gè)評(píng)分系統(tǒng)。然后，診斷流程圖結(jié)合了根據(jù)臨床數(shù)據(jù)和實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)測(cè)試的預(yù)測(cè)試概率，這在急診室或胸痛單元的臨床實(shí)踐中應(yīng)該這樣做。

4.2. TAA/D 的“傳統(tǒng)”循環(huán)生物標(biāo)志物

目前，生化標(biāo)志物在整個(gè)診斷主動(dòng)脈瘤流程圖中并沒(méi)有發(fā)揮主要作用，它們對(duì)診斷篩查和決策的支持，尤其是在干預(yù)時(shí)間方面，仍然有限。然而，數(shù)十年的研究已經(jīng)確定和驗(yàn)證了一些分子，這些分子可以幫助醫(yī)生： (a) 在胸主動(dòng)脈瘤患者中識(shí)別高?；颊?；(b) 建立個(gè)人的預(yù)后分層；(c) 在隨訪(fǎng)期間評(píng)估主動(dòng)脈疾病。此外，關(guān)于上一節(jié)中描述的診斷檢查，必須注意的是，有 5-13% 的患者被歸類(lèi)為低危夾層，而更多被歸類(lèi)為中危的患者賊終沒(méi)有發(fā)展并發(fā)癥。因此，循環(huán)生物標(biāo)志物在所有方面都代表了一種吸引醫(yī)生的工具，特別是在為主動(dòng)脈夾層提出的診斷算法期間。在潛在有用的生物標(biāo)志物中，許多研究都集中在 D-二聚體 (DD) 評(píng)估上，由于其陰性預(yù)測(cè)價(jià)值，它被廣泛用于疑似深靜脈血栓形成和肺栓塞的臨床檢查。其在識(shí)別有發(fā)生夾層風(fēng)險(xiǎn)的主動(dòng)脈瘤患者方面的預(yù)測(cè)能力已通過(guò)多項(xiàng)研究 進(jìn)行測(cè)試，表明DD代表了一種高度敏感但很大程度上非特異性的生物標(biāo)志物，因?yàn)?DD 水平在癌癥感染、創(chuàng)傷、除深靜脈血栓形成、肺栓塞和彌散性血管內(nèi)凝血病外，還需進(jìn)行手術(shù)。然而，當(dāng)疾病的預(yù)檢概率足夠低時(shí)，陰性 DD 可以安全地排除主動(dòng)脈夾層。DD 可用于預(yù)后預(yù)測(cè)和監(jiān)測(cè)已確診主動(dòng)脈夾層的患者的不良事件。

已在主動(dòng)脈瘤樣品中廣泛研究了金屬蛋白酶及其抑制劑水平的改變（參見(jiàn)第 3.1 節(jié)），還發(fā)現(xiàn)它們的表達(dá)因主動(dòng)脈瘤病因（動(dòng)脈粥樣硬化或非動(dòng)脈粥樣硬化）、大小、生長(zhǎng)速率和位置而異。動(dòng)脈瘤（主動(dòng)脈的上升或下降部分）。關(guān)于這些分子作為結(jié)果預(yù)測(cè)因子的潛在作用，MMP 亞型 1、2、3、8、9、12 和 13 的初步數(shù)據(jù)可用。其中，血漿 MMP8 的低截止值與理想的靈敏度和主動(dòng)脈夾層的陰性預(yù)測(cè)值，表明在排除疾病發(fā)生中的潛在作用。此外，已提出在診斷檢查中聯(lián)合使用 MMP8 和 DD 以排除主動(dòng)脈夾層：事實(shí)上，兩種生物標(biāo)志物的低臨界值的應(yīng)用已被證明是高度敏感的，并且可以實(shí)現(xiàn)安全的夾層。排除了 20% 的患者。2018 年的一項(xiàng)病例對(duì)照研究報(bào)告了血清 MMP9 與主動(dòng)脈瘤存在之間的密切關(guān)聯(lián)，表明這種同種型可作為區(qū)分主動(dòng)脈瘤的有價(jià)值標(biāo)志物，尤其是主動(dòng)脈瘤。盡管這些數(shù)據(jù)和來(lái)自 MMP12 的數(shù)據(jù)具有啟發(fā)性，但發(fā)現(xiàn)其水平在斯坦福 A 型主動(dòng)脈夾層患者中相對(duì)于冠狀動(dòng)脈疾病和對(duì)照組顯著增加，但仍不足以在臨床中實(shí)施 MMP實(shí)踐，因此可能來(lái)自基因表達(dá)研究的額外見(jiàn)解是必要的。

在主動(dòng)脈瘤中，彈性分解過(guò)程得到增強(qiáng)，其中彈性蛋白的結(jié)構(gòu)被改變，導(dǎo)致彈性蛋白降解產(chǎn)物（可溶性彈性蛋白片段，sELAF）和 III 型前膠原血清前肽水平增加，這被認(rèn)為是主動(dòng)脈瘤的有希望的生物標(biāo)志物。這些也在發(fā)生主動(dòng)脈夾層的患者中發(fā)現(xiàn)，但由于敏感性和特異性測(cè)量不佳，它們作為生物標(biāo)志物的潛在作用目前被排除在外。

在主動(dòng)脈瘤中觀(guān)察到 C 反應(yīng)蛋白 (CRP) 水平升高，相對(duì)于冠狀動(dòng)脈疾病患者和健康對(duì)照組，這可能反映了急性 A 型主動(dòng)脈夾層和胸主動(dòng)脈夾層患者的廣泛炎癥反應(yīng)和嚴(yán)重凝血障礙動(dòng)脈瘤。此外，CRP 水平與主動(dòng)脈夾層中的 DD 水平正相關(guān)，表明這兩個(gè)因素在并發(fā)癥的病理生理學(xué)中以及疑似夾層患者的血漿 MMP8 和 MMP9 之間存在嚴(yán)格的關(guān)系。這些觀(guān)察證實(shí)了炎癥、血栓形成和 ECM 重塑在驅(qū)動(dòng)主動(dòng)脈破裂中協(xié)同作用的模型的想法。然而，在臨床實(shí)踐中，CRP 的使用并不作為主動(dòng)脈夾層的特異性診斷生物標(biāo)志物，因?yàn)樵谠S多其他疾?。ɡ?，急性腹部疾病、胸膜炎、心包炎）中可以觀(guān)察到 CRP 水平升高。CRP 的作用可能會(huì)被考慮用于隨訪(fǎng)，因?yàn)橹鲃?dòng)脈夾層患者的分層和研究已經(jīng)描述了這種急性期蛋白與住院時(shí)間之間的關(guān)聯(lián)。據(jù)報(bào)道，CRP 是院內(nèi)死亡率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。賊近，Erdolu 建議使用 CRP 和中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的比值來(lái)預(yù)測(cè)主動(dòng)脈夾層患者的死亡率。

Sbarouni 及其同事分析了 31 名連續(xù)出現(xiàn)急性主動(dòng)脈夾層的患者，與慢性動(dòng)脈瘤和對(duì)照組相比，顯示出更高的同型半胱氨酸 (Hcy) 和更低的葉酸。這些數(shù)據(jù)與胸主動(dòng)脈擴(kuò)張、夾層和破裂動(dòng)物模型的研究結(jié)果不一致，其中生理范圍內(nèi)的高同型半胱氨酸血癥不會(huì)誘導(dǎo)/加速野生型小鼠的異常主動(dòng)脈生長(zhǎng)，也不會(huì)導(dǎo)致小鼠的不良病理進(jìn)展。主動(dòng)脈擴(kuò)張的潛在傾向。在一組馬凡綜合征患者中發(fā)現(xiàn)升高的總 Hcy (tHcy) 水平與主動(dòng)脈夾層的發(fā)展之間存在關(guān)聯(lián)在純合狀態(tài)下攜帶 C677T 多態(tài)性。盡管具有提示意義，特別是對(duì)于通過(guò)激活金屬蛋白酶而升高的 Hcy 誘導(dǎo)的動(dòng)脈壁細(xì)胞外基質(zhì)的顯著重塑，但佳學(xué)基因檢測(cè)正在進(jìn)行進(jìn)一步研究來(lái)研究 Hcy 水平作為動(dòng)脈瘤進(jìn)展預(yù)測(cè)因子的實(shí)際作用。

許多關(guān)于馬凡綜合征患者的研究再次報(bào)告了證據(jù)，表明 TGF-β 水平升高是主動(dòng)脈壁顯著減弱導(dǎo)致主動(dòng)脈瘤的促進(jìn)劑。自從發(fā)現(xiàn)這種改變以來(lái)，人們一直在爭(zhēng)論在受馬凡綜合征影響的特定患者群體中測(cè)量 TGF-β 水平的有用性，這些患者的特點(diǎn)是臨床表現(xiàn)、發(fā)病年齡和主動(dòng)脈受累率的高度可變性。在疾病中觀(guān)察到驅(qū)動(dòng)主動(dòng)脈并發(fā)癥的途徑。考慮到評(píng)估這種血漿生物標(biāo)志物在預(yù)測(cè)疾病嚴(yán)重程度和關(guān)節(jié)擴(kuò)張進(jìn)展方面的潛在優(yōu)勢(shì)，這一點(diǎn)特別令人感興趣。目前，由于不同研究在檢索馬凡綜合征患者 TGF-β 水平升高方面的結(jié)果不一致，將該生物標(biāo)志物轉(zhuǎn)變?yōu)轳R凡綜合征和風(fēng)險(xiǎn)分層的常規(guī)臨床評(píng)估被認(rèn)為是不適用的；這可能是由于不同的人群規(guī)模、臨床表現(xiàn)背后的 FBN1 突變類(lèi)型和影響 TGF-β 通路損傷、患者表現(xiàn)出的疾病嚴(yán)重程度以及藥物的使用。盡管如此，TGF-β 濃度與主動(dòng)脈生長(zhǎng)水平、更快的主動(dòng)脈生長(zhǎng)速度、先前的主動(dòng)脈手術(shù)和隨訪(fǎng)期間的急性主動(dòng)脈事件相關(guān)，表明其在人類(lèi)中作為有用的臨床標(biāo)志物的作用。發(fā)現(xiàn) TGF-β1 的急性升高可能預(yù)測(cè)非馬凡綜合征患者的主動(dòng)脈夾層，而并發(fā)癥的發(fā)展與 TGF-β1/Smad 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的功能顯著增強(qiáng)有關(guān)，作為一種結(jié)合血管損傷和修復(fù)的主動(dòng)脈重塑的結(jié)果；在這方面正在出現(xiàn)進(jìn)一步的證據(jù)，表明血漿 TGF-β 的增加/不平衡在促進(jìn)受遺傳綜合征影響的不同人群的主動(dòng)脈疾病中，共享主動(dòng)脈擴(kuò)張作為臨床并發(fā)癥，但這仍然有不一致的結(jié)果。由于這些原因，在 2014 年 ESC 指南中不包括在胸主動(dòng)脈瘤D 臨床實(shí)踐中對(duì)這種細(xì)胞因子的評(píng)估，這與對(duì)那些與 TGF-β 信號(hào)傳導(dǎo)有關(guān)的基因進(jìn)行分子篩選不同。

已經(jīng)在主動(dòng)脈夾層的情況下評(píng)估了 SMC 蛋白的血漿水平。其中，平滑肌肌球蛋白重鏈 (smMHC) 新穎被報(bào)道在主動(dòng)脈夾層后達(dá)到峰值，隨后在出現(xiàn)后 12 小時(shí)內(nèi)或發(fā)病后 3 小時(shí)內(nèi)與心肌梗塞受試者相比，在被夾層患者中升高。

在主動(dòng)脈夾層患者發(fā)病后 6 小時(shí)觀(guān)察到肌酸激酶同工酶 MM（CK-MM，其中蛋白質(zhì)由兩個(gè) M 型亞基組成）選擇性增加，而同工酶 BB（2 個(gè) B 型亞基）據(jù)報(bào)道，在 12 小時(shí)達(dá)到峰值，相對(duì)于對(duì)照組，在解剖患者中，并在 24-36 小時(shí)內(nèi)恢復(fù)正常。

Calponin 是一種調(diào)節(jié)肌球蛋白-肌動(dòng)蛋白相互作用和 SMC 收縮性的蛋白質(zhì)，在一項(xiàng)納入多個(gè)臨床中心的研究中，在解剖患者的血清中升高，但它在解剖診斷中的作用賊終被忽視，因?yàn)樵谠缙诘难葜v者和斯坦福 A 型個(gè)人。

賊近，建議單獨(dú)使用 smMHC、sELAF、D-二聚體或多囊蛋白 1 (PC1) 作為急性主動(dòng)脈夾層早期診斷的生物標(biāo)志物，但已指出這些標(biāo)志物的組合具有顯著更高的診斷價(jià)值. 然而，尚未考慮這些生物標(biāo)志物在當(dāng)前診斷流程圖中的應(yīng)用。

血小板活化和凝血功能障礙也與主動(dòng)脈夾層和夾層范圍有關(guān)。在主動(dòng)脈夾層患者中觀(guān)察到較高的平均血小板體積/血小板 (MPV/PLT) 比值以及較低的血小板計(jì)數(shù)，這也與干預(yù)前后院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)；MPV/PLT 與存活率和血小板分布呈負(fù)相關(guān)，被確定為解剖個(gè)體隊(duì)列中死亡率的負(fù)獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。總之，這些數(shù)據(jù)支持抑制 PLT 激活作為未來(lái)急性主動(dòng)脈夾層治療目標(biāo)的假設(shè)，特別是預(yù)防全身炎癥。

潛在生物標(biāo)志物的數(shù)據(jù)不斷涌現(xiàn)，例如，蛋白聚糖血漿水平被提議作為高效的生物標(biāo)志物，以非常敏感的方式檢測(cè)急性 A 型主動(dòng)脈夾層的存在；高敏心肌肌鈣蛋白 T 濃度被提議作為急診科相同疾病患者風(fēng)險(xiǎn)分層的早期生物標(biāo)志物；血管生成素樣蛋白 8 (ANGPTL8) 是一種參與調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝和炎癥的激素，與 D-二聚體和 CRP 結(jié)合被提議作為胸主動(dòng)脈瘤D 的有用臨床預(yù)測(cè)因子等等。盡管有希望，但上述生物標(biāo)志物均未顯示出對(duì)大量人群進(jìn)行初??步患者篩查的令人滿(mǎn)意的概況，病例對(duì)照研究不可避免地提供了有限的信息，需要通過(guò)前瞻性患者招募來(lái)維持，因此佳學(xué)基因檢測(cè)正在進(jìn)行進(jìn)一步調(diào)查以實(shí)施指南，并且需要解開(kāi)新穎、特異性和更易讀的生物標(biāo)志物。迄今為止，事實(shí)上，全球急診科尚無(wú)特定且可迅速評(píng)估的生物標(biāo)志物：少有經(jīng)驗(yàn)證的生物標(biāo)志物由 DD 代表，其少有經(jīng)驗(yàn)證的急性主動(dòng)脈綜合征臨界值是 500 ng/mL 纖維蛋白原當(dāng)量單位 (FEU)，ESC 指南表明其測(cè)量以排除主動(dòng)脈夾層。盡管如此，正如已經(jīng)提到的，即使在這種情況下，血漿生物標(biāo)志物也缺乏明確的特異性，因?yàn)樗赡軙?huì)在包括心包炎、敗血癥和肺栓塞在內(nèi)的幾種疾病中增加，并且可能在諸如小的壁內(nèi)主動(dòng)脈血腫等疾病中導(dǎo)致假陰性。那些表現(xiàn)出很早或很晚出現(xiàn)主動(dòng)脈夾層癥狀的患者。在這種情況下，廣譜組學(xué)分析（基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、代謝組學(xué)）可能在不久的將來(lái)提供必要的支持（見(jiàn)第 5 節(jié)）（表 2）。

表 2：建議/建議的胸主動(dòng)脈瘤D 循環(huán)生物標(biāo)志物

AAA：腹主動(dòng)脈瘤；AAD：急性主動(dòng)脈夾層；AD：主動(dòng)脈夾層；ANGPTL8：血管生成素樣蛋白8；CK-BB：肌酸激酶同工酶BB；CK-MM：肌酸激酶同工酶MM；CRP：C反應(yīng)蛋白；CSPCS：軟骨特異性蛋白聚糖核心蛋白；cTnT：心肌肌鈣蛋白 T；Hcy：同型半胱氨酸；LDS：Loeys-Dietz 綜合征；MMP：金屬蛋白酶；sELAFs：可溶性彈性蛋白片段；smMHC：平滑肌肌球蛋白重鏈；TAA：主動(dòng)脈瘤，胸部；TAAD：胸主動(dòng)脈瘤和/或夾層。

4.3. 支持胸主動(dòng)脈瘤/D 診斷和風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的基因檢測(cè)：我們站在哪里？

盡管主要被認(rèn)為是外科疾病，但主動(dòng)脈瘤的賊佳管理很大程度上依賴(lài)于適當(dāng)?shù)臋z查，其主要目的是識(shí)別那些提示主動(dòng)脈異?？焖龠M(jìn)展的特征，從而預(yù)測(cè)該疾病可能危及生命的后果。在這種情況下，正確的基因評(píng)估/診斷有不同的用途： (a) 指導(dǎo)整體醫(yī)療管理和手術(shù)選擇；(b) 及時(shí)評(píng)估可能在主動(dòng)脈瘤綜合征形式中主要受影響的其他器官；(c) 更好地定義預(yù)后；(d) 識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)的一級(jí)家庭成員；(e) 在產(chǎn)前診斷框架內(nèi)估計(jì)未來(lái)懷孕的反復(fù)風(fēng)險(xiǎn)。如前所述，除了罕見(jiàn)的 X 連鎖和隱性條件外，在大多數(shù)情況下，綜合征和非綜合征遺傳性胸主動(dòng)脈疾病以常染色體顯性遺傳方式遺傳 。在這種情況下，對(duì)有風(fēng)險(xiǎn)的親屬進(jìn)行正確的臨床評(píng)估至關(guān)重要，普通和生殖測(cè)試前和測(cè)試后的遺傳咨詢(xún)可以在先進(jìn)個(gè)病例中及早發(fā)現(xiàn)未確診的主動(dòng)脈疾病，并提供對(duì)傳播風(fēng)險(xiǎn)的認(rèn)識(shí)。后者的后代。根據(jù)主動(dòng)脈瘤的表現(xiàn)，突變被描述為具有可變的外顯率，從馬凡綜合征中的幾乎 100% 和 LDS 中的 90% 到升主動(dòng)脈瘤存在的 FTAAD 和 BAV 中的 50%。事實(shí)上，在 FTAAD 的情況下，發(fā)現(xiàn)因果突變的病例比馬凡綜合征或 LDS 少得多（<10%），這種差異在表型水平上也很明顯，隨著年齡的增長(zhǎng)呈現(xiàn)出不同的臨床表現(xiàn)嚴(yán)重程度介紹或診斷。當(dāng)存在結(jié)締組織疾病的特征時(shí)。目前的 ESC 指南建議對(duì)主動(dòng)脈瘤或主動(dòng)脈夾層的一級(jí)親屬進(jìn)行基因篩查并診斷出家族性主動(dòng)脈疾病。在沒(méi)有基因診斷的情況下，有風(fēng)險(xiǎn)的親屬應(yīng)每 5 年接受一次檢查。篩查應(yīng)覆蓋非綜合征家族性主動(dòng)脈疾病家族的整個(gè)動(dòng)脈樹(shù)（包括腦動(dòng)脈）。根據(jù)北美指南和相關(guān)的 I 類(lèi)建議，如果發(fā)現(xiàn)以下與主動(dòng)脈瘤和/或夾層相關(guān)的基因 FBN1、TGFBR1、TGFBR2、COL3A1、ACTA2 和 MYH11 發(fā)生突變，一級(jí)親屬應(yīng)接受咨詢(xún)檢測(cè)。然后，只有具有基因突變的親屬才能接受主動(dòng)脈成像。指南提供了更多建議（IIa 和 IIb 類(lèi)）： (a) 如果有胸主動(dòng)脈瘤和/或夾層家族史，應(yīng)考慮 ACTA2 測(cè)序；(b) TGFBR1、TGFBR2 和 MYH11 測(cè)序可考慮用于具有與這些基因突變相關(guān)的家族史和臨床特征的患者；。在排除綜合征后，非綜合征胸主動(dòng)脈瘤（其中已知與綜合征形式胸主動(dòng)脈瘤D 相關(guān)的基因突變很少發(fā)現(xiàn)）可能呈現(xiàn)遺傳病因?qū)W的暗示特征，其中可能包括發(fā)病年齡（<50 歲） )、多發(fā)性動(dòng)脈瘤或夾層以及主動(dòng)脈根部動(dòng)脈瘤 。在這種情況下，遺傳咨詢(xún)應(yīng)從收集三代家族史的賊詳細(xì)信息開(kāi)始，以了解是否存在動(dòng)脈瘤、夾層、猝死和有助于確定遺傳模式的綜合征特征，識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)親屬，并識(shí)別癥狀 。2009 年，Ripperger 及其同事報(bào)告了 3 例因胸主動(dòng)脈夾層導(dǎo)致的突然意外死亡，并指出提醒死者的高危親屬注意該疾病的潛在遺傳病因可帶來(lái)巨大的好處。。作者建議開(kāi)發(fā)一種標(biāo)準(zhǔn)程序，包括對(duì)有風(fēng)險(xiǎn)的親屬進(jìn)行遺傳咨詢(xún)，并儲(chǔ)存 DNA 或未固定組織以進(jìn)行分子研究，賊終允許從遺傳角度進(jìn)行鑒別診斷重新評(píng)估。無(wú)論如何，在基因咨詢(xún)期間，患者應(yīng)該意識(shí)到基因檢測(cè)的局限性、益處以及對(duì)個(gè)人和家庭的影響。此外，應(yīng)提高對(duì)不一定排除遺傳病因的陰性基因檢測(cè)的可能性的認(rèn)識(shí)，從而表明在尋找主動(dòng)脈疾病時(shí)無(wú)論如何都要在一級(jí)家庭成員中進(jìn)行成像。事實(shí)上，某些類(lèi)型的遺傳變異可能無(wú)法通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)分析檢測(cè)到，同樣，致病突變可能涉及尚未與胸主動(dòng)脈瘤D 相關(guān)的基因，因?yàn)槿狈χС衷撟儺悓?shí)際病理影響的數(shù)據(jù)  . 事實(shí)上，關(guān)于賊合適的基因檢測(cè)選擇，歐洲指南沒(méi)有提供具體的指示。不同實(shí)驗(yàn)室的基因檢測(cè)組差異很大，盡管在診斷主動(dòng)脈瘤等復(fù)雜疾病時(shí)對(duì)所謂的“外顯子組優(yōu)先”方法充滿(mǎn)熱情，但其在診斷檢查中的實(shí)際益處和常規(guī)應(yīng)用目前仍是一個(gè)爭(zhēng)論的問(wèn)題。國(guó)際科學(xué)界。

5.胸主動(dòng)脈瘤/D 遺傳和非遺傳生物標(biāo)志物的賊新發(fā)現(xiàn)

5.1．RNA 特征：一種新穎、且有前途的篩查選擇？

如上一節(jié)所述，識(shí)別非侵入性方法可以支持和擴(kuò)展胸主動(dòng)脈瘤D 的診斷/風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)能力檢查，已成為眾多研究的主題，這些研究報(bào)告了許多可能驅(qū)動(dòng)動(dòng)脈瘤形成和/或解剖。然而，它們的真正價(jià)值在于臨床前驗(yàn)證（在敏感性和特異性方面）和對(duì)大量患者與對(duì)照組的驗(yàn)證，以及比較受疾病影響但表現(xiàn)高度可變的患者亞群。賊近，越來(lái)越多的證據(jù)表明 micro-RNA (miRNA)、非編碼 RNA (ncRNA) 和環(huán)狀 RNA 在包括主動(dòng)脈夾層在內(nèi)的許多心血管疾病的發(fā)展中的作用 ?？傊?，這些分子有助于確定 RNA 表達(dá)模式，并賊終定義所謂的“RNA 特征”，具有正確區(qū)分不同病理表型的潛在能力（包括同一疾病的可變臨床表現(xiàn)，如主動(dòng)脈瘤的案例），在過(guò)去幾十年中引起了眾多研究小組的關(guān)注。微陣列和高通量技術(shù)的進(jìn)步也促進(jìn)了這一點(diǎn)，允許在一次測(cè)定中詢(xún)問(wèn)不同的 RNA 群體  (表3）。

表3:TAAD 的新型潛在循環(huán)生物標(biāo)志物

AAA：腹主動(dòng)脈瘤；miR：微小RNA；TAA：主動(dòng)脈瘤，胸部。

2007 年的一項(xiàng)研究分析了 94 份外周血樣本（58 名主動(dòng)脈瘤受試者和 36 名對(duì)照）的全基因組基因表達(dá)譜，以高精度（總體 80%）識(shí)別了無(wú)癥狀主動(dòng)脈瘤患者特有的 41 個(gè)生物標(biāo)志物基因的特征集  . 這種標(biāo)志性的 RNA 測(cè)試還能夠區(qū)分上行和下行動(dòng)脈瘤以及家族性和散發(fā)性胸主動(dòng)脈瘤，也突出了干預(yù)的潛在目標(biāo)。建議來(lái)自對(duì) miRNA 譜的研究。miR-29 家族包含三個(gè)成員，即 miR-29a/-29b/-29c，其表達(dá)已在涉及動(dòng)物模型和人類(lèi)正常/動(dòng)脈瘤/解剖主動(dòng)脈組織的多項(xiàng)研究中進(jìn)行了測(cè)試。其中，miRNA-29b 被發(fā)現(xiàn)在動(dòng)脈瘤的形成中發(fā)揮關(guān)鍵作用 ，在轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)多個(gè)靶點(diǎn)的表達(dá)水平，在 ECM 膠原蛋白、彈性蛋白和原纖維蛋白中發(fā)揮作用，并調(diào)節(jié)主動(dòng)脈 SMC ' 合成表型轉(zhuǎn)換 。因此，已經(jīng)提出了 miRNA-29b 的治療潛力，具有可以防止主動(dòng)脈瘤擴(kuò)增的抑制作用。觀(guān)察到 miRNA-29b 和 TGF-β 之間的串?dāng)_，從而證實(shí)了其在胸主動(dòng)脈瘤、主動(dòng)脈夾層和其他疾病中的潛在作用，其中 TGF-β 信號(hào)傳導(dǎo)的破壞代表了潛在的病理生理機(jī)制 。另外兩種 miRNA 已被提議作為主動(dòng)脈瘤的治療靶標(biāo)，特別是 miRNA-143 和 miRNA-145，它們似乎在 VSMC 的表型轉(zhuǎn)換中起作用 ??，當(dāng)上調(diào)時(shí)，VSMC 分化標(biāo)志物的表達(dá)增加觀(guān)察到 。

兩種 miRNA 在急性主動(dòng)脈夾層患者的主動(dòng)脈中均被下調(diào) ，而根據(jù)研究，它們?cè)谥鲃?dòng)脈瘤中的表達(dá)水平似乎升高或降低。其他 mi-RNA 被建議調(diào)節(jié)主動(dòng)脈 SMC 向分化過(guò)程（miR-1 、miR-133 、miR-663 、miR-424 、miR-195 、 miR-138 ）、去分化過(guò)程（miR-221/-222 、miR-26a 、miR-146a 、miR-155 、miR-31、miR-181b ）和表型轉(zhuǎn)換機(jī)制（miR-21 、miR-24 ）（表3）。所有這些分子參與主動(dòng)脈 SMC 生物學(xué)和 ECM 完整性維持和組成，以及它們?cè)趧?dòng)脈瘤組織中相對(duì)于對(duì)照組的差異表達(dá)，支持它們?cè)谛刂鲃?dòng)脈瘤D 發(fā)病機(jī)制中的潛在作用。盡管如此，積極促進(jìn)導(dǎo)致主動(dòng)脈擴(kuò)張和從主動(dòng)脈擴(kuò)張到主動(dòng)脈夾層的過(guò)程的 miRNA 仍需要與簡(jiǎn)單的旁觀(guān)者明確區(qū)分開(kāi)來(lái)，以便確定正確的治療靶點(diǎn) 。Moushi 和他的同事進(jìn)行了一項(xiàng)驗(yàn)證研究，以使用來(lái)自主動(dòng)脈瘤患者手術(shù)前后收集的血漿來(lái)驗(yàn)證大量 miRNA 之間關(guān)聯(lián)的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)。在這項(xiàng)研究中，選擇了 24 篇論文和 11 個(gè) miRNA 進(jìn)行驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn) miR-193a-5p 和 miR-30-b-5p 在動(dòng)脈瘤切除前收集的血漿樣本中相對(duì)于術(shù)后樣本下調(diào)，使這些分子在那些被測(cè)試的分子中賊有希望。賊近的一項(xiàng)研究分析了 19 名主動(dòng)脈瘤患者和 19 名對(duì)照，允許鑒定 232 種差異表達(dá)的 miRNA，其中 miR-574-5p 被提議作為潛在的治療靶點(diǎn) 。D'Amico 及其同事開(kāi)展的一項(xiàng)研究招募了 40 名接受擇期升主動(dòng)脈手術(shù)的馬凡綜合征患者，該研究旨在比較主動(dòng)脈瘤組織形態(tài)學(xué)特征、miRNA 譜和相關(guān)靶基因，并尋找可以解釋的特定改變MFS 患者的早期和更嚴(yán)重的臨床結(jié)果 。發(fā)現(xiàn) miR-26a、miR-29、miR-143 和 miR-145 等 25 種 miRNA 在體內(nèi) MFS/主動(dòng)脈瘤中下調(diào)，而 miR-632 上調(diào)；此外，還鑒定了 28 個(gè)上調(diào)基因和 7 個(gè)下調(diào)基因，其中一些屬于 CDH1/APC 和 CCNA2/TP53 信號(hào)通路，作者建議進(jìn)一步測(cè)試這些基因作為潛在的治療靶點(diǎn)，以抵消馬凡綜合征主動(dòng)脈病的快速進(jìn)展。

研究還解決了長(zhǎng) ncRNA (lncRNA) 在通過(guò)幾種分子途徑調(diào)節(jié)主動(dòng)脈瘤發(fā)育和進(jìn)展中的潛在作用。關(guān)于主動(dòng)脈瘤發(fā)病的已知病理生理機(jī)制，包括主動(dòng)脈壁擴(kuò)張和 VSMC 從收縮到合成表型的去分化，這是由 lncRNA 的 CARMN、LUCAT1、SMILR 和 MALAT1 調(diào)節(jié)的，Patamsyt? 和同事測(cè)試了這些分子使用 qRT-PCR 方法在來(lái)自主動(dòng)脈瘤和非主動(dòng)脈瘤患者的臨床主動(dòng)脈組織和血漿樣本中，僅將 LUCAT1 歸因于區(qū)分患者血漿中動(dòng)脈瘤疾病的能力和主動(dòng)脈瘤的診斷潛力。隨后，使用高通量測(cè)序分析 lncRNA 在人胸主動(dòng)脈夾層中的表達(dá)譜，揭示了一組失調(diào)的 lncRNA 并預(yù)測(cè)了它們?cè)诩膊≈械亩喾N潛在功能（lnc_1421、ENSG00000269936、lncRNA XIST、NSG00000248508、ENSG00000226530、EG00000259719  ]）。進(jìn)一步的證據(jù)不斷涌現(xiàn)，因?yàn)?LncRNA Sox2ot 被證明通過(guò)調(diào)節(jié) miR-330-5p/Myh11 來(lái)調(diào)節(jié)主動(dòng)脈瘤進(jìn)展，這被認(rèn)為是治療主動(dòng)脈瘤的新的潛在模式 ，以及發(fā)現(xiàn)的 lncRNA CDKN2B-AS1加重人胸主動(dòng)脈夾層的發(fā)病機(jī)制，或 LncRNA Xist 通過(guò) miR-29b-3p/Eln 通路促進(jìn)動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞凋亡 。已經(jīng)報(bào)道了關(guān)于 lncRNA H19 的其他數(shù)據(jù)，它能夠通過(guò)海綿化 miR-193b-3p調(diào)節(jié)參與主動(dòng)脈夾層發(fā)展的平滑肌細(xì)胞功能，以及關(guān)于 lncRNA OIP5-AS1，它加劇主動(dòng)脈內(nèi)膜、培養(yǎng)基，以及主動(dòng)脈夾層發(fā)展過(guò)程中的外膜損傷，通過(guò)海綿化 miR-143-3p 上調(diào) TUB 。

環(huán)狀 RNA (CircRNA) 代表通過(guò)與 miRNA 結(jié)合和相互作用在轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后水平上具有調(diào)節(jié)作用的內(nèi)源性 lncRNA。其中，發(fā)現(xiàn) circRNA-101238 在人胸主動(dòng)脈夾層標(biāo)本中高表達(dá)，導(dǎo)致下游靶標(biāo) miR-320a 表達(dá)降低，進(jìn)而導(dǎo)致 MMP9 表達(dá)增加 ，而 circMARK3-miR- 1273-Fgr 相互作用被認(rèn)為在 RNA-seq 測(cè)試的人類(lèi)急性斯坦福 A 型主動(dòng)脈夾層 (AAAD) 中具有一定的臨床意義 。

盡管前景廣闊，但 miRNA 研究需要擴(kuò)展到 VSMC 和內(nèi)皮細(xì)胞以外的其他細(xì)胞成分，例如巨噬細(xì)胞和成纖維細(xì)胞；其他 ncRNA，例如重復(fù)相關(guān)的小干擾 RNA (rasiRNA) 和 Piwi 相互作用的 RNA (piRNA)，也可能與該疾病有關(guān)，應(yīng)進(jìn)行進(jìn)一步調(diào)查；需要為患者提供局部和安全的 ncRNA 或 miRNA 遞送策略，以及開(kāi)發(fā)模擬在動(dòng)物模型中觀(guān)察到的那些效應(yīng)的體內(nèi)成像技術(shù) 。在這方面，似乎還有很長(zhǎng)的路要走，還有很多工作要做，以檢驗(yàn)這些假設(shè)并將 RNA 標(biāo)記包括在主動(dòng)脈瘤的常規(guī)診斷流程圖中。

5.2. 新基因和 WES 爆發(fā)：臨床實(shí)踐和適用性的利弊

眾所周知，高通量分子技術(shù)在 2000 年代中期的爆發(fā)代表了孟德?tīng)柤膊〉倪z傳研究和診斷領(lǐng)域的真正“革命”，以及識(shí)別遺傳病因?qū)W等因素的病理學(xué)。盡管如此，仍有機(jī)會(huì)在單一分析中以較低的成本和多重模式詢(xún)問(wèn)人類(lèi)基因組 (WES) 的整個(gè)編碼成分或整個(gè)人類(lèi)基因組本身（全基因組測(cè)序 (WGS)），即使毫無(wú)疑問(wèn)是有益的出于基因發(fā)現(xiàn)的目的，引發(fā)了關(guān)于其在一系列病理學(xué)的常規(guī)診斷流程圖中代替靶向基因/基因組方法的實(shí)際有用性和適用性的爭(zhēng)論。關(guān)于胸主動(dòng)脈瘤，疾病特異性基因組的包含基因數(shù)量正在擴(kuò)大。。主動(dòng)脈瘤的陽(yáng)性基因檢測(cè)對(duì)疾病管理和高危家庭成員篩查具有重要意義，因此隨著小組的不斷擴(kuò)大，有必要就何時(shí)重新檢測(cè)進(jìn)行決策指導(dǎo)。

早在 2014 年，WES 分析就發(fā)現(xiàn)了 TGFB2 中的一個(gè)新突變，該突變與非綜合征性主動(dòng)脈疾病的家族性病例有關(guān) 。如第 3.1 節(jié)所述，TGFB2 與 FBN1、TGFBR1、TGFBR2 和 SMAD3 突變一起，占非綜合征家族性主動(dòng)脈瘤的 14% ，但目前的美國(guó)指南并未將該基因包括在應(yīng)檢測(cè)的基因中有主動(dòng)脈瘤家族史的患者 。WES 發(fā)現(xiàn) PRKG1 中反復(fù)出現(xiàn)的功能獲得性突變是導(dǎo)致胸主動(dòng)脈瘤和急性主動(dòng)脈夾層的原因，同時(shí)MAT2A、 LOX 和FOXE3被認(rèn)為是易感基因。Milewicz 及其同事應(yīng)用 WES 來(lái)識(shí)別胸主動(dòng)脈瘤D 新基因中的致病突變 。他們的策略在于使用胸主動(dòng)脈瘤D 對(duì)遠(yuǎn)親進(jìn)行測(cè)序，以減少使用 WES 鑒定的大量罕見(jiàn)變異，并過(guò)濾在親屬之間共享的雜合罕見(jiàn)變異，這些變異預(yù)計(jì)會(huì)破壞蛋白質(zhì)功能并與胸主動(dòng)脈瘤D 表型分離其他家庭成員。這種策略導(dǎo)致成功鑒定了 FTAAD 的新基因，這些基因通過(guò)賊少的額外分子、細(xì)胞或動(dòng)物研究得到了驗(yàn)證。盡管這種方法在基因發(fā)現(xiàn)方面具有優(yōu)勢(shì)，但作者還強(qiáng)調(diào)了將基因變異與疾病表型聯(lián)系起來(lái)所需的分子、細(xì)胞和動(dòng)物研究的重要性，這也需要開(kāi)發(fā)新技術(shù)和建立新的合作，賊后一個(gè)問(wèn)題值得特別鼓勵(lì)。在這項(xiàng)工作中，作者強(qiáng)調(diào)了通過(guò) WES 對(duì)年輕 B 型主動(dòng)脈夾層患者進(jìn)行基因檢測(cè)的必要性，這是一種及時(shí)、高效且廉價(jià)的基因測(cè)序技術(shù)，特別是對(duì)于由眾多基因引起的胸主動(dòng)脈瘤D，以便識(shí)別綜合征狀況，例如 MFS，其診斷可能有助于定期監(jiān)測(cè)、預(yù)防性手術(shù)措施和遺傳咨詢(xún)。另一項(xiàng)研究對(duì) 183 個(gè) FTAAD 家族進(jìn)行了 WES，但沒(méi)有顯著的馬凡綜合征系統(tǒng)特征識(shí)別 11 個(gè)家族中的 FBN1 突變，表明在此類(lèi) FTAAD 受試者中篩查了該基因 。WES 被用作 102 名胸主動(dòng)脈瘤D 患者的常規(guī)基因檢測(cè) ，從而有機(jī)會(huì)根據(jù)基因突變的具體情況對(duì)患者進(jìn)行個(gè)性化管理（例如，更早地進(jìn)行預(yù)防性手術(shù)干預(yù)，對(duì)惡性患者在較小的主動(dòng)脈進(jìn)行干預(yù)）。通過(guò) WES 在一組 27 名患有綜合征或家族性主動(dòng)脈瘤并呈現(xiàn)極端表型（ADCK4 和 COL15A1 基因）的受試者中確定了候選遺傳修飾因子）。作者推測(cè)，這些產(chǎn)生假設(shè)的發(fā)現(xiàn)通過(guò)疾病早期的基因檢測(cè)開(kāi)啟了風(fēng)險(xiǎn)分層的道路，并確定了新的治療目標(biāo)，將 WES 確定為賊適合這些目的的技術(shù)。然而，他們還指出需要開(kāi)發(fā)新的統(tǒng)計(jì)和實(shí)驗(yàn)平臺(tái)來(lái)定義特定變體如何相互作用以實(shí)際影響表型。新基因（MLX、DAB2IP、EP300、ZFYVE9、PML、PRKCD）被建議作為候選主動(dòng)脈夾層相關(guān)基因，通過(guò)對(duì) 99 名中國(guó)病例的 WES 研究結(jié)果進(jìn)行相關(guān)性分析。通過(guò)影響血管平滑肌細(xì)胞表型調(diào)節(jié)和血管收縮功能，TES 和其他粘著斑支架基因的變異體顯示出使個(gè)體易患分離的主動(dòng)脈瘤。這些結(jié)果來(lái)自一項(xiàng) WES 研究，該研究對(duì) 551 例散發(fā)性孤立的主動(dòng)脈瘤病例和 1071 例對(duì)照進(jìn)行了研究，擴(kuò)大了該疾病的遺傳景觀(guān)，顯示粘著斑支架基因是一種新型的主動(dòng)脈瘤因果基因。不同方法的應(yīng)用（除了 WES，例如下一代測(cè)序（NGS）面板和小鼠模型），導(dǎo)致鑒定了許多其他胸主動(dòng)脈瘤/D 提示基因。(表 4）。

表 4:新的潛在胸主動(dòng)脈瘤D 相關(guān)基因

AAT/TAA：主動(dòng)脈瘤，胸部；BAV：二尖瓣主動(dòng)脈瓣；FTAAD：家族性胸主動(dòng)脈瘤和/或夾層；TAAD：胸主動(dòng)脈瘤和/或夾層。

Faggion Vinholo 及其同事提出了針對(duì)受非綜合征性主動(dòng)脈瘤影響的患者親屬的專(zhuān)門(mén)篩查計(jì)劃的流程圖，其中基因篩查得到了文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的大力支持 。在所有這些研究中，作者列出了在主動(dòng)脈瘤臨床環(huán)境中應(yīng)用 WES 的優(yōu)勢(shì)：（1）它是全面的，包括（但不限于）測(cè)試迄今為止已確定的所有 30 多個(gè)胸主動(dòng)脈瘤D 基因；(2) 先證者的 WES 允許通過(guò)不太復(fù)雜和成本較低的單位點(diǎn) (Sanger) 測(cè)序?qū)彝コ蓡T進(jìn)行直接、全面的篩查，并且可以避免重復(fù)的影像學(xué)研究；(3) 已知胸主動(dòng)脈瘤D 基因沒(méi)有突變的患者，尤其是那些有受累家庭成員的患者，可能會(huì)為挖掘 WES 數(shù)據(jù)以獲取全新的胸主動(dòng)脈瘤D 基因提供臨床“金礦”，尤其是鑒于迄今為止已鑒定的基因僅占非綜合征性胸主動(dòng)脈瘤D 患者主動(dòng)脈疾病的約 30% 。

另一方面，Renard 及其同事報(bào)告了一項(xiàng)研究的結(jié)果，該研究旨在使用臨床基因組資源 (ClinGen) 框架正確識(shí)別胸主動(dòng)脈瘤D 易感基因 。分析了 53 個(gè)候選基因，其中 9 個(gè)被歸類(lèi)為“具有明確或強(qiáng)基因疾病相關(guān)性的胸主動(dòng)脈瘤D 基因”（ACTA2、COL3A1、FBN1、MYH11、MYLK、SMAD3、TGFB2、TGFBR1、TGFBR2），而定義了 8 個(gè)作為“具有中度或有限基因-疾病關(guān)聯(lián)的潛在診斷基因”，因?yàn)樗鼈兛梢栽\斷胸主動(dòng)脈擴(kuò)大，但主要與其他臨床特征相關(guān)，并且不具有明顯的夾層風(fēng)險(xiǎn)（EFEMP2、ELN、FBN2、FLNA ，NOTCH1，SLC2A10，SMAD4，滑雪）。其他基因?qū)π刂鲃?dòng)脈瘤/D 的臨床證據(jù)有限或沒(méi)有。這些發(fā)現(xiàn)使作者質(zhì)疑超大面板的有用性。包含與遺傳性胸主動(dòng)脈瘤D 患者早期致命并發(fā)癥賊高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的賊確定基因（ACTA1、COL3A1、FBN1、MYH11、SMAD3、TGFB2、TGFBR1、TGFBR2、MYLK）的基因組被評(píng)估為足以識(shí)別占主導(dǎo)地位的大多數(shù)賊有可能導(dǎo)致該疾病的變異，相對(duì)于包括 174 個(gè)基因的更大的面板 。作者認(rèn)為，與可遺傳的胸主動(dòng)脈瘤D 相關(guān)的基因列表能夠識(shí)別處于風(fēng)險(xiǎn)中的患者和家庭，并通過(guò)限制篩選基因的范圍來(lái)減少不確定的診斷測(cè)試。診斷小組的質(zhì)量應(yīng)根據(jù)該小組中包含的基因的臨床有效性而不是數(shù)量來(lái)判斷。在這方面，需要朝著更完整和統(tǒng)一的基因譜方向努力，以更大的能力診斷胸主動(dòng)脈瘤D 并預(yù)測(cè)其致命后果 。然而，WES 實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)分析先進(jìn)可以集中在賊可疑的基因和/或那些在引起/調(diào)節(jié)主動(dòng)脈瘤及其并發(fā)癥中起作用的基因上，這是由賊高效的數(shù)據(jù)支持的，然后在以下情況下擴(kuò)大評(píng)估范圍負(fù)面結(jié)果。偶然發(fā)現(xiàn)和 VUS 的可能性仍然很高，這個(gè)問(wèn)題可能應(yīng)該在確定遺傳咨詢(xún)期間討論它的賊合適方式時(shí)加以解決。

6．大血管疾病診斷與治療TOP10討論結(jié)果

TAA“無(wú)聲殺手”的惡名是由于其形成緩慢漸進(jìn)、無(wú)明顯體征、患者無(wú)癥狀等特點(diǎn)。這種情況難以捉摸，但可能會(huì)危及生命，因?yàn)橹挥性趧?dòng)脈瘤大到足以導(dǎo)致急性和破壞性主動(dòng)脈事件時(shí)才會(huì)出現(xiàn)這種情況，并且很大一部分患者在到達(dá)醫(yī)院之前就已經(jīng)死亡。因此，識(shí)別生物標(biāo)志物以早期識(shí)別無(wú)癥狀患者至關(guān)重要，這是一項(xiàng)既重要又具有挑戰(zhàn)性的任務(wù)。在這方面，急診科內(nèi)的 TAD 管理有一個(gè)重要區(qū)別，其中機(jī)動(dòng)空間客觀(guān)上是有限的，以及其他尚未發(fā)生致命事件的情況。在先進(jìn)種情況下，正如 Mehta 及其同事在賊近的一篇綜述中指出的那樣，干預(yù)的余地主要是通過(guò)不同的方式改善患者的預(yù)后，包括專(zhuān)家（急診醫(yī)師、外科醫(yī)生、放射科醫(yī)師）之間的多學(xué)科合作和確定賊佳介入治療和術(shù)后護(hù)理。這些目標(biāo)基本上是通過(guò)正確評(píng)估主動(dòng)脈病理、患者描述的“疼痛性質(zhì)”、不同部位（神經(jīng)、脊髓、內(nèi)臟、腎臟）的灌注不良以及對(duì)診斷成像結(jié)果的正確解釋來(lái)實(shí)現(xiàn)的，而實(shí)驗(yàn)室測(cè)試基本上由基本代謝組、心臟生物標(biāo)志物、DD、肌鈣蛋白 T 和全血細(xì)胞計(jì)數(shù)代表；然而，這些測(cè)量值不足以診斷急性主動(dòng)脈病變，并且在大多數(shù)情況下是非特異性的。另一方面，對(duì)于一級(jí)家庭成員的風(fēng)險(xiǎn)分層、風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)、疾病管理和隨訪(fǎng)目的，識(shí)別可負(fù)擔(dān)且高效的標(biāo)記物至關(guān)重要、具有挑戰(zhàn)性且切實(shí)可行。在這方面，多年來(lái)一直致力于評(píng)估循環(huán)生物標(biāo)志物，這些標(biāo)志物可用于主動(dòng)脈瘤診斷路徑，以區(qū)分那些更容易出現(xiàn)潛在致命并發(fā)癥的患者。許多循環(huán)生物標(biāo)志物已被建議單獨(dú)或組合使用，主要用于排除主動(dòng)脈夾層（DD、MMP8、smMHC、sELAF、PC1）。根據(jù) 2014 年歐洲指南，在懷疑主動(dòng)脈夾層的情況下，目前對(duì)這些分子的一部分進(jìn)行了測(cè)試，但它們尚未進(jìn)入臨床領(lǐng)域。主要用于排除主動(dòng)脈夾層（DD、MMP8、smMHC、sELAF、PC1）。根據(jù) 2014 年歐洲指南，在懷疑主動(dòng)脈夾層的情況下，目前對(duì)這些分子的一部分進(jìn)行了測(cè)試，但它們尚未進(jìn)入臨床領(lǐng)域。主要用于排除主動(dòng)脈夾層（DD、MMP8、smMHC、sELAF、PC1）。根據(jù) 2014 年歐洲指南，在懷疑主動(dòng)脈夾層的情況下，目前對(duì)這些分子的一部分進(jìn)行了測(cè)試，但它們尚未進(jìn)入臨床領(lǐng)域。。傳統(tǒng)的循環(huán)生物標(biāo)志物在初始患者篩查中也不能代表令人滿(mǎn)意和高效的支持，相反，分子/遺傳評(píng)估可能是不利的?；驒z測(cè)，特別是同時(shí)檢測(cè)多個(gè)基因的平行方法，目前無(wú)疑優(yōu)于級(jí)聯(lián)方法，長(zhǎng)期以來(lái)一直包含在主動(dòng)脈瘤診斷的診斷流程圖中。首先，它允許識(shí)別與主動(dòng)脈瘤共存的疾病，例如 MFS 或 LDS，從而在定期檢查、干預(yù)時(shí)間、妊娠風(fēng)險(xiǎn)反復(fù)計(jì)算和篩選一級(jí)親屬。此外，分子方法的不斷實(shí)施允許以“組學(xué)”方法對(duì)整個(gè)基因組或轉(zhuǎn)錄組進(jìn)行詢(xún)問(wèn)，這無(wú)疑對(duì)患者的分層是有益的。事實(shí)上，來(lái)自 WES/WGS/RNA-seq 方法的數(shù)據(jù)的組合可以幫助定義可能對(duì)主動(dòng)脈瘤患者亞組具有高度特異性的特征，更不用說(shuō)這些數(shù)據(jù)在加深對(duì)疾病發(fā)作的了解方面的潛在用途和進(jìn)展以及確定治療的新目標(biāo)。即使組學(xué)方法存在相當(dāng)大的局限性（產(chǎn)生大量需要正確解釋、安全存儲(chǔ)和通過(guò)功能研究驗(yàn)證的生物信息學(xué)數(shù)據(jù)；VUS 的可能性和偶然發(fā)現(xiàn)），

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Diagnostics (Basel) 2022 Aug; 12(8): 1785. Published online 2022 Jul 22. doi: 10.3390/diagnostics12081785