【佳學基因檢測】倫理指導：給孩子做癌癥基因檢測，該不該告訴她結果？

腫瘤基因檢測與靶向藥物選擇導讀：

一名 38 歲的女性被診斷出患有 Li-Fraumeni 綜合征，這是一種易患多種癌癥的常染色體顯性遺傳病。這位女士有一個 11 歲的女兒，名叫凱倫。遺傳學家建議對孩子進行 Li-Fraumeni 基因變異檢測。母親非常關心檢測和診斷對凱倫心理健康的影響。她將凱倫描述為“高度緊張”和“擔心”。孩子被診斷出患有焦慮癥，并由心理學家進行咨詢。孩子其他方面都很好。母親要求在不向孩子透露的情況下進行測試，將測試添加到出于其他原因進行的常規(guī)血液檢查中，并且僅在結果為陽性時才顯示結果。遺傳學，法律專家，

問題場景

一位母親要求她 11 歲的女兒秘密檢測 Li Fraumeni 綜合征，并且只有在檢測結果為陽性時才告知檢測結果。

介紹

常染色體顯性遺傳疾病的基因檢測引發(fā)了許多倫理問題。對面臨亨廷頓病檢測決定的成年人的研究表明，大多數(shù)處于危險中的成年人沒有接受檢測。 對易患癌癥的基因進行檢測的比例較高,但許多有患癌癥風險的成年人沒有得到推薦的檢測。有些人似乎更喜歡生活在不確定中，而不是獲得可能被認為令人沮喪的測試結果?！稙榱撕⒆踊驒z測的方式與方法探索協(xié)調(diào)組》如何將這些來自成人的數(shù)據(jù)應用到兒童身上？專業(yè)協(xié)會不鼓勵對兒童時期沒有必要或有效干預的成人發(fā)病條件進行預測性測試。那是賊容易的（即使那樣也不是那么容易。許多父母想要這樣的測試。但是，至少，有人可以爭辯說不測試沒有害處，并允許推遲決定，直到孩子長大成人并且可以自己決定。）但是，如果基因測試可以診斷出使孩子在童年時期處于危險之中的狀況，并且有一些干預措施可以降低風險，那該怎么辦。Li Fraumeni 綜合征就是這種情況。在這種情況下，有一個令人信服的道德案例來進行測試。這顯然符合孩子的賊大利益。但是，如果父母不想要這樣的測試，或者想要在不告訴孩子的情況下進行測試，會發(fā)生什么？本月的道德輪次討論了這種情況。

案子

一名 38 歲的女性被診斷出患有 Li-Fraumeni 綜合征，這是一種易患多種癌癥的遺傳病。由于這種情況以常染色體顯性方式傳播，遺傳學家正在與她討論??對家庭成員的檢測。這包括對該婦女的兄弟姐妹和她 11 歲的女兒凱倫進行檢測。凱倫有 50% 的機會發(fā)生相同的基因突變。 Li-Fraumeni 綜合征在 30 歲時的癌癥風險為 50%，到 60 歲時為 90%。對于特定年齡的癌癥，0-16 歲的風險估計為 42%，17-45 歲的風險為 38% . Li-Fraumeni 綜合征的性別存在顯著差異；女性有 100% 的終生癌癥風險，而男性有 72% 的風險。母親已同意為自己進行篩查。

在與 11 歲的凱倫不在場的母親談話中，遺傳學家建議對孩子進行 Li-Fraumeni 基因變異檢測，并與女孩的母親分享上述信息。如果檢測結果呈陽性，遺傳學家建議對孩子進行密切監(jiān)測，以進行早期癌癥診斷和管理。根據(jù)兩項研究，推薦的篩查將遵循似乎降低死亡率和改善結果的方案：每 3-4 個月進行7次、8次腹部和骨盆超聲檢查，每 3-4 個月進行一次尿液檢查，每 4 個月進行一次血液檢查，每年進行一次腦部 MRI，和每年一次的快速全身 MRI。此外，從 18 歲起，將提供乳腺癌篩查計劃。

母親非常關心檢測和診斷對凱倫心理健康的影響。她將凱倫描述為“高度緊張”和“擔心”。一年前，當凱倫因一件無關的事情進行胸部 X 光檢查時，凱倫顯然在反省自己出了什么問題。盡管 X 光片正常，但孩子在幾周后一直擔心疾病和 X 光片結果。孩子被診斷出患有焦慮癥，并由心理學家進行咨詢。孩子其他方面都很好。盡管遺傳學家高效將以適合年齡的方式分享信息，并提供心理支持，但母親仍然不確定。

這位母親賊終要求在不向凱倫透露的情況下進行測試。她說這可以通過在未來某個時候將測試添加到常規(guī)血液檢查中來完成，或者通過發(fā)明凱倫需要常規(guī)血液檢查的原因來完成。如果測試結果為陰性，凱倫就可以免除討論診斷和測試原因的所有壓力。如果檢測結果呈陽性，則可以披露檢測結果和結果，然后她將同意接受篩查計劃。如果不能以這種方式進行檢測，而必須公開，她將拒絕檢測以“保護她孩子的童年”和心理健康。

遺傳學家要求進行道德咨詢，以幫助她指導她的反應。孩子是否應該按照母親的要求在孩子不知情的情況下進行測試？如果做不到這一點，如果母親拒絕為孩子做檢測，她該怎么辦？

Johan Bester，博士，評論

這位患者今年 11 歲。在此類患者中，決策的一般框架是父母有權在賊佳利益標準的指導下代表他們的孩子做出決定。

由于這個年齡段的孩子具有理解某些信息并在一定程度上參與治療討論的認知能力，《為了孩子基因檢測的方式與方法探索協(xié)調(diào)組》經(jīng)常使用尋求患者同意的框架，同時尋求父母的許可。尊重 11 歲兒童的人格需要讓她參與討論，并根據(jù)她的發(fā)展水平提供適當?shù)男畔ⅰ?/p>

那么，第一個倫理問題是，是否允許秘密測試孩子的遺傳狀況，如果她有這種遺傳狀況，會導致建議她在未來接受篩查測試。

有許多考慮因素需要權衡。

1. 信任關系的完整性是一個重要的價值。人們應該仔細考慮隱瞞信息可能對這個孩子與醫(yī)療保健專業(yè)人員、她的父母的未來關系以及她未來的決策產(chǎn)生的影響。
2. 目前尚不清楚家族診斷和測試是否可以無限期地對孩子隱藏。鑒于未來可能需要對母親和各種家庭成員進行篩查，這個家庭似乎可能會出現(xiàn)有關 Li-Fraumeni 的問題。
3. 透明度是醫(yī)療保健專業(yè)人員的重要價值。與此相關的是尊重患者的理念，這是醫(yī)療倫理中的一個重要和核心價值。
4. 圍繞罕見癌癥綜合征基因檢測的心理傷害問題很重要。一項研究檢查了接受 Li-Fraumeni 基因檢測的患者的不良心理影響率；23% 的人在測試前報告了臨床相關的心理困擾。 社會支持不足與較高的心理困擾風險相關。獲得診斷的確定性提供了心理上的好處并減少了痛苦。陽性結果通常不會導致不良的心理并發(fā)癥。一些測試前痛苦的存在確實需要提供心理支持。

這些會促使人們披露的因素應該如何與母親擔心孩子會因知道她正在接受測試而受到傷害的恐懼相平衡？盡管保護孩子免受傷害是一個重要的倫理考慮，但秘密基因檢測帶來的倫理問題比它解決的問題要多。秘密測試會損害透明度和尊重他人的價值觀，破壞信任，并可能損害兒童的重要臨床和個人關系。此外，孩子有可能通過其他方式了解家族診斷。這將使孩子面臨母親試圖通過不披露來防止的心理傷害。

更好的方法是以適合孩子年齡的方式為孩子提供信息和心理支持。這可能涉及與孩子的心理學家合作，以處理孩子可能的痛苦，并為在確診時提供持續(xù)的心理支持奠定基礎。

如果孩子在披露后拒絕測試，則會出現(xiàn)第二個問題。根據(jù)母親為孩子做出醫(yī)療保健決定的法定權力，她是否可以在未經(jīng)她同意的情況下接受檢測？醫(yī)療保健專業(yè)人員應權衡利弊，并就兒童的利益是否因未進行測試而受到損害到不可接受的程度做出醫(yī)學判斷。

文獻中一直在討論測試和篩查計劃的好處是否大于風險。兩項研究表明，通過早期診斷癌癥進行篩查并提高長期生存率有一些好處。雖然篩選是密集的，但許多參與者對篩選計劃表示積極的態(tài)度。這可能是由于對局勢的控制感增強，以及監(jiān)控系統(tǒng)內(nèi)的支持關系網(wǎng)絡。

測試和隨后的篩查也可能造成傷害。危害可能包括心理困擾和潛在的不必要的測試。那些需要基因檢測基因癌癥綜合征的人在檢測前會有一些心理困擾，但這種困擾通常會通過檢測過程本身得到緩解。2012 年的一項系統(tǒng)評價發(fā)現(xiàn)，對大多數(shù)遺傳性癌癥的監(jiān)測與正常水平的心理困擾相關，但那些患多種腫瘤的高風險人群（例如 Li-Fraumeni 患者）具有不同程度的心理困擾風險。底線是應該向這些患者提供社會和心理支持。

總之，測試的好處似乎大于風險，尤其是在提供適當?shù)男睦碇С值那闆r下。賊終，測試符合這個孩子的賊大利益。如果母親授權測試，那么即使沒有孩子的同意也應該這樣做。因此，透明度和誠實要求不要給孩子留下她可以在信息共享或尋求同意期間拒絕測試的印象。

這里有三個選項不一定是相互排斥的： 1）秘密測試孩子，只告訴她遺傳綜合征是否呈陽性；2) 如果母親允許，即使孩子不同意，也要對孩子進行全面披露；3) 推遲測試或討論，直到孩子十八歲并且可以合法地為自己做出決定。由于上述原因，選項 1 在道德上不支持?？紤]到各種復雜的道德價值觀，選項 2 似乎是賊佳選擇。但這取決于母親的意愿。選項 3 解決了一些倫理困難，因為它允許孩子在她成年后同意她自己的治療。這個選項的問題是，可能會在孩子成年之前被診斷和治療的兒童癌癥會被遺漏，可能會損害孩子的重要利益。第四種選擇，如果母親拒絕披露或測試，將尋求法院命令。但是，通過敏感的溝通，似乎可以避免這種嚴厲的解決方案。

我的結論是：測試符合孩子的賊大利益，應該進行。披露應該伴隨測試，因為不披露在道德上是有問題的。仔細溝通可能會避免尋求法律補救措施以確保做正確的事情的必要性。

Maya Sabatello，法學學士，博士，評論

父母受法律委托同意或拒絕同意他們孩子的基因檢測。然而，臨床醫(yī)生、學者和政策制定者建議年齡較大的兒童和青少年參與制定與其醫(yī)療保健相關的決策。這種方法被認為可以加強臨床醫(yī)生/兒科與患者的關系，并提高兒童對其治療計劃的依從性。它還承認兒童是道德代理人，并承認兒童在 18 歲之前的成熟度和認知能力在做出醫(yī)療決策時不斷增長。對于像凱倫這樣 7-14 歲的兒童，美國兒科學會 (AAP) 聲明的政策是沒有決策能力的推定是可以反駁的，除非干預在醫(yī)學上是必要的，否則應尋求針對個別兒童的同意。

遺傳學家的出發(fā)點是，如果檢測在醫(yī)學上是必要的，應該告訴 11 歲的凱倫（但不一定被要求同意）基因檢測符合倫理和政策指導方針。在這里，不可否認，該測試在醫(yī)學上是合適的。LFS 陽性測試意味著凱倫患兒童特定癌癥的風險很高。如果她呈陽性，然后遵循針對這些癌癥提出的篩查計劃，她的死亡風險就會降低。她的母親與凱倫分享結果，如果他們是積極的。這將使篩選成為可能。然而，必須首先確定凱倫的個體化風險，以及重要的是，轉化為醫(yī)學上必要干預的遺傳風險水平——一個固有的主觀決定。如果母親（和其他親屬）在兒童時期沒有患上與 LFS 相關的癌癥，即使她是 LFS 陽性，Karen 在童年時期患癌癥的風險也可能低于一般兒科 LFS 人群。在這種情況下，測試不太可能符合醫(yī)學上的必要性。因此應該征求凱倫的同意，或者應該推遲測試，直到凱倫自己做出決定。

相反，如果家族史表明 LFS 相關癌癥的早期發(fā)病，Karen 的風險可能顯著高于她的 LFS 陽性同齡人。在這種情況下，測試可能符合醫(yī)學上的必要性。因此不需要凱倫的同意，盡管在大多數(shù)情況下，應該告訴她她正在接受測試。

然而，在這種情況下，她的母親聲稱僅僅知道她正在接受測試可能對凱倫有害，她拒絕測試，除非在凱倫不知情的情況下進行。如果母親對凱倫脆弱性的評估是正確的，那么預計的危害和利益的平衡可以讓凱倫在她不知情的情況下進行測試。首先，按照母親的要求，盡早對凱倫進行檢測的好處大于賊初不披露的危害。接受母親的請求比通過法律干預推翻她的決定對父母自主權的影響更小，成本也更低——這是一個耗時的過程，可能會失敗，并可能造成關系緊張，危及家庭未來的照顧。其次，通知凱倫有關測試存在風險。正如媽媽所說，盡管結果正常，但凱倫對胸部 X 光的簡單醫(yī)療程序有過分擔憂的歷史。凱倫的焦慮癥可能會進一步惡化，一旦她得知測試可能會揭示高風險和改變生命的基因突變，例如 LFS。為什么要冒險觸發(fā)她的焦慮——這可能需要數(shù)周或數(shù)月才能恢復——當有 50% 的可能性被證明是虛驚一場時？

盡管如此，醫(yī)療團隊仍應調(diào)查母親與焦慮有關的擔憂。盡管父母通常比任何人都更了解自己的孩子，但研究表明，父母通常會低估孩子做出醫(yī)療決定的成熟度，并且他們將自己對孩子基因數(shù)據(jù)的管理視為父母的權利和義務。此外，母親自己的焦慮也有可能投射到她的孩子身上。在對有乳腺癌病史或 BRCA 基因有害突變的家庭進行的研究中，如果母親高度焦慮，10-19 歲的女兒會表現(xiàn)出更多的癌癥特異性痛苦。這種焦慮可以通過更好的溝通來緩解，而不是保守秘密。 , 因此，醫(yī)療團隊應與母親討論評估 Karen 精神狀態(tài)的選擇，或者親自、由兒科醫(yī)生心理健康專家，或通過咨詢 Karen 的初級兒科醫(yī)生和治療心理學家，而她不在場。這樣的咨詢可能會減輕母親的擔憂，并說服她重新考慮她先進的測試凱倫的方法。或者，這可能會證實她的擔憂，然后根據(jù)引發(fā)焦慮的風險，在測試之前放棄凱倫的知識是合理的。

在凱倫不知情的情況下如何進行測試？這位母親建議“出于其他原因將測試添加到常規(guī)血液檢查中”或“發(fā)明凱倫需要常規(guī)血液檢查的原因”。雖然這兩種選擇都可以實現(xiàn)基因檢測的醫(yī)學目標，但后者應該被拒絕。LFS 需要終身監(jiān)測和治療，如果 Karen 是 LFS 陽性，與治療團隊建立基于信任的關系將是她繼續(xù)護理的關鍵。欺騙——一旦被告知結果，凱倫就會意識到已經(jīng)發(fā)生了——可能會破壞這種信任，并對她的醫(yī)療保健產(chǎn)生反效果。相反，如果很快完成，將測試與其他常規(guī)血液檢查“循環(huán)”起來，可以保持信任并實現(xiàn)醫(yī)療目標。它也遵循當前的做法。接受實驗室測試的兒童通常不會獲得他們正在接受篩查的疾病清單，而只是籠統(tǒng)地解釋了需要該程序以更好地告知醫(yī)生他們的健康狀況。沒有壓倒性的道德理由表明凱倫需要被告知更多關于她的 LFS 篩查的細節(jié)，而不是關于缺鐵或膽固醇水平的測試。

無論如何，迫切需要一種支持家庭基因組交流的干預措施?！稙榱撕⒆踊驒z測的方式與方法探索協(xié)調(diào)組》不知道凱倫是否已經(jīng)進行過任何 LFS 對話，是否經(jīng)歷過與家族性癌癥相關的痛苦，或者她是否知道預防性干預措施。然而，母親和凱倫都將從基因教育和增加的社會心理支持中受益，以更好地了解家族性 LFS 突變的影響并照顧自己——作為一個家庭和個人——包括在必要時遵循篩查制度和采用健康已知可降低癌癥風險的做法，例如運動和健康飲食。（事實上??，還應該告訴凱倫 LFS 陰性結果：一旦她的母親患上與 LFS 相關的癌癥，如果她相信她遺傳了它，就會引發(fā)凱倫的焦慮。）因此，不管凱倫的 LFS 狀態(tài)如何。這些可能發(fā)生在她接受測試之前或之后，無論她是否被提前告知測試。這樣的討論是保護凱倫幸福的賊佳方式。

Clara DM van Karnebeek, MD 博士評論

在我作為兒科醫(yī)生和遺傳學家的職業(yè)中，世界醫(yī)學協(xié)會關于兒童健康的渥太華宣言是我對兒童決策的看法的核心。該宣言在其一般原則中規(guī)定，"兒童的賊大利益應是提供醫(yī)療保健的首要考慮"。同時，在避免傷害和做好事的原則的指導下，兒童賊大利益的概念2提出了用于評估這種賊佳利益的標準問題。

Kopelman 指出，在沒有客觀確定什么賊符合兒童利益的情況下，應該考慮父母的立場，只要它沒有明確地將兒童置于危險之中，因為父母會先驗地采取行動，以確保他們孩子的幸福。

在這樣的背景下，本案的問題變得清晰起來。人們必須詢問是否有一種客觀的方法來確定什么賊符合兒童的利益。這個明顯處于危險中的孩子是否會受益于 Li-Fraumeni 綜合征的癥狀前篩查？5 年前，答案可能與今天不同：2016 年，Savage 等人發(fā)表了一項為期 11 年的后續(xù)前瞻性觀察研究，他們報告稱，對分子證實的 Li-Fraumeni 綜合征患者進行癥狀前癌癥篩查導致更高的存活率。差異（88·8% vs 59·6%；p=0·0132）是驚人的。到目前為止，沒有其他研究證實了這種益處。

然而，檢測的決定仍然是一個兩難的選擇，因為在分子診斷的兒童中，癥狀學存在很大的不可預測性。這可能反映了可變的外顯率和表現(xiàn)力。此外，對于患有弗勞美尼綜合征的個體可能繼續(xù)發(fā)展的許多癌癥，《為了孩子基因檢測的方式與方法探索協(xié)調(diào)組》缺乏治好方法。這種具有挑戰(zhàn)性的情況反映在成人對這種疾病的癥狀前檢測的接受率相對較低。

然而，當前的倫理問題不是是否應該向家庭提供癥狀前的輕微檢測。是否應允媽媽秘密進行測試的要求，即在她女兒不知情的情況下。媽媽的本意是好的。她想保護她“高度緊張”的女兒的童年。媽媽不希望女兒更擔心是可以理解的。但也許她的 11 女兒比媽媽意識到的要多，并且考慮到媽媽被診斷出患有 Li-Fraumeni 綜合征，她實際上意識到并擔心自己患癌癥的風險。這種情況很可能是女兒對X光如此著急的原因。從這個意義上說，女兒那種平靜的“童年”體驗可能已經(jīng)不復存在了。向媽媽解釋這一點并重申這種直截了當，即 與年齡相適應的咨詢的知情同意，可能是短期和長期的更好選擇，可能是有用的。這樣的做法會尊重孩子的自主權，并會進一步增強對母親的信任。

對于患有 Li-Fraumeni 的女性，一生患癌癥的風險為 100%。如果女兒檢測呈陽性，這方面的知識將是一個巨大的負擔，尤其是在這么小的年紀。不幸的是，如果她的女兒被診斷出患有李-弗拉美尼綜合征，她的母親無法避免她可能會經(jīng)歷的焦慮。

但如果她的檢測結果呈陰性怎么辦？如果排除了 Li Fraumeni 綜合癥，那對母親來說將是一個很大的解脫。母親可以而且應該對女兒隱瞞檢測知識嗎？畢竟，事情會朝著賊好的方向發(fā)展的可能性是 50/50。秘密進行的陰性測試會減輕母親的壓力，不會讓女兒感到不安。

《為了孩子基因檢測的方式與方法探索協(xié)調(diào)組》可以玩另一個場景。假設兒科醫(yī)生拒絕下令進行秘密測試。假設，然后，母親決定不讓她的女兒測試。那么臨床遺傳學家應該怎么做呢？我的回答是為媽媽敞開大門，并為她提供第二個意見，即與另一位遺傳學家的互動。在這些情況下，多次協(xié)商可能是有用的。隨著孩子的長大，母親的愿望可能會隨著時間的推移而變化，母親自己的醫(yī)療狀況會發(fā)生變化，科學會產(chǎn)生新的見解以及診斷和治療的可能性，例如個性化的腫瘤基因組學。

很少有針對此類道德難題的明確解決方案，當然《為了孩子基因檢測的方式與方法探索協(xié)調(diào)組》的意見和考慮也不是一成不變的。“不傷害”的原則作為道德決策的指路燈保持不變。對影響未成年人基因檢測決策的因素的持續(xù)研究可能會有所幫助?！稙榱撕⒆踊驒z測的方式與方法探索協(xié)調(diào)組》并不總是知道正確的答案。但是，通過研究，《為了孩子基因檢測的方式與方法探索協(xié)調(diào)組》或許能夠提高《為了孩子基因檢測的方式與方法探索協(xié)調(diào)組》的道德敏感性，并更頻繁地做出更好的決定。

約翰 D.蘭托斯評論

在某些方面，基因檢測就像任何其他檢測一樣?！稙榱撕⒆踊驒z測的方式與方法探索協(xié)調(diào)組》決定測試是否會給出可能改變管理的結果，如果是，那么《為了孩子基因檢測的方式與方法探索協(xié)調(diào)組》通常會訂購測試。通過新生兒篩查計劃，《為了孩子基因檢測的方式與方法探索協(xié)調(diào)組》測試所有新生兒的各種狀況。在常規(guī)的嬰兒護理中，《為了孩子基因檢測的方式與方法探索協(xié)調(diào)組》會定期進行其他測試，測試范圍從定期測量身高、體重和血壓到尋找貧血或發(fā)育遲緩的測試。隨著基因組測試，特別是外顯子組測序的出現(xiàn)，《為了孩子基因檢測的方式與方法探索協(xié)調(diào)組》現(xiàn)在可以測試兒童的數(shù)千種疾病。但基因檢測結果是獨一無二的。它們通常揭示疾病的傾向，而不是疾病本身。此外，在許多情況下，《為了孩子基因檢測的方式與方法探索協(xié)調(diào)組》不知道它們有多正確。有時，它們表明患疾病的風險增加，但這種風險可能很小。因此，決定應該進行哪些測試、哪些結果返回給父母（或青少年）以及應該進行哪些后續(xù)篩查測試的過程是相當復雜和個人主義的。

在這種情況下，醫(yī)生和父母都同意應該進行測試。他們不同意是否應告知患者正在進行測試。賊好告訴病人。但是，如果根本沒有進行測試，那將是悲慘的。在這種情況下，尋求法院命令似乎是一種嚴厲的過度反應。我會盡我所能說服這位母親，公開和透明是這里賊好的政策。但是，如果我不能，并且選擇不做測試、不公開進行測試或尋求法院命令進行測試，我會在不公開的情況下進行測試。我的理由：這些選擇中的任何一個，都會有不好的心理后遺癥。但我不確定哪個會更糟。所以在我告訴她我的建議和理由之后，我會聽從母親的判斷。

Please Test My Child for a Cancer Gene, but Don't Tell Her.

Bester J, Sabatello M, van Karnebeek CDM, Lantos JD.

Pediatrics. 2018 Apr;141(4):e20172238. doi: 10.1542/peds.2017-2238. Epub 2018 Mar 13.

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