【佳學(xué)基因檢測(cè)】一些與胎兒早產(chǎn)有關(guān)的多態(tài)性基因檢測(cè)位點(diǎn)

免疫系統(tǒng)功能異常與早產(chǎn)的關(guān)系導(dǎo)讀

早產(chǎn)（PTB）是一種典型的炎癥性疾病，發(fā)病機(jī)制尚不清楚。調(diào)查抗炎因子 IL-4 和 IL-10 基因多態(tài)性與早產(chǎn)之間關(guān)系的研究產(chǎn)生了相互矛盾的結(jié)果。胎兒早產(chǎn)的基因解碼基因檢測(cè)回顧和薈萃分析旨在總結(jié) IL-4 和 IL-10 基因多態(tài)性的影響，并闡明它們與早產(chǎn)的可能關(guān)聯(lián)。

方法

使用 PubMed、Web of Science 和 Cochrane 圖書館（截至 2022 年 4 月 2 日）進(jìn)行了系統(tǒng)的文獻(xiàn)綜述。使用“基因”數(shù)據(jù)庫(kù)中的MeSH術(shù)語(yǔ)、相關(guān)條目術(shù)語(yǔ)和其他名稱來查找相關(guān)文章。根據(jù)研究的異質(zhì)性，使用固定或隨機(jī)效應(yīng)模型來計(jì)算 IL-4 和 IL-10 基因多態(tài)性的顯著性。在等位基因、隱性、顯性、共顯性和過度顯性模型中計(jì)算優(yōu)勢(shì)比 (OR) 和 95% 置信區(qū)間 (CI)。Eggers 發(fā)表偏倚圖用于以圖形方式表示發(fā)表偏倚。

結(jié)果

在兩種白細(xì)胞介素（IL-4-590C/T (rs2243250) = 5 和 IL-10-592A/C (rs1800872)、-819T/C (rs1800871) 和 -1082A/G (rs1800896) = 16）中發(fā)現(xiàn)多態(tài)性21 篇文章?？傮w而言，只有過度顯性基因模型 AA + GG與. AG 顯示 IL-10-1082A/G (rs1800896) 和早產(chǎn)之間存在顯著關(guān)聯(lián)（OR [95% CI] = 0.87 [0.76, 0.99]，p= 0.04)。然而，在等位基因模型、隱性模型、顯性模型、共顯性模型和超顯性模型中，IL-4-590C/T (rs2243250)、IL-10-592A/C (rs1800872) 和未發(fā)現(xiàn) IL-10-819T/C (rs1800871) 與早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。在基因模型中，在 IL-4-590C/T (rs2243250)、IL-10-592A/C (rs1800872)、IL-10-819T/C (rs1800871) 和 IL-10-1082A 之間未發(fā)現(xiàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的關(guān)聯(lián)/G (rs1800896) 多態(tài)性和早產(chǎn)在亞組分析中通過種族或?qū)φ战M哈迪-溫伯格平衡 (HWE) p值進(jìn)行。Eggers 的發(fā)表偏倚圖和 IL-10-1082A/G (rs1800896) 的異質(zhì)性檢驗(yàn) (I ² <50%, p = 0.05) 表明漏斗不對(duì)稱可能是由于發(fā)表偏倚而不是異質(zhì)性。

結(jié)論

目前的研究表明，過度顯性基因模型 AA + GG與. IL-10-1082A/G (rs1800896) 多態(tài)性的 AG 可能與早產(chǎn)的基因易感性有關(guān)，并且可能對(duì)早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)具有保護(hù)作用。IL-4-590C/T (rs2243250)、IL-10-592A/C (rs1800872) 和 IL-10-819T/C (rs1800871) 多態(tài)性與早產(chǎn)之間的關(guān)聯(lián)不明確。由于納入研究的局限性和發(fā)表偏倚的風(fēng)險(xiǎn)，需要進(jìn)一步的研究來證實(shí)免疫科基因檢測(cè)如何識(shí)別早產(chǎn)的易感性重大課題團(tuán)隊(duì)的發(fā)現(xiàn)。

國(guó)際基因檢測(cè)數(shù)據(jù)庫(kù)參考

https://inplasy.com/inplasy-2022-4-0044，標(biāo)識(shí)符 INPLASY202240044。

關(guān)鍵詞： 早產(chǎn)，基因多態(tài)性，IL-4，IL-10，薈萃分析

佳學(xué)基因?qū)τ谠绠a(chǎn)與基因檢測(cè)關(guān)系的科普

早產(chǎn) (PTB) 由世界衛(wèi)生組織 (WHO) 定義為在懷孕 37 周之前活產(chǎn)的嬰兒 。根據(jù)新的估計(jì)，2014 年早產(chǎn)患病率占所有活產(chǎn)嬰兒的 8.7% 至 13.4%，每年約有 1500 萬早產(chǎn)兒出生 。PTB 是全球 5 歲以下兒童死亡的主要原因 。此外，早產(chǎn)兒因多器官系統(tǒng)不成熟而導(dǎo)致短期和長(zhǎng)期并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)更高，例如腦癱、智力障礙、視力和聽力障礙以及認(rèn)知發(fā)育受損 。PTB 已成為一個(gè)全球性的公共衛(wèi)生問題，越來越多的證據(jù)表明該綜合征歸因于各種病理過程 。許多研究表明，促炎細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子-α (TNF-α) 和白細(xì)胞介素-1α (IL-1α) 的基因變異與早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān) 。然而，抗炎細(xì)胞因子的基因多態(tài)性與早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系仍存在爭(zhēng)議。妊娠期間從靜止到促炎環(huán)境的轉(zhuǎn)變開始了分娩，這通過在分娩期間促炎細(xì)胞因子（例如白細(xì)胞介素和 TNF-α）的增加而得到證實(shí)（7）。分娩期間需要細(xì)胞因子來啟動(dòng)和調(diào)節(jié)子宮收縮、宮頸成熟和胎膜破裂 。

與不足月生產(chǎn)相關(guān)的促炎細(xì)胞因子的上調(diào)相反，抗炎細(xì)胞因子如 IL-10 和 IL-4 可以通過限制巨噬細(xì)胞促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生在懷孕期間提供代償性保護(hù)作用 。PTB 風(fēng)險(xiǎn)與細(xì)胞因子向促炎和抗炎細(xì)胞因子減少的轉(zhuǎn)變有關(guān)。然而，在沒有可識(shí)別感染原的女性中，高水平的促炎細(xì)胞因子和低水平的抗炎細(xì)胞因子可能是由其他因素引起的（例如，基因決定的促炎合成上調(diào)或下調(diào)的傾向）和抗炎細(xì)胞因子由于基因多態(tài)性）。許多研究已將細(xì)胞因子與疾病聯(lián)系起來，尤其是這些細(xì)胞因子基因中的一些關(guān)鍵單核苷酸多態(tài)性 (SNP)，它們可能會(huì)干擾基因表達(dá)，從而可能影響疾病的發(fā)病機(jī)制。

各種細(xì)胞分泌 IL-4 和 IL-10。它們通過限制過度炎癥反應(yīng)、增強(qiáng)先天免疫和促進(jìn)組織修復(fù)機(jī)制，在感染和炎癥期間維持組織穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮重要作用 。因此，IL-4 和 IL-10 可能在以感染和炎癥為特征的不足月生產(chǎn)中發(fā)揮重要作用 。體外實(shí)驗(yàn)表明，IL-4 和 IL-10 可以下調(diào)人類妊娠相關(guān)組織中脂多糖 (LPS) 介導(dǎo)的炎癥反應(yīng) 。動(dòng)物研究還發(fā)現(xiàn)，IL-10 可以有效預(yù)防 LPS 誘導(dǎo)的 PTB。因此，了解IL-4和IL-10在PTB中的作用有利于臨床轉(zhuǎn)化研究，并可能為PTB治療提供潛在靶點(diǎn)。

許多研究發(fā)現(xiàn)IL-4和IL-10等細(xì)胞因子中的基因多態(tài)性可能在PTB中起重要作用。然而，研究結(jié)果是矛盾的。由于免疫科基因檢測(cè)如何識(shí)別早產(chǎn)的易感性重大課題團(tuán)隊(duì)廣泛的文獻(xiàn)檢索和初步篩選，免疫科基因檢測(cè)如何識(shí)別早產(chǎn)的易感性重大課題團(tuán)隊(duì)選擇了兩種研究賊多的抗炎因子 IL-4 和 10 進(jìn)行進(jìn)一步研究。本系統(tǒng)回顧和薈萃分析旨在確定抗炎細(xì)胞因子基因 IL-4 和 IL-10 的 SNP 與不足月出生之間的關(guān)系。

方法

搜索策略

使用 PubMed、Web of Science 和 Cochrane Library 進(jìn)行了系統(tǒng)的文獻(xiàn)檢索，文章發(fā)表至 2022 年 4 月 2 日。為確保全面的文獻(xiàn)檢索，人工檢索和篩選了納入研究和相關(guān)評(píng)論的參考文獻(xiàn)列表。沒有語(yǔ)言限制。兩位作者（XL 和 XY）使用以下檢索詞獨(dú)立檢索所有數(shù)據(jù)庫(kù)：（“多態(tài)性，遺傳”或“多態(tài)性，基因”或“遺傳多態(tài)性”或“基因多態(tài)性”或“基因多態(tài)性”或“基因多態(tài)性”或“多態(tài)性，基因”或“多態(tài)性，基因”或“多態(tài)性（遺傳學(xué)）”或“多態(tài)性（遺傳學(xué)）”或“基因變異”或“基因變異”或“變異，基因”或“變異，遺傳”或“多樣性” ，遺傳”或“多樣性，

納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

以下是免疫科基因檢測(cè)如何識(shí)別早產(chǎn)的易感性重大課題團(tuán)隊(duì)系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析的納入標(biāo)準(zhǔn)：1）病例對(duì)照或隊(duì)列研究；2)診斷為早產(chǎn)兒或早產(chǎn)胎膜早破(PPROM)的病例組和足月出生健康人對(duì)照組；3）研究IL-4和IL-10多態(tài)性與PTB或PPROM的關(guān)系；4）為計(jì)算優(yōu)勢(shì)比（ORs）和相應(yīng)的95%置信區(qū)間（CIs）提供了足夠的支持基因型分布的數(shù)據(jù)，5）可以獲得全文文章。以下是排除標(biāo)準(zhǔn)： 1) 不符合任何納入標(biāo)準(zhǔn)的研究；2) 包含重復(fù)數(shù)據(jù)的研究。

研究選擇和數(shù)據(jù)提取

使用 Endnote (EndNote 2020)，在數(shù)據(jù)選擇過程中排除了重復(fù)研究。進(jìn)一步篩選納入研究的標(biāo)題和摘要，并使用納入和排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)全文進(jìn)行審查。以下特征由兩名審稿人（XL 和 XY）根據(jù)系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析（PRISMA）指導(dǎo)的先進(jìn)報(bào)告項(xiàng)目獨(dú)立地從每個(gè)符合條件的文獻(xiàn)中提?。合冗M(jìn)作者的姓氏、出版年份、研究國(guó)家、受試者年齡、病例組表型、單核苷酸多態(tài)性 (SNP) 基因分型方法、病例數(shù)和對(duì)照數(shù)、病例組不足月出生時(shí)間、每項(xiàng)研究的紐卡斯?fàn)?渥太華量表 (NOS) 質(zhì)量評(píng)分、Hardy-Weinberg 平衡 (HWE) ) p-病例和對(duì)照中IL-4和IL-10基因多態(tài)性的對(duì)照值和基因型頻率。分歧通過討論解決，直到達(dá)成共識(shí)，如果出現(xiàn)不一致，則轉(zhuǎn)介專家（CM）。

質(zhì)量評(píng)估

兩位評(píng)審員（XL 和 XY）使用 NOS 獨(dú)立評(píng)估納入文獻(xiàn)的方法質(zhì)量，以確定薈萃分析中非隨機(jī)研究的質(zhì)量。NOS 使用星級(jí)評(píng)定系統(tǒng)評(píng)估質(zhì)量；評(píng)分范圍為 0 到 9 星且≥7 星的研究被認(rèn)為是高質(zhì)量的。兩位評(píng)審員之間的爭(zhēng)議以上述相同方式解決。

異質(zhì)性和發(fā)表偏倚的評(píng)估

根據(jù)Cochrane Q檢驗(yàn)，使用標(biāo)準(zhǔn)χ ²檢驗(yàn)（α = 0.1）和I ²檢驗(yàn)評(píng)估統(tǒng)計(jì)異質(zhì)性。如果滿足p ≥ 0.05 和 I ² ≤ 50%，則使用固定效應(yīng)模型（Mantel-Haenszel 方法）確認(rèn)集體有效性。如果p < 0.05 或 I ² > 50% ，則使用隨機(jī)效應(yīng)模型。Eggers 的發(fā)表偏倚圖用于以圖形方式表示發(fā)表偏倚。使用修剪和填充方法調(diào)整發(fā)表偏倚。此外，發(fā)表偏倚（p < 0.05）在免疫科基因檢測(cè)如何識(shí)別早產(chǎn)的易感性重大課題團(tuán)隊(duì)的討論部分進(jìn)行了仔細(xì)討論，并列為免疫科基因檢測(cè)如何識(shí)別早產(chǎn)的易感性重大課題團(tuán)隊(duì)薈萃分析的局限性之一。

統(tǒng)計(jì)分析

使用Stata（17.0版）軟件進(jìn)行薈萃分析。計(jì)算 OR 和 95% CI 以評(píng)估 IL-4-590C/T (rs2243250)、IL-10-592A/C (rs1800872)（在“dpSNP”數(shù)據(jù)庫(kù)中稱為 T/G）、IL-10- 819T/C（rs1800871）（在“dpSNP”數(shù)據(jù)庫(kù)中稱為A/G）和IL-10-1082A/G（rs1800896）（在“dpSNP”數(shù)據(jù)庫(kù)中稱為T/C）等位基因模型T中的多態(tài)性和PTB -等位基因與。C 等位基因，C 等位基因與. A 等位基因、C 等位基因與. T 等位基因和 G 等位基因與. A 等位基因，隱性模型 TT與. CT + CC，CC與. AA + AC，CC與. TT + TC 和 GG與. AA + AG，主導(dǎo)模型 CT+TT與. 抄送，交流 + 抄送與。AA、TC + CC與. TT 和 AG + GG與. AA，共同主導(dǎo)模型 TT與. CC 和 CT與. CC、CC與. AA 和 AC與. AA、CC與. TT 和 TC與. TT、AG與. AA 和 GG與. AA 和過度主導(dǎo)模型 CC + TT與. CT、AA + CC與. AC、TT + CC與. TC 和 AA + GG與. 分別為 AG。根據(jù)HWE，在一對(duì)等位基因的情況下，基因p（顯性）和基因q（隱性）基因頻率之間的關(guān)系如下：p + q= 1, p2 + 2 pq + q2。如果在納入研究中僅提供基因型或等位基因頻率信息，免疫科基因檢測(cè)如何識(shí)別早產(chǎn)的易感性重大課題團(tuán)隊(duì)使用此公式計(jì)算特定基因模型的數(shù)量。亞組分析用于按種族或?qū)φ盏?HWE p值調(diào)查異質(zhì)性的潛在來源。擬合優(yōu)度 χ2 檢驗(yàn)評(píng)估對(duì)照組的 HWE 偏差。免疫科基因檢測(cè)如何識(shí)別早產(chǎn)的易感性重大課題團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了敏感性分析以確定免疫科基因檢測(cè)如何識(shí)別早產(chǎn)的易感性重大課題團(tuán)隊(duì)研究結(jié)果的穩(wěn)健性。對(duì)于敏感性分析，使用了留一法的薈萃分析。p值< 0.05 被認(rèn)為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

試驗(yàn)序列分析

使用 TSA-Trial Sequential Analysis Viewer（版本 0.9.5.10 β，Copenhagen Trial Unit，Copenhagen，Denmark）進(jìn)行試驗(yàn)序貫分析 (TSA) 。然后自動(dòng)生成所需的信息大小和 TSA 監(jiān)控邊界。

SNP的表達(dá)定量性狀基因座評(píng)估

免疫科基因檢測(cè)如何識(shí)別早產(chǎn)的易感性重大課題團(tuán)隊(duì)使用一個(gè)公開可用的數(shù)據(jù)庫(kù)（QTLbase：http ://www.mulinlab.org/qtlbase/index.html）搜索了 SNP 的表達(dá)數(shù)量性狀基因座（eQTL ）。結(jié)果表示為每個(gè) SNP 的標(biāo)稱p值。

結(jié)果

研究選擇

根據(jù) PRISMA 流程圖，對(duì) PubMed、Web of Science 和 Cochrane 圖書館的系統(tǒng)文獻(xiàn)檢索產(chǎn)生了 191 項(xiàng)研究，包括 26 條重復(fù)記錄（圖1, 和表 S1 )。在審查了 165 篇非重復(fù)文章的標(biāo)題和摘要后，免疫科基因檢測(cè)如何識(shí)別早產(chǎn)的易感性重大課題團(tuán)隊(duì)排除了 124 篇研究，原因如下：1）研究是評(píng)論文章（n = 16）；2) 研究是會(huì)議報(bào)告（n = 10）；3) 研究是關(guān)于不足月出生并發(fā)癥的 (n = 9)；4) 其他不相關(guān)的研究 (n = 92)。其余 38 項(xiàng)研究中，15 項(xiàng)因缺乏合格數(shù)據(jù)而被排除，1 項(xiàng)研究因數(shù)據(jù)重復(fù)而被排除。賊后，本研究納入了 21 項(xiàng)符合條件的研究（IL-4 = 5，IL-10 = 16，包含四項(xiàng)重復(fù)研究），總樣本量為 29 至 559 例。這些研究包括不足月出生或 PPROM 病例以及健康對(duì)照。利用這些研究，免疫科基因檢測(cè)如何識(shí)別早產(chǎn)的易感性重大課題團(tuán)隊(duì)調(diào)查了 IL-4-590C/T (rs2243250)、IL-10-592A/C (rs1800872)、IL-10-819T/C (rs1800871) 和 IL- 10-1082A/G (rs1800896) 基因多態(tài)性和不足月出生的風(fēng)險(xiǎn)。

圖1：PRISMA 流程圖。PRISMA，系統(tǒng)評(píng)價(jià)和元分析的先進(jìn)報(bào)告項(xiàng)目。

研究特點(diǎn)

表1總結(jié)了免疫科基因檢測(cè)如何識(shí)別早產(chǎn)的易感性重大課題團(tuán)隊(duì)系統(tǒng)評(píng)價(jià)薈萃分析中納入研究的主要特征。從 2004 年到 2020 年，這些研究包括 538 例和 1123 例 IL-4-590C/T (rs2243250) 對(duì)照、787 例和 1756 例 IL-10-592A/C (rs1800872) 對(duì)照、1225 例和 1769 例 IL- 10-819T/C (rs1800871) 和 1612 例和 3386 例 IL-10-1082A/G (rs1800896) 的對(duì)照。因?yàn)椴皇撬械幕蛐投急昏b定出來，所以基因型的數(shù)量與病例和對(duì)照的數(shù)量有些不一致。大多數(shù)病例組是不足月出生患者，一些研究包括 PPROM 患者。大多數(shù)研究的 NOS 評(píng)分大于或等于 7，表明質(zhì)量較高。

表1:納入研究的主要特征

SD，標(biāo)準(zhǔn)差；HWE，Hardy-Weinberg 均衡；NOS，紐卡斯?fàn)?渥太華量表；PPROM，早產(chǎn)胎膜早破；GM，基因型法；W，周；PCR-RFLP，聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性；NM，未提及；PTB，早產(chǎn)；VNTR，可變數(shù)量的串聯(lián)重復(fù)；PCR-SSP、聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)和序列特異性引物；ARMS-PCR，多重?cái)U(kuò)增耐藥突變系統(tǒng)；SNP，單核苷酸多態(tài)性。

薈萃分析結(jié)果

免疫科基因檢測(cè)如何識(shí)別早產(chǎn)的易感性重大課題團(tuán)隊(duì)綜述中的五項(xiàng)研究調(diào)查了 IL-4-590C/T (rs2243250) 多態(tài)性與早產(chǎn)之間的關(guān)聯(lián)。在不同的遺傳模型下，未發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)的總體風(fēng)險(xiǎn)與 SNP 之間存在顯著關(guān)聯(lián)（表 2 )。種族亞組分析顯示，在不同遺傳模型下，PTB 與 IL-4-590C/T (rs2243250) 多態(tài)性之間沒有顯著關(guān)聯(lián)。

表 2:總體分析和亞組分析的主要結(jié)果

CI，置信區(qū)間；或，優(yōu)勢(shì)比；HWE，哈代-溫伯格平衡。

七項(xiàng)研究評(píng)估了 IL-10-592A/C (rs1800872) 多態(tài)性與早產(chǎn)之間的關(guān)系。在不同的基因因素模型下，未發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)的總體風(fēng)險(xiǎn)與 rs1800872 之間存在顯著關(guān)聯(lián)（表 2)。通過對(duì)照的種族和 HWE p值進(jìn)行的亞組分析也表明早產(chǎn)與不同遺傳模型下的 IL-10-592A/C (rs1800872) 多態(tài)性之間沒有顯著關(guān)聯(lián)。

共納入 6 項(xiàng)研究探討 IL-10-819T/C (rs1800871) 多態(tài)性與早產(chǎn)的關(guān)系，不同基因模型下早產(chǎn)的總體風(fēng)險(xiǎn)與 rs1800871 之間未發(fā)現(xiàn)顯著相關(guān)性表 2,  )。通過對(duì)照的 HWE p值進(jìn)行的亞組分析也顯示早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)與不同遺傳模型下的 IL-10-819T/C (rs1800871) 多態(tài)性之間沒有顯著關(guān)聯(lián)。

納入 11 項(xiàng)研究以調(diào)查 IL-10-1082A/G (rs1800896) 多態(tài)性與早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)之間的聯(lián)系。過度顯性基因模型 AA + GG與. AG 顯示 IL-10-1082A/G (rs1800896) 和早產(chǎn)之間存在顯著關(guān)聯(lián)（OR [95% CI] = 0.87[0.76, 0.99], p = 0.04）（表 2）。在過度顯性基因模型下，這種多態(tài)性對(duì)PTB易感性具有保護(hù)作用。在奧地利、美國(guó)、巴西、巴西和德國(guó)亞組中，不同遺傳模型下早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)與 rs1800896 之間沒有顯著關(guān)聯(lián)（圖 S8）。然而，從等位基因模型 G 等位基因與. A 等位基因，隱性模型 GG與。AA + AG，主導(dǎo)模型 AG + GG與. AA，以及過度主導(dǎo)模型 AA + GG與. AG在印度。但需要注意的是，樣本量很小，只包括了一項(xiàng)印度研究。

圖 2:IL-10-1082A/G(rs1800896) 多態(tài)性和早產(chǎn)的森林圖。等位基因模型（G vs A）、隱性模型（GG vs. AA+AG）、顯性模型（AG+GG vs AA）、共顯性模型（AG vs. AA）和過度顯性模型（AA+GG vs .AG）。每項(xiàng)研究的基因型計(jì)數(shù)、體重、OR、95% 置信區(qū)間。根據(jù)異質(zhì)性分別采用固定效應(yīng)和隨機(jī)效應(yīng)模型。

在IL-10-1082A/G（rs1800896）發(fā)表偏倚方面，漏斗圖有比較明顯的不對(duì)稱性（圖 3)，表明存在一定程度的發(fā)表偏倚。由于異質(zhì)性低，不太可能是由異質(zhì)性引起的發(fā)表偏倚，如在圖 2. 通過目測(cè)對(duì) IL-4-590C/T (rs2243250)、IL-10-592A/C (rs1800872) 和 IL-10-819T/C (rs1800871) 的漏斗圖評(píng)估是對(duì)稱的，表明沒有顯著性差異發(fā)表偏倚。

圖 3:IL-10-1082A/G(rs1800896) 多態(tài)性的發(fā)表偏倚漏斗圖

根據(jù)隨機(jī)或固定效應(yīng)模型，使用留一法森林圖對(duì)納入研究進(jìn)行敏感性分析，以研究免疫科基因檢測(cè)如何識(shí)別早產(chǎn)的易感性重大課題團(tuán)隊(duì)結(jié)果的敏感性。研究的順序排除對(duì)上述所有發(fā)現(xiàn)沒有顯著影響，表明它們的穩(wěn)健性（圖 4)。

圖 4:敏感性分析：IL-10-1082A/G(rs1800896) 多態(tài)性和 PTB（AA+GG 與 AG）的留一法薈萃分析。

TSA 分析

為了提高免疫科基因檢測(cè)如何識(shí)別早產(chǎn)的易感性重大課題團(tuán)隊(duì)研究結(jié)果的穩(wěn)健性，免疫科基因檢測(cè)如何識(shí)別早產(chǎn)的易感性重大課題團(tuán)隊(duì)對(duì) IL-10-1082A/G (rs1800896) 的過度顯性基因模型（AA + GG與AG）、等位基因模型 T-等位基因與. IL-4-590C/T (rs2243250) 的 C 等位基因，C 等位基因與. IL-10-592A/C(rs1800872) 的 A 等位基因和 C 等位基因與. IL-10-819T/C (rs1800871) 多態(tài)性的 T 等位基因 (圖 5 )。在每個(gè)多態(tài)性的所有基因模型中都進(jìn)行了TSA，發(fā)現(xiàn)了相似的結(jié)果，因此以上述結(jié)果為例。研究結(jié)果表明，IL-10-1082A/G (rs1800896) 多態(tài)性的過度顯性基因模型（AA + GG vs. AG）的累積 Z 曲線越過了試驗(yàn)順序監(jiān)測(cè)邊界（I 型錯(cuò)誤 5%，Z得分 = 1.96) 在達(dá)到所需信息大小 (TSA = 4376) ( 圖 5）。在 IL-10-592A/C (rs1800872) 和 IL-10-819T/C (rs1800871) 多態(tài)性（分別為 TSA = 5142 和 34107）的等位基因模型中觀察到類似的模式。然而，IL-4-590C/T (rs2243250) 多態(tài)性等位基因模型的累積 Z 曲線沒有跨越試驗(yàn)序貫監(jiān)測(cè)邊界（I 型錯(cuò)誤 5%，Z 分?jǐn)?shù) = 1.96），沒有達(dá)到所需信息大?。═SA = 10223）。因此，累積的證據(jù)足以支持 IL-10-1082A/G (rs1800896)、IL-10-592A/C (rs1800872) 和 IL-10-819T/C (rs1800871) 多態(tài)性和早產(chǎn)的結(jié)論在相應(yīng)的基因模型中。此外，需要更多的研究來證實(shí)不同基因模型中 IL-4-590C/T (rs2243250) 多態(tài)性與早產(chǎn)之間的真實(shí)關(guān)系。

圖 5:IL-10-1082A/G(rs1800896) 多態(tài)性和早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)之間的 TSA（AA+GG 與 AG）

SNP 的 eQTL

為了確定上述 SNP 是否在血液中顯示為 eQTL 的證據(jù)，免疫科基因檢測(cè)如何識(shí)別早產(chǎn)的易感性重大課題團(tuán)隊(duì)檢查了 eQTL 的“QTLbase”。四個(gè) SNP 的 eQTL的有效等位基因和p值具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p < 10 ^-8）。

基因檢測(cè)在胎兒早產(chǎn)的應(yīng)用性研究

在本系統(tǒng)回顧和薈萃分析中，過度顯性基因模型 AA+GG與. AG 揭示了 IL-10-1082A/G (rs1800896) 和早產(chǎn)之間的顯著關(guān)聯(lián)。此外，由于其他位點(diǎn)的基因檢測(cè)研究數(shù)量不足，本研究排除了許多其他 IL-4 和 IL-10 基因多態(tài)性的位點(diǎn)。

人類分娩是一個(gè)炎癥過程，當(dāng)炎癥平衡被破壞時(shí)，炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)的形成可導(dǎo)致PTB的發(fā)生?？寡准?xì)胞因子對(duì)于維持妊娠至關(guān)重要 。此外，抗炎細(xì)胞因子 IL-4 和 IL-10 抑制促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，減少 IL-4 和 IL-10 的產(chǎn)生可能增加對(duì)感染的易感性并導(dǎo)致早產(chǎn)。在比較早產(chǎn)和足月胎盤時(shí)，研究人員發(fā)現(xiàn)足月胎盤具有更高的 IL-4 和 IL-10 。此外，研究表明早產(chǎn)的炎癥反應(yīng)受基因控制。因此，IL-4 和 IL-10 中的 SNP 可能導(dǎo)致抗炎細(xì)胞因子降低，從而將細(xì)胞因子平衡轉(zhuǎn)向炎癥。因此，IL-4 和 IL-10 中的 SNP 已被廣泛研究為預(yù)測(cè)??早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的潛在候選者 。

在多胎妊娠中，-590 位的 IL-4 C > T 替代與 IL-4 的產(chǎn)生增加和對(duì)早產(chǎn)的易感性有關(guān) 。同樣，Heinzmann 等人。和 Belousova 等人發(fā)現(xiàn) IL-4-590C/T (rs2243250) 基因多態(tài)性與早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)之間存在關(guān)聯(lián) 。另一方面，Lyubomirskaya 等人發(fā)現(xiàn) IL-4 SNP 與烏克蘭扎波羅熱地區(qū)人群中 PPROM 的風(fēng)險(xiǎn)或保護(hù)作用之間沒有顯著關(guān)聯(lián) 。這項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn) IL-4-590C/T (rs2243250) 基因多態(tài)性與早產(chǎn)之間沒有顯著關(guān)聯(lián)。然而，IL-4 590 T 等位基因頻率在某些種族群體中異常高。免疫科基因檢測(cè)如何識(shí)別早產(chǎn)的易感性重大課題團(tuán)隊(duì)基于種族的亞組分析還發(fā)現(xiàn) IL-4-590C/T (rs2243250) 基因多態(tài)性與早產(chǎn)之間沒有顯著聯(lián)系。這可能是由于納入的研究數(shù)量較少，研究之間存在相當(dāng)大的異質(zhì)性，這需要進(jìn)一步的研究證實(shí)。

另一種眾所周知的可以抑制促炎細(xì)胞因子的抗炎細(xì)胞因子是 IL-10 。IL-10 的基因變異可能會(huì)影響基因表達(dá)，從而影響其水平，從而導(dǎo)致孕婦和早產(chǎn)的炎癥失衡 。IL-10-592A/C (rs1800872)、IL-10-819T/C (rs1800871) 和 IL-10-1082A/G (rs1800896) 中的多態(tài)性是早產(chǎn)研究中常見的 SNP 。然而，對(duì) IL-10 基因多態(tài)性和早產(chǎn)的研究得出了相互矛盾的結(jié)果。梅農(nóng)等人。發(fā)現(xiàn) IL-10 SNPs 和早產(chǎn)相互作用的差異可能有基因基礎(chǔ)。同時(shí)，Moura 等人、Stonek 等人和 Mattar 等人。表明 IL-10-1082A/G (rs1800896) 多態(tài)性不是識(shí)別早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加的女性的基因標(biāo)記。然而，免疫科基因檢測(cè)如何識(shí)別早產(chǎn)的易感性重大課題團(tuán)隊(duì)的研究結(jié)果表明，IL-10-1082A/G (rs1800896) 過度顯性基因模型 AA+GG與. AG對(duì)PTB有顯著的保護(hù)作用。同樣，Kerk 等人。揭示 IL-10-1082A/G (rs1800896) 可能在持續(xù)不到 29 周的嚴(yán)重早產(chǎn)中起作用 。在 IL-10-592A/C (rs1800872) 和 IL-10-819T/C (rs1800871) 的其他基因模型與早產(chǎn)之間未發(fā)現(xiàn)顯著關(guān)聯(lián)。此外，在亞組分析中未發(fā)現(xiàn)種族差異。

埃斯克代爾等人。發(fā)現(xiàn)人類分泌 IL-10 的能力因 IL-10 基因座的基因組成而異 。同樣，蘇亞雷斯等人。發(fā)現(xiàn) IL-10（mRNA 和血清蛋白）水平顯示出顯著的個(gè)體間變異，這些變異在基因啟動(dòng)子  處受多態(tài)性變異的基因控制。1082 G 基因型純合子個(gè)體的 IL-10 水平有較高的趨勢(shì)，但 AG 和 AA 基因型組之間 IL-10 的表達(dá)沒有差異 。該研究還發(fā)現(xiàn)，在具有-1082 GG和GA基因型的個(gè)體中，IL-10轉(zhuǎn)錄物的濃度相當(dāng)分散（四分位距= 13.85和18.87），表明還涉及其他基因或環(huán)境因素。此外，體外和動(dòng)物研究表明，IL-10 可以改善 LPS 誘導(dǎo)的早產(chǎn)模型的結(jié)果 。臨床研究表明，較低的 IL-10 水平與早產(chǎn)顯著相關(guān)，并有可能用作預(yù)測(cè)早產(chǎn)的生物標(biāo)志物。eQTL 評(píng)估結(jié)果表明，本研究中的 4 個(gè) SNP（rs2243250、rs1800872、rs1800871 和 rs1800896）與相應(yīng)基因（IL-4 和 IL-10）的表達(dá)顯著相關(guān)，這也證明了過- PTB上IL-10-1082A/G（rs1800896）多態(tài)性的顯性基因模型AA+GG vs AG可能是由于血液中IL-10表達(dá)的增加?？傮w而言，這些發(fā)現(xiàn)表明 AA+GG 與 IL-10-1082A/G (rs1800896) 基因型的 AG 對(duì)早產(chǎn)的保護(hù)作用可能是由于 IL-10 水平的增加。此外，-1082 AG 和 AA 基因型之間的差異可能是由于其他未知的基因或環(huán)境因素。

免疫科基因檢測(cè)如何識(shí)別早產(chǎn)的易感性重大課題團(tuán)隊(duì)的研究也有一些局限性。首先，涉及 IL-4-590C/T (rs2243250)、IL-10-592A/C (rs1800872) 和 IL-10-819T/C (rs1800871) 的研究數(shù)量很少。其次，免疫科基因檢測(cè)如何識(shí)別早產(chǎn)的易感性重大課題團(tuán)隊(duì)只對(duì)不同國(guó)家進(jìn)行了亞組分析，而沒有在國(guó)家不同種族之間進(jìn)行分析，這可能掩蓋了種族差異引起的相關(guān)性。第三，IL-10-1082A/G（rs1800896）存在發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)，部分基因型數(shù)據(jù)是通過計(jì)算得到的，可能與原始數(shù)據(jù)存在差異。賊后，沒有發(fā)表偏倚表明 IL-4-590C/T (rs2243250)、IL-10-592A/C (rs1800872) 和 IL-10-819T/C (rs1800871) 的納入研究存在顯著的異質(zhì)性。

總之，免疫科基因檢測(cè)如何識(shí)別早產(chǎn)的易感性重大課題團(tuán)隊(duì)的研究結(jié)果表明，過度顯性基因模型 AA + GG與. IL-10-1082A/G（rs1800896）多態(tài)性的AG可能與PTB的基因易感性有關(guān)，并可能具有保護(hù)作用。另一方面，IL-4-590C/T (rs2243250)、IL-10-592A/C (rs1800872) 和 IL-10-819T/C (rs1800871) 多態(tài)性與早產(chǎn)無關(guān)。由于納入研究的局限性和發(fā)表偏倚的風(fēng)險(xiǎn)，未來需要在更大人群中進(jìn)行研究來證實(shí)免疫科基因檢測(cè)如何識(shí)別早產(chǎn)的易感性重大課題團(tuán)隊(duì)的研究結(jié)果。

Association of IL-4 and IL-10 Polymorphisms With Preterm Birth Susceptibility: A Systematic Review and Meta-Analysis.
Cao XL, Zhou XY, Xu NX, Chen SC, Xu CM.Front Immunol. 2022 Jul 4;13:917383. doi: 10.3389/fimmu.2022.917383. eCollection 2022.