【佳學(xué)基因檢測】脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（小腦萎縮）基因檢測

脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（小腦萎縮）基因檢測導(dǎo)讀：

脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA）是指一組在表型和遺傳上都存在異質(zhì)性的常染色體顯性脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)癥。在表型上，它們表現(xiàn)為步態(tài)共濟(jì)失調(diào)，經(jīng)常伴有構(gòu)音障礙和眼球運動問題。其他體征和癥狀也很常見，包括各種錐體和錐體外系體征以及智力障礙。脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA） 的遺傳原因是疾病基因內(nèi)的重復(fù)擴增或常見突變（點突變、缺失、插入等）。這兩種類型的突變通常會導(dǎo)致難以區(qū)分的表型（位點異質(zhì)性）?！都顾栊∧X共濟(jì)失調(diào)（小腦萎縮）基因檢測》重點介紹由常見突變引起的脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)。它描述了《人體神經(jīng)系統(tǒng)疾病及其產(chǎn)生的基因原因》中已經(jīng)列出的 27 種類型的表型和基因型，并討論了已鑒定出疾病基因的 21 種類型的分子發(fā)病機制。除了主要類型外，《脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（小腦萎縮）基因檢測》還總結(jié)了由線粒體基因突變引起的脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（小腦萎縮）。根據(jù)所描述的各種脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA) 中的發(fā)現(xiàn)來考慮需要進(jìn)行的基因檢測，并根據(jù)基因檢測結(jié)果揭示的疾病機制安排設(shè)計正確的治療藥物。

脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（小腦萎縮）基因檢測關(guān)鍵詞

脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)，常見突變，Ca 2+穩(wěn)態(tài)，疾病機制
 

為什么要花費人力、物力進(jìn)行脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（小腦萎縮）基因檢測

脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào) (脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA）) 是一組常染色體顯性共濟(jì)失調(diào)，其特征是小腦退化，常與腦干萎縮相結(jié)合，有時也被稱為小腦萎縮基因檢測、脊髓小腦腦萎縮基因檢測。主要臨床癥狀是步態(tài)共濟(jì)失調(diào)，通常與構(gòu)音障礙和視力問題有關(guān)。還可能出現(xiàn)許多其他體征和癥狀，包括認(rèn)知障礙、肢體和軀干共濟(jì)失調(diào)、震顫、僵硬、運動遲緩、肌張力障礙和反射亢進(jìn)，并且可能是少數(shù)類型的脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA) 的特征。然而，大多數(shù)脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA) 無法通過臨床進(jìn)行區(qū)分，需要進(jìn)行基因鑒別。

目前，大約有 50 種不同的脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)，它們通過疾病基因或染色體位置（如果疾病基因尚不清楚）來區(qū)分。脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)疾病基因/位點存在于大多數(shù)染色體上。導(dǎo)致疾病的突變通常是疾病基因內(nèi)串聯(lián)重復(fù)的擴增。這些重復(fù)大多由三核苷酸組成（主要是 CAG；有時是 CTA/CTG），但五核苷酸和六核苷酸重復(fù)擴增也會導(dǎo)致脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)，例如脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA) 10、37 和 36型。除了重復(fù)擴增外，更常見的突變類型（點突變、缺失、插入、重復(fù)）是許多不同類型的脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA) 的基礎(chǔ)。

《脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（小腦萎縮）基因檢測》回顧了特定脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA) 中由非重復(fù)擴增突變構(gòu)成的致病基因突變。描述了每種脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA) 的表型，然后對疾病基因進(jìn)行了定位和鑒定。給出了疾病基因的正常功能，并討論了疾病的潛在病理機制。這是致病基因鑒定基因解碼的特征，它比以數(shù)據(jù)庫比對為基礎(chǔ)的基因檢測更接近疾病發(fā)生的真相和病理學(xué)，對藥物設(shè)計和遺傳阻斷更具有指導(dǎo)作用。還將介紹尚未鑒定疾病基因的少數(shù)脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA) 類型。《脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（小腦萎縮）基因檢測》包括 21 種由常見突變引起的脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)。在描述不同類型的脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA) 之后，討論了這些脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA) 的共同特征、基因產(chǎn)物的可能共同途徑以及它們在不同類型脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA) 中的潛在相互作用。
 

脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)型：SCA5

SCA5 的主要臨床表現(xiàn)是共濟(jì)失調(diào)，伴有構(gòu)音障礙和眼球震顫。發(fā)病年齡差異很大。共濟(jì)失調(diào)進(jìn)展緩慢且癥狀輕微?；颊咄ǔ＝K生可走動 。MRI 分析顯示小腦整體明顯萎縮。

脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)致病基因鑒定基因解碼通過連鎖分析將該病的致病基因位點原位點定位于 11 號染色體著絲粒周圍區(qū)域 ，隨后將其位置縮小至 11q13 染色體區(qū)域內(nèi) 6.5 cM 間隔處。著絲粒是佳學(xué)基因基因信息高精度做圖所用的一參照地標(biāo)。

通過在三個家系的患者中檢測出該基因突變，該疾病基因被鑒定為SPTBN2。突變包括兩個 39 bp 的同框缺失（c.1592_1630del/p.E532_M544del）和 15 bp 的同框缺失（1886_1900del/ L629_R634delinsW），以及一個錯義突變（c.158 T > C/ p.L253P）。到目前為止，脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)基因檢測數(shù)據(jù)庫已收錄了約 20 種不同的SPTBN2突變，包括小缺失和點突變。其中，突變 c.1438C > T/p.R480W 的新發(fā)突變存在于三例沒有血緣關(guān)系的患者中（參見親緣關(guān)系鑒定，一種比親子鑒定更高級的血親分析判斷技術(shù)）不相關(guān)的病例中，表明基因的這個位置有一個突變熱點。突變攜帶者除了發(fā)育遲緩等其他癥狀外，還會出現(xiàn)兒童期共濟(jì)失調(diào)和構(gòu)音障礙。小腦發(fā)育不全可在早期（約 2 歲）通過 MRI 檢測出來。這些病例表明 R480W 突變與由此產(chǎn)生的嚴(yán)重表型之間存在特定的相關(guān)性.

致病基因鑒定基因解碼進(jìn)一步分析SPTBN2的突變?yōu)槭裁磿淖冃〉墓δ?。SPTBN2突變會干擾其他質(zhì)膜蛋白，如受 β-III-血影蛋白調(diào)控的谷氨酸受體 δ2 (GluRd2)，尤其是興奮性氨基酸轉(zhuǎn)運蛋白 4 (EAAT4)，它是浦肯野細(xì)胞突觸的突觸后谷氨酸轉(zhuǎn)運蛋白。基因解碼認(rèn)為，質(zhì)膜上 EAAT4 和 GluRd2 的表達(dá)紊亂和缺失“可能導(dǎo)致谷氨酸信號異常，久而久之，可能導(dǎo)致脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)5 中的浦肯野細(xì)胞死亡” 。脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)基因解碼解析了一種特定的SPTBN2突變 (p.L253P) 的病理機制，得出結(jié)論，該突變會干擾 β-III-血影蛋白與肌動蛋白的高親和力結(jié)合，并通過影響血影蛋白-肌動蛋白網(wǎng)絡(luò)的動力學(xué)以及微絲的動力學(xué)來介導(dǎo)神經(jīng)毒性，從而造成人體的神經(jīng)系統(tǒng)損傷。

脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)11型：SCA11

SCA11 是一種相對良性的、晚發(fā)型、緩慢進(jìn)展的共濟(jì)失調(diào)癥，可能伴有眼部體征（急促追蹤、眼球震顫）和錐體征（肌張力增高、反射增強和巴賓斯基征）?；颊呖梢酝ㄟ^MRI在決有基因檢測的情況下發(fā)現(xiàn)小腦萎縮的疾病改變。對小腦還未發(fā)生不可逆影響時，只能通過基因檢測發(fā)現(xiàn)。

在一個常染色體顯性共濟(jì)失調(diào)家族中，通過連鎖分析，疾病基因位點最初被分配到 15 號染色體 (15q14-q21.3) 上 7.6 cM 的區(qū)間內(nèi)，后來在一個 8 代大家族中進(jìn)一步縮小到 15q15-q21 上 5.6 cM 的區(qū)域內(nèi) 。

候選基因方法揭示了編碼 tau 微管蛋白激酶 2 的基因TTBK2中的兩種不同突變。突變?yōu)?1 bp 插入 (c.1329insA/p.R444T) 和 2 bp 缺失 (c.1284_1285delAG/p.E429Dfs)。兩種突變均導(dǎo)致移碼，從而導(dǎo)致終止密碼子提前出現(xiàn)和 tau 微管蛋白激酶 2 截斷。TTBK2 的另一個小缺失突變( c.1306_1307delGA/p.D435fs448X) 也會導(dǎo)致 tau 微管蛋白激酶 2 截斷。這表明由TTBK2中的小 (1 或 2 bp) 缺失或插入引起的移碼突變是脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)11 的常見原因。

TTBK2 激酶磷酸化微管相關(guān)蛋白tau、微管相關(guān)蛋白 2（MAP2）和 β-微管蛋白。此外，它似乎還能磷酸化位于微管 + 末端的中心粒遠(yuǎn)端附屬物蛋白 CEP164 和非典型驅(qū)動蛋白 KIF2A。與微管蛋白的相互作用由 TTBK2 激酶的長 C 末端介導(dǎo)。TTBK2 激酶的另一個功能是在胚胎發(fā)生過程中啟動初級纖毛的組裝。TTBK2 定位于初級纖毛。

SCA11 中突變等位基因編碼的截短型 tau 微管蛋白激酶 2 似乎通過輕微的顯性負(fù)效應(yīng)干擾野生型 TTBK2 的正常功能。這反過來導(dǎo)致上述蛋白質(zhì)的調(diào)節(jié)不足，而這些蛋白質(zhì)對于小腦浦肯野細(xì)胞等各種細(xì)胞類型中微管的正常發(fā)育和功能至關(guān)重要。除小腦外，TTBK2 蛋白在多種器官中表達(dá)，且在某些器官（如支氣管、肺、平滑肌、睪丸、輸卵管）的表達(dá)水平明顯較高。需要進(jìn)一步研究來解釋TTBK2突變對小腦的明顯特異性影響?？赡芗俣ǖ募膊C制（即截短型 TTBK2 對野生型蛋白質(zhì)的干擾）并不發(fā)生在所有組織中，或僅導(dǎo)致功能中度下降。

脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)13型：SCA13

SCA13 是一種相對輕微的共濟(jì)失調(diào)癥。即使在同一家族中，其嚴(yán)重程度和發(fā)病年齡也有很大差異。除了共濟(jì)失調(diào)癥外，還可能出現(xiàn)一種或多種體征和癥狀，例如眼球震顫、輕度至中度智力障礙、肌陣攣性抽搐、吞咽困難、運動遲緩和腱反射增強。

與未受影響的對照組相比，患者的預(yù)期壽命沒有顯著減少。MRI 檢查顯示兩名患者有中度小腦和腦橋萎縮。

SCA13 的致病基因最初被脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)致病基因鑒定基因解碼定位到 19 號染色體 (19q13.3-q13.4) 上 11.4 cM 的區(qū)間內(nèi)，后來又細(xì)化到同一染色體位置上的約 4 cM。cM是染色體高精度定位系統(tǒng)所用的距離單位。

脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)致病基因鑒定基因解碼檢測分析了來自兩個家族的患者，在位于 19 號染色體關(guān)鍵區(qū)間內(nèi)的KCNC3基因中檢測到了兩個錯義突變（c.1554G > A/p.R420H；c.1639C > A/p.F448L）。檢測到的兩個突變改變了 Xenopus laevis 表達(dá)系統(tǒng)中 KCNC3 的功能。自首次描述KCNC3以來，在零星病例和幾個家族病例中檢測到了其他點突變。

KCNC3編碼鉀電壓門控通道亞家族 C 成員 3 (Kv3.3)。電壓門控鉀通道在大腦快速放電神經(jīng)元的快速復(fù)極化中起重要作用。Kv3.3 與肌動蛋白結(jié)合并穩(wěn)定皮質(zhì)肌動蛋白網(wǎng)絡(luò)。KCNC3 突變會干擾神經(jīng)元肌動蛋白網(wǎng)絡(luò)的調(diào)節(jié)，從而干擾動作電位持續(xù)時間和頻率的正常調(diào)節(jié)。這反過來會干擾電壓門控 Ca 2+通道和 Ca 2+穩(wěn)態(tài)的重組和功能，而這是浦肯野細(xì)胞生存和正常運作所必需的，即它們在運動功能中的作用。

脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)14型：SCA14

SCA14 是一種緩慢進(jìn)展的共濟(jì)失調(diào)，伴有構(gòu)音障礙和眼球震顫。其他體征和癥狀可能包括肌陣攣、震顫、肌張力障礙、抑郁和認(rèn)知障礙。磁共振成像 (MRI) 證實有明顯的小腦萎縮。

連鎖分析將致病基因定位于 19 號染色體 q13.4-qter 區(qū)域。隨后通過在三個不同家族中發(fā)現(xiàn)三個突變，將致病基因 PRKCG 鑒定為此區(qū)域內(nèi)的基因PRKCG內(nèi)的突變（ c.301C > T/ p.H101Y；c.355 T > C/p.S119P；c.383G > A/p.S119P）是錯義突變，影響 C1 中高度保守的殘基，即蛋白質(zhì) PKCγ 中富含半胱氨酸的區(qū)域。這導(dǎo)致 PKCγ 在細(xì)胞質(zhì)中錯位和聚集。聚集似乎導(dǎo)致 PKCγ 降解減少，從而導(dǎo)致底物磷酸化增加。PRKCG 中的其他突變包括點突變和小缺失。

PRKCG編碼蛋白激酶 Cγ (PKCγ)，屬于絲氨酸和蘇氨酸特異性蛋白激酶家族。PKCγ 由 Ca 2+和二酰甘油激活，僅在腦和脊髓神經(jīng)元中表達(dá)。PKC 的眾多功能之一是 GRIN1/NMDAR 受體（GRIN1/NMDAR 編碼谷氨酸 [NMDA] 受體亞基 1）的磷酸化，這些受體在突觸形成、突觸可塑性、興奮毒性和心理功能中發(fā)揮重要作用。該激酶還參與小腦發(fā)育過程中浦肯野細(xì)胞的神經(jīng)支配 。此外，它似乎對 TRPC3 通道活性有抑制作用（圖1) 位于突觸后膜，從而連接由TRPC3突變引起的脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)14 和脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)41（見下文和圖 1）。

圖1.PKC 在突觸后膜對 TRPC3 的負(fù)向調(diào)節(jié)。TRPC3，短瞬時受體電位通道 3；DAG，二酰甘油；PKC，蛋白激酶 c；PKG，蛋白激酶 g

SCA14 中PRKCG突變的影響可能是由于細(xì)胞 Ca 2+流入增加以及由此導(dǎo)致的 Ca 2+穩(wěn)態(tài)紊亂所致。這反過來又干擾了正常的突觸分化，導(dǎo)致小腦分化過程中的神經(jīng)元退化和/或浦肯野細(xì)胞功能異常。

脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)15型：SCA15

SCA15（以前稱為脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)15/16型）是一種緩慢進(jìn)展的步態(tài)和肢體共濟(jì)失調(diào)，常與眼部障礙（眼球震顫、掃視眼球運動）、構(gòu)音障礙和吞咽困難有關(guān)?？赡軙l(fā)生輕度認(rèn)知障礙。雖然在大多數(shù)情況下，步態(tài)共濟(jì)失調(diào)似乎很輕，但在一個家庭中，患者在 15-17 歲時就開始使用步行器或輪椅。SCA15 的發(fā)病年齡差異很大。MRI 顯示小腦萎縮，主要影響小腦蚓部。腦干未受影響。

連鎖分析將疾病基因座分配到 3p26.1-p25.3。一個基因，即itpr1，被證明會導(dǎo)致小鼠出現(xiàn)類似于人類共濟(jì)失調(diào)的常染色體隱性運動障礙。該基因的人類版本（ITPR1 ）映射到包含脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)15 基因座的 3 號染色體上的關(guān)鍵基因間區(qū)域。佳學(xué)基因通過致病基因鑒定基因解碼 3 名患者檢測出缺失突變，從而證明ITPR1是脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)15 中的致病基因。缺失涉及包含ITPR1的大部分區(qū)域，導(dǎo)致ITPR1表達(dá)降低。在ITPR1中檢測到的其他突變包括點突變和涉及整個基因的各種大小的缺失。序列變異在ITPR1內(nèi)很常見，區(qū)分良性和惡性序列變化如果沒有采用基因解碼技術(shù)，對于基于數(shù)據(jù)庫比對的基因檢測機構(gòu)來說可能很困難。

ITPR1編碼肌醇 1,4,5-三磷酸受體 1 型。該細(xì)胞內(nèi)受體位于細(xì)胞內(nèi)膜，如內(nèi)質(zhì)網(wǎng) (ER)，在肌醇 1,4,5-三磷酸刺激后介導(dǎo)鈣釋放。ITPR1突變引起的鈣水平異常具有細(xì)胞毒性，尤其是在小腦浦肯野細(xì)胞中，并揭示了脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)15型的發(fā)病病理機制。

脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)18型：SCA18

這種疾病現(xiàn)稱為脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)18型，通過致病基因鑒定基因解碼在一個出現(xiàn)患者的家族中被發(fā)現(xiàn)。將這種緩慢進(jìn)展的綜合征稱為共濟(jì)失調(diào)感覺運動神經(jīng)病 (SMNA)。體征和癥狀包括步態(tài)共濟(jì)失調(diào)、感覺喪失、辨距障礙、構(gòu)音障礙、眼球震顫以及手臂和腿部無力。該家族中受影響的人的體征和癥狀差異很大。連鎖分析將疾病位點分配到 7q22-q32。盡管確定了一個候選基因，基因解碼令人信服地證明這確實是脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)18 中的疾病基因。

脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)19型:SCA19

SCA19 表現(xiàn)為相對輕微、緩慢進(jìn)展的共濟(jì)失調(diào)，常伴有肌陣攣、震顫、構(gòu)音障礙和眼球運動異常（如眼球震顫）。發(fā)病年齡在家族內(nèi)和家族間差異很大。SCA19 會出現(xiàn)嚴(yán)重表型，并可能表現(xiàn)為帕金森病、癲癇和明顯的認(rèn)知問題。

神經(jīng)病理學(xué)異常包括小腦部分退化，特別是小腦蚓部和浦肯野細(xì)胞退化。

在一個發(fā)病的家族中，該疾病的致病基因位點被定位到 1 號染色體 (1p21-q21) 上一個較大的區(qū)間內(nèi)。

對患者關(guān)鍵間隔的外顯子組測序顯示，在進(jìn)化上高度保守的通道孔和 S6 跨膜結(jié)構(gòu)域中檢測到小片段缺失（c.679_681delTTC、p.F227del）和點突變（如 c.1054 A > C/p.T352P；c.1119 G > A/p.M373I；c.1169 G > A/p.S390N），從而將致病基因鑒定為 KCND3 。（請注意，在發(fā)現(xiàn) KCND3 突變并發(fā)現(xiàn)SCA19和SCA22相同之前，部分基因解碼工作人員將這種共濟(jì)失調(diào)稱為脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)22型，而另一個基因解碼小組將其稱為脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)19 型。

KCND3編碼鉀離子通道 Kv4.3，這是一種快速失活的瞬時 A 型鉀通道。盡管最初認(rèn)為 Kv4.3 主要在心臟和腦中表達(dá)，但現(xiàn)在已在大多數(shù)組織中檢測到了相當(dāng)水平的 Kv4.3。KCND3突變會導(dǎo)致離子通道和電壓門控鉀通道活性紊亂。佳學(xué)基因正在通過致病基因鑒定基因解碼進(jìn)一步揭示這如何導(dǎo)致小腦萎縮。一種看法是通道功能異常會擾亂鈣穩(wěn)態(tài)。鈣水平異常具有細(xì)胞毒性，可能主要影響浦肯野細(xì)胞。

脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)20型：SCA20

基因檢測數(shù)據(jù)庫嘗未收錄確定疾病基因，因此這種共濟(jì)失調(diào)主要通過臨床定義。SCA20 表現(xiàn)為緩慢進(jìn)展的共濟(jì)失調(diào)和構(gòu)音障礙，可能先于共濟(jì)失調(diào)出現(xiàn)。相關(guān)癥狀可能包括腭震顫、發(fā)聲困難和構(gòu)音障礙。CT 檢查可檢測到齒狀核鈣化。MRI 檢查顯示小腦萎縮，但未累及腦干。

人們認(rèn)為，11p13-q11 的 260 kb 重復(fù)是導(dǎo)致該疾病的原因，但導(dǎo)致脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)20 的具體基因?qū)⑼ㄟ^致病基因鑒定基因解碼在不久的將來進(jìn)行確定。

脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)21型：SCA21

SCA21 是一種緩慢進(jìn)展的共濟(jì)失調(diào)，伴有認(rèn)知障礙。通常在兒童期發(fā)病。但也有觀察到成年期發(fā)病的病例。常見的其他癥狀包括肢體共濟(jì)失調(diào)、構(gòu)音障礙、運動不能和震顫。MRI 可檢測到小腦萎縮。

連鎖分析將脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)21 基因座通過高精度北斗GPS定位系統(tǒng)將該基因定位到至 1p36.33-p36.32。全外顯子組測序顯示，在 7 個家族的指示病例中， TMEM240基因內(nèi)存在多處突變，其中 6 處為錯義突變（c.509C > T/p.P170L；c.239C > T/p.T80M；c.346C > T/p.R116C；c.445G > A/p.E149K；c.511C > T/p.R171W；c.509C > T/p.P170L），以及一處終止密碼子突變（c.489C > G/p.Y163*）。所有突變均改變了 TMEM240 中高度保守的氨基酸殘基。

TMEM240編碼跨膜蛋白 240。其在腦中表達(dá)較高，尤其是在額葉皮質(zhì)和小腦中。它是質(zhì)膜的組成部分，也在小鼠腦突觸膜中觀察到。致病基因鑒定基因解碼正努力進(jìn)一步搞清楚 TMEM240 的功能。鑒于其在額葉皮質(zhì)中表達(dá)較高且與突觸膜相關(guān)，其突變會干擾前腦的某些功能，并可能解釋脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)28 中的認(rèn)知障礙。其在小腦中的高表達(dá)也與小腦萎縮相符，小腦萎縮可能是由膜功能障礙（尤其是突觸）以及隨后的細(xì)胞死亡引起的。

脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)23型：SCA23

SCA23 是一種極為罕見的晚發(fā)型、緩慢進(jìn)展的步態(tài)和肢體共濟(jì)失調(diào)癥，常伴有構(gòu)音障礙、辨距障礙、眼球掃視緩慢、巴賓斯基反射陽性和本體感覺受損。一名患者的神經(jīng)病理學(xué)發(fā)現(xiàn)顯示浦肯野細(xì)胞層、齒狀核和下橄欖體神經(jīng)元變性和丟失。此外，脊髓側(cè)柱和后柱出現(xiàn)脫髓鞘。

在一個家系中，致病基因鑒定及遺傳阻斷基因解碼通過連鎖分析將疾病基因位點定位于20p13-p12染色體區(qū)域。

對脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)23 基因座關(guān)鍵區(qū)間的分析發(fā)現(xiàn)，在兩個患病家族的患病成員和兩個明顯散發(fā)病例中，PDYN （原強啡肽）基因存在四個錯義突變。突變分別為 c.414G > T/p.R138S、c.632 T > C/p.L211S)、c.634C > T/p.R212W 和 c.643C > T/p.R215C。

PDYN編碼前強啡肽，該強啡肽經(jīng)過蛋白水解形成分泌型阿片肽β-新內(nèi)啡肽、強啡肽 A 和 B、亮氨酸腦啡肽、利嗎啡肽和亮氨酸腦啡肽。強啡肽 A 和 C 主要位于浦肯野細(xì)胞。強啡肽 A (DynA) 具有神經(jīng)毒性，似乎通過谷氨酸受體和酸敏感離子通道誘導(dǎo)神經(jīng)退行性。值得注意的是，在上述脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA) 突變中，p.R212W 和 p.R215C 導(dǎo)致與對照組相比 DynA 水平升高。與這些結(jié)果一致的是，在體外觀察到暴露于 p.R212W 和 p.R215C dynA 后紋狀體神經(jīng)元的丟失增加。總的來說，這些觀察結(jié)果有助于更好地理解脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)23 背后的病理機制。

脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)25型：SCA25

《神經(jīng)系統(tǒng)基因檢測疾病征及致病基因匯編》中收錄了一個家族中存在的脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)25型病案。這是一種常染色體顯性遺傳綜合征，外顯率較低。主要臨床癥狀和體征是小腦共濟(jì)失調(diào)和明顯的感覺神經(jīng)病變，常伴有眼球運動改變（眼球震顫和眼球緩慢運動）和肌張力低下。SCA25 在臨床上高度異質(zhì)性。發(fā)病年齡主要在兒童期，發(fā)病年齡范圍很廣（17 個月至 39 歲）。MRI 顯示小腦整體萎縮。連鎖分析將疾病位點分配到 2p21-p13 染色體。目前尚未發(fā)現(xiàn)任何疾病基因。

脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)26型：SCA26

SCA26 是一種晚發(fā)型綜合征，其特征是共濟(jì)失調(diào)，常伴有眼球運動不規(guī)律和構(gòu)音障礙。MRI 檢查顯示小腦共濟(jì)失調(diào)。發(fā)病年齡為成年期?！墩J(rèn)知障礙基因檢測需要覆蓋的基因位點》收錄了一個大家族的致病基因鑒定及遺傳阻斷病例，致病基因位點被定位到19p13.3 染色體上，從而為遺傳阻斷提供了信息。

19p13.3 關(guān)鍵區(qū)域的深度測序發(fā)現(xiàn)了一個 C > A 顛換，該顛換與家譜中的患病者分離。該堿基變化位于基因EEF2的外顯子 12 內(nèi)，導(dǎo)致 eEF2 的脯氨酸被組氨酸 (p.P596H) 取代。該突變根據(jù)基因解碼的檢測分析，在家族患病成員與健康親人之間存在共分離現(xiàn)象。鑒于沒有其他家族患有這種疾病， EEF2是致病基因的假設(shè)主要依賴于突變位于 eEF2 進(jìn)化上高度保守的區(qū)域。

EEF2在所有組織中表達(dá)。它編碼真核翻譯延伸因子 2 (eEF2)，該因子促進(jìn)肽基 tRNA 從核糖體的 A—（氨?；┪稽c向 P—（肽基）位點進(jìn)行 GTP 依賴性易位（A 位點是核糖體上肽基 tRNA 的第一個結(jié)合位點；P 位點是第二個）?；蚪獯a基因檢測致力于揭示該突變?nèi)绾尉唧w導(dǎo)致小腦萎縮?；蚪獯a過程中在對應(yīng)于人類 eEF2 的 P596H 的 EF 位置研究了酵母中的疾病機制。他們表明該突變會增加翻譯過程中的移碼。他們推測與其他組織相比，小腦浦肯野細(xì)胞對 eEF2 中的這種氨基酸變化特別敏感。由此造成的蛋白質(zhì)合成紊亂被認(rèn)為會引起細(xì)胞死亡，最終導(dǎo)致小腦萎縮。

脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)27型：SCA27

SCA27 的特征是緩慢進(jìn)展的小腦共濟(jì)失調(diào)、早發(fā)性震顫、頜面運動障礙，常伴有眼部問題（眼球震顫、運動障礙性掃視、斜視）、精神癥狀和認(rèn)知障礙。疾病發(fā)病于兒童晚期/成年早期。部分患者（但并非所有患者）可通過 MRI 檢測到小腦萎縮和基底神經(jīng)節(jié)退化。

連鎖分析將疾病位點分配到染色體區(qū)域 13q34，候選基因方法揭示成纖維細(xì)胞生長因子 14 ( FGF14 ) 基因中的突變 c.434 T > C/p.F145S。在常染色體顯性共濟(jì)失調(diào)中發(fā)現(xiàn)的其他FGF14突變（例如，1 bp 缺失 c.487delA/p.D163fsX12和錯義突變 (c.529A > T/p.K177X)證實FGF14是脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)27 的致病基因。

FGF14 由FGF14基因編碼。它主要在腦中表達(dá)，特別是小腦 。除了其生長因子活性外，F(xiàn)GF14 還在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、電壓門控鈣通道活性調(diào)節(jié)、突觸可塑性調(diào)節(jié)和突觸囊泡循環(huán)等方面發(fā)揮作用 。在錯義突變的雜合攜帶者中， FGF14的表達(dá)會降低，因此 FGF14 介導(dǎo)的功能似乎受到干擾。其中一些功能（如 Ca 2+穩(wěn)態(tài)或突觸分化和功能）的破壞可以解釋共濟(jì)失調(diào)。

脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)28型：SCA28

SCA28 的臨床特征是步態(tài)共濟(jì)失調(diào)和站立不平衡，常伴有眼部問題（眼球震顫、緩慢掃視、眼肌麻痹、眼瞼下垂）、腿部腱反射增強和構(gòu)音障礙?；颊叩?MRI 分析顯示小腦萎縮。

連鎖分析將疾病基因座分配到 18 號染色體的著絲粒周圍區(qū)域（18p11.22-q11.2）。對該區(qū)域內(nèi)的候選基因進(jìn)行測序，發(fā)現(xiàn)在 5 個無親緣關(guān)系家族的患者中，基因AFG3L2存在錯義突變（c.2071G > A/p.Q691K；c.2021delCCinsTA/p.S674L；c.2081C > A/p.A694E；c.2105G > A/p.R702Q；c.1296A > C/p.N432T）。

AFG3L2編碼線粒體 AFG3 樣基質(zhì) AAA 肽酶亞基 2，是線粒體 AAA 金屬蛋白酶的組成部分。它是一種 ATP 依賴性蛋白酶，參與多種生物過程，如線粒體蛋白質(zhì)加工、鈣離子進(jìn)入線粒體和神經(jīng)發(fā)育 。AFG3L2在浦肯野細(xì)胞中高度且選擇性地表達(dá)。該突變會影響蛋白質(zhì)的多種功能。這可能會導(dǎo)致細(xì)胞能量產(chǎn)生減少，并最終導(dǎo)致浦肯野細(xì)胞死亡和小腦萎縮。 Di Bella 等人的研究發(fā)現(xiàn)，AFG3L2突變會干擾其在“線粒體蛋白質(zhì)質(zhì)量控??制機制”中的生理作用，從而導(dǎo)致小腦萎縮。

脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)30型：SCA30

SCA30 是一種相對純粹的、緩慢進(jìn)展的共濟(jì)失調(diào)，在一個家族中已有描述。除了步態(tài)共濟(jì)失調(diào)和構(gòu)音障礙外，一些家族成員還發(fā)現(xiàn)了眼球震顫等眼部問題。該家族在成年期發(fā)病。連鎖分析將疾病位點分配到 4q34.3-q35.1。雖然尚未確定疾病基因，但作者討論了ODZ3作為候選基因。ODZ3也在腦中表達(dá)，并編碼跨膜蛋白 teneurin3。

脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)32型：SCA32

SCA32 是一種小腦性共濟(jì)失調(diào)，已在一個中國家族中被描述 。家族成員患有共濟(jì)失調(diào)和智力障礙（發(fā)病年齡 < 40 歲），家族中所有受累男性均患有無精子癥。MRI 顯示小腦萎縮。疾病位點定位于 7q32-q33。尚未確定疾病基因。這種類型的共濟(jì)失調(diào)僅在會議摘要中被描述；完整的同行評議論文尚未發(fā)表。因此，這種共濟(jì)失調(diào)的意義尚不清楚，直到在獨立家族中被描述。

脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)34型：SCA34

伴有紅斑角化癥的共濟(jì)失調(diào)被稱為脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)34。皮膚問題在 24 歲時消失，在某些家族中可能完全不存在。共濟(jì)失調(diào)癥在成年期發(fā)病。其他體征包括眼球震顫和腱反射減弱。在一個家族中檢測到了視網(wǎng)膜色素變性。SCA34 為輕度至中度，進(jìn)展緩慢。MRI 顯示小腦、腦橋和皮質(zhì)萎縮。疾病位點被定位到 6p12.3-q16.2。候選基因方法和外顯子組測序確定了基因ELOVL4中的突變（c.504G > C/p.L168F）。在一個日本家族中發(fā)現(xiàn)了ELOVL4中的另一個突變（c.736 T > G/ W246G）。

ELOVL4編碼 ELOVL 脂肪酸延長酶 4，這是一種內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜結(jié)合蛋白，通過催化極長鏈脂肪酸延長的第一步參與脂肪酸的生物合成。目前尚不清楚ELOVL4突變?nèi)绾螌?dǎo)致小腦萎縮和皮膚缺陷。一種理論是基于這樣的假設(shè)：改變的 ELOVL 脂肪酸延長酶 4 會破壞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜的完整性。這可能會導(dǎo)致 Ca 2+轉(zhuǎn)運異常，從而擾亂 Ca 2+穩(wěn)態(tài)，最終導(dǎo)致浦肯野細(xì)胞變性。

脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)35型：SCA35

SCA35 的癥狀和體征為晚發(fā)性、緩慢進(jìn)展的步態(tài)和肢體共濟(jì)失調(diào)、眼部問題（辨距障礙、眼球震顫、偶爾緩慢掃視）、構(gòu)音障礙以及與上運動神經(jīng)元相關(guān)的問題（假性延髓麻痹和活躍的腱反射）。疾病在成年期（主要是 50 歲）發(fā)病。MRI 檢查顯示患者有小腦萎縮。對一個中國大家族的連鎖分析將疾病位點定位于 20p13-p12.2 染色體。外顯子組測序確定該疾病基因為TGM6。在幾個不相關(guān)的中國家族中發(fā)現(xiàn)了錯義突變和小的缺失（例如，c.1550 T > G/p.L517W；c.1528G > C/D510H；c.1722_1724delAGA/p.E574del。

TGM6編碼轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶 6。谷氨酰胺酶是 Ca 2+依賴性酶，可催化蛋白質(zhì)交聯(lián)和多胺與蛋白質(zhì)的附著。TGM6在包括大腦在內(nèi)的許多組織中表達(dá)。目前尚不清楚TGM6突變?nèi)绾螌?dǎo)致小腦萎縮。

脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)38型：SCA38

SCA38 的特征是軀干和步態(tài)共濟(jì)失調(diào)和眼球震顫。該綜合征進(jìn)展緩慢。發(fā)病年齡在成年期。MRI 檢查顯示患者小腦萎縮。

連鎖分析將脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)38 基因座分配到 6p22.2-q14.1 染色體上的 56.2 Mb 區(qū)間。對關(guān)鍵區(qū)域進(jìn)行測序后，在兩個無親緣關(guān)系的家族中的患者中發(fā)現(xiàn)了ELOVL5基因中的錯義突變（c.214C > G/p.Leu72Val 和 c.689G > T/p.Gly230Val）。

ELOVL5編碼 ELOVL 脂肪酸延長酶 5。該酶通過催化長鏈多不飽和脂肪酸的延長參與脂肪酸代謝。ELOVL5在內(nèi)分泌組織、小腦和腦的其他區(qū)域高度表達(dá)。野生型酶似乎主要位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，而突變型酶主要位于高爾基體，在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中發(fā)現(xiàn)的較少。目前，這些發(fā)現(xiàn)并不能幫助我們令人信服地了解最終導(dǎo)致小腦萎縮的病理過程。對突變型 ELOVL 脂肪酸延長酶作用的更普遍解釋是脂質(zhì)代謝紊亂，這可能會干擾膜的形成和功能，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。細(xì)胞死亡的一個可能解釋是膜改變導(dǎo)致Ca 2+通透性改變，從而可能改變 Ca 2+穩(wěn)態(tài)。值得注意的是，除內(nèi)質(zhì)網(wǎng)外，包括高爾基體在內(nèi)的其他細(xì)胞器也積極參與 Ca 2+的吸收和釋放（盡管其機制與調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中Ca 2+濃度的機制不同）。

脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)39型：SCA39

這種類型的脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA) 已在一個家族中被描述過。該家族中的一名患者接受了詳細(xì)檢查。他表現(xiàn)出小腦性共濟(jì)失調(diào)、下肢痙攣、上肢辨距障礙、構(gòu)音障礙、眼部問題（斜視、掃視、水平凝視麻痹）和輕度智力障礙。發(fā)病年齡為兒童期；患者 41 歲時就只能坐在輪椅上了。MRI 顯示小腦萎縮和腦室周圍白質(zhì)高信號。

該疾病的遺傳方式與常染色體顯性遺傳相一致。SNP 基因分型顯示 11 號染色體長臂 (q21-22.3) 上有 7.5 Mb 的重復(fù)。家族中分離的重復(fù)包含 44 個基因。這些基因中的一個或多個在觀察到的表型發(fā)展中的作用尚不清楚 。

脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)40型: SCA40

在一個家系中發(fā)現(xiàn)了脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)40 。對兩名患者進(jìn)行了詳細(xì)檢查。這兩名患者均在成年期發(fā)病，且進(jìn)展緩慢。由于嚴(yán)重的共濟(jì)失調(diào)，他們在發(fā)病 17 和 18 年后不得不坐在輪椅上。主要體征和癥狀包括步態(tài)共濟(jì)失調(diào)、眼球辨距不良、反射活躍和構(gòu)音障礙。兩名患者均無上述所有體征。MRI 顯示小腦橋池萎縮。遺傳方式似乎是常染色體顯性遺傳。脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)致病基因鑒定基因解碼對家族中四名患病成員和兩名未患病成員進(jìn)行全外顯子組測序，發(fā)現(xiàn)CCDC88C基因中存在點突變 (c.1391G > A/p.R464H) 。

CCDC88C編碼包含 88C 的卷曲螺旋結(jié)構(gòu)域（或稱為 KIAA1509）。在患者中檢測到的突變可能導(dǎo)致功能獲得。它會導(dǎo)致過度表達(dá)突變CCDC88C的細(xì)胞中 JNK（c-Jun N 端激酶）過度磷酸化。這反過來似乎會激活 caspase-3，從而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。需要確定更多 CCDC88C 突變的家族，以確定該基因突變在脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)發(fā)展中的作用。

脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)41型：SCA41

一名患者被描述為脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)41 表型，其家族史不完整。因此，該患者可能是散發(fā)病例。該患者的主要體征是步態(tài)共濟(jì)失調(diào)。MRI 顯示小腦蚓部輕度萎縮。

通過進(jìn)行全外顯子組測序，作者檢測到了基因TRPC3中一個潛在的致病序列變化(Chr4:122824185G > A/ p.R762H)。TRPC3編碼瞬時受體電位陽離子通道亞家族 C 成員 3。TRPC3可被誘導(dǎo)形成可通透 Ca 2+和其他陽離子的非選擇性通道。它可能由磷脂酰肌醇第二信使系統(tǒng)誘導(dǎo)，也可因細(xì)胞內(nèi)鈣離子耗竭而激活。有趣的是，TRPC3的鼠同源物trpc3的突變會導(dǎo)致小鼠共濟(jì)失調(diào)。該突變可能通過干擾這種陽離子的通透性來擾亂 Ca 2+穩(wěn)態(tài)。再加上 R762H 突變位于蛋白質(zhì)進(jìn)化上高度保守的結(jié)構(gòu)域內(nèi)，使得TRPC3成為脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)41 的有力候選者。然而，還需要記錄更多的病例才能毫無疑問地確定TRPC3是脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)41 的致病基因。

脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)43型：SCA43

在一個家族中發(fā)現(xiàn)了脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)43，該家族中晚發(fā)性感覺運動軸突性多發(fā)性神經(jīng)病是一種常染色體顯性遺傳病。該家族的六名患病成員中，五人還患有小腦共濟(jì)失調(diào)。MRI 檢查顯示一名患者有中度小腦蚓部萎縮。

連鎖分析和全外顯子組測序相結(jié)合，發(fā)現(xiàn)3q25.2 染色體 (p.C143Y) 上的MME基因存在雜合轉(zhuǎn)換 G > A，該轉(zhuǎn)換在未受影響的家族成員中未檢測到，在 dbSNP 和 EVS (外顯子組變體服務(wù)器）中也未發(fā)現(xiàn)，因此表明該堿基變化是一種致病突變。MME基因編碼膜金屬內(nèi)切肽酶 (Neprilysin) 。這種肽酶在許多組織中表達(dá)，可滅活多種蛋白質(zhì)，包括甲硫氨酸和亮氨酸腦啡肽、血管緊張素 1-9、淀粉樣β蛋白 (Aβ)、心房利鈉因子 (ANF) 和腦利鈉因子 (BNP(1-32))。SCA43 雜合MME突變的病理機制尚不清楚。顯然，需要確定更多具有 MME 突變的家族，以確定脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)43 確實在脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)的發(fā)展中發(fā)揮作用。

脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)45型：SCA45

SCA45 是在一個患有常染色體顯性共濟(jì)失調(diào)的大家族中發(fā)現(xiàn)的。SCA45 的主要癥狀是晚發(fā)性肢體和步態(tài)共濟(jì)失調(diào)、構(gòu)音障礙和眼球震顫。腦部 MRI 顯示小腦蚓部萎縮 。

全外顯子組測序顯示，該家族患病成員中存在FAT2基因突變（c.10758G > C/K3586N），在一例明顯散發(fā)病例中存在另一FAT2突變（c.10946G > A/p.R3649Q）。最近，在兩個兄弟姐妹中發(fā)現(xiàn)了另一個FAT2錯義突變（c.10906 T > G/p.Y3636D）。

FAT2編碼整合膜蛋白 FAT 非典型鈣粘蛋白 2，其作為細(xì)胞粘附蛋白發(fā)揮作用，并且似乎可以結(jié)合 Ca 2+。

FAT2在小腦顆粒細(xì)胞中表達(dá)。它似乎通過調(diào)節(jié)平行纖維周圍的細(xì)胞外空間在小腦發(fā)育中發(fā)揮重要作用。因此， FAT2突變可能會干擾出生后小腦的正常發(fā)育。病理機制可能是鈣離子異常結(jié)合導(dǎo)致細(xì)胞 Ca 2+平衡紊亂。

脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)46型：SCA46

Nibbeling 等人對多個脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA) 家族進(jìn)行了全基因組測序，并在一個家族中檢測到基因PLD3突變。該家族患者的體征包括步態(tài)和肢體共濟(jì)失調(diào)、構(gòu)音障礙、眼球震顫和感覺軸突神經(jīng)病。發(fā)病時間為成年期。

PLD3編碼磷脂酶 D 家族成員 3。該基因在腦（包括小腦）中高度表達(dá)。PLD3 催化細(xì)胞膜磷脂的水解。該家族受影響成員中發(fā)現(xiàn)的突變?yōu)?c.923 T > C/p.L308P，導(dǎo)致 PLD3 活性降低。酶的細(xì)胞定位、表達(dá)和穩(wěn)定性不受影響。mutPLD3 在脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)43 發(fā)育中的作用目前尚不清楚。然而， PLD3已被證實與已確定的脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA) 基因在功能上相關(guān)，這些基因可能參與突觸功能。然而，需要找到更多的家族來證實PLD3突變是脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)的原因。

脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)47型：SCA47

在兩個無血緣關(guān)系的女孩和一個家庭中檢測到了脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)47。共濟(jì)失調(diào)是一種常染色體顯性遺傳，家族外顯率降低。這種疾病在兩個患病女孩中是散發(fā)性的。女孩們在幼兒期發(fā)病，而患病家庭成員則在成年期發(fā)病。在兩個散發(fā)病例和該家庭的患病成年人中，疾病都是進(jìn)行性的。在該家庭的 9 名患病成員中，所有成員均出現(xiàn)發(fā)育遲緩，但只有 6 人患有共濟(jì)失調(diào)。7 名成員出現(xiàn)智力障礙，3 名成員出現(xiàn)癲癇。這些女孩患有共濟(jì)失調(diào)和發(fā)育遲緩，影響了言語和運動技能。一名女孩的首發(fā)癥狀是 5 個月大時出現(xiàn)嚴(yán)重癲癇，隨后出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)、痙攣、智力障礙、視力問題和癲癇性腦病。MRI 記錄了患者的小腦蚓部萎縮。

此前，在病情較輕的女孩中，已記錄到1p35.2 染色體區(qū)域內(nèi)存在微缺失，其中包括PUM1。此外， Pum1基因突變的小鼠會患上共濟(jì)失調(diào)。這些發(fā)現(xiàn)促使 Gennario 等人對上述患者進(jìn)行調(diào)查，看他們是否患有該基因突變。外顯子組測序表明，在病情更嚴(yán)重的散發(fā)性兒童期發(fā)病病例 (g31406186 G > A/p.R1147W) 和患病家庭成員 (p.T1035S，轉(zhuǎn)錄本NM_001020658.1 )中存在雜合的新生錯義突變。

PUM1編碼 Pumilio RNA 結(jié)合家族成員 1。它是一種 RNA 結(jié)合蛋白，參與調(diào)節(jié)特定 mRNA 的翻譯，因此在多種細(xì)胞過程中發(fā)揮作用，包括調(diào)節(jié)神經(jīng)元功能。它與編碼 mRNA 的 ATXN1（ataxin1）結(jié)合。通過下調(diào) ataxin1，PUM1 有助于維持 ATXN1 水平。PUM1 內(nèi)的錯義突變導(dǎo)致 PUM1 不穩(wěn)定。這導(dǎo)致與ATXN1的結(jié)合降低和 ATXN1 mRNA 翻譯上調(diào)。ATXN1 水平升高導(dǎo)致它們在細(xì)胞內(nèi)沉淀。ATXN1 在脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)1（CAG 擴增）中發(fā)生突變，該突變也導(dǎo)致突變蛋白沉淀，但這是由于多聚谷氨酰胺所致。值得注意的是，SCA47 的表型與脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)1 相當(dāng)。

脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)48型: SCA48

SCA48 表現(xiàn)為成人期小腦認(rèn)知情感綜合征 (CCAS) 和/或晚發(fā)型脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)。癥狀包括步態(tài)共濟(jì)失調(diào)、構(gòu)音障礙、認(rèn)知能力下降、抑郁和焦慮。偶爾會觀察到運動異常（震顫、舞蹈癥等）。患者的 MRI 檢查顯示小腦蚓部后部萎縮。目前，來自不同國家的多個家族中已有脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)48 的描述。

脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)致病基因鑒定基因解碼通過全外顯子組測序和連鎖分析，在患者家族中的疾病基因被鑒定出來。在基因STUB1中發(fā)現(xiàn)了一個移碼突變，位于染色體 16p13.3 (c.823_824delCT/p.L275Dfs*16)。

STUB1編碼 STIP1 同源性和含 U 盒蛋白 1。除其他功能外，它還“與 ATXN3 協(xié)作降解錯誤折疊的伴侶底物”。鑒于 ATXN3 中的 CAG 擴增會導(dǎo)致脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)3/MJD，STIP1 與 ATXN3 的這種“協(xié)作”通過其疾病基因STUB1將脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)48與另一種形式的脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)（SCA3）聯(lián)系起來。這類似于脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)47，它通過調(diào)節(jié)共濟(jì)失調(diào)蛋白 1 的 PUM1 與脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)1 聯(lián)系起來。雖然共濟(jì)失調(diào)蛋白 1 和 3 的確切細(xì)胞作用尚不清楚，但它們似乎都具有核功能：共濟(jì)失調(diào)蛋白 1 是染色質(zhì)結(jié)合因子，而共濟(jì)失調(diào)蛋白 3 與組蛋白結(jié)合并調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄。

成人發(fā)病的脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)，線粒體

在相當(dāng)一部分成人型脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào) (~ 50%) 中，根本原因尚未確定。未確診的家族性以及散發(fā)性成人型脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)病例中，有相當(dāng)高比例 (> 5%) 是由線粒體基因MT-ATP6突變引起的。因此，《脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（小腦萎縮）基因檢測》將這種線粒體型脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)納入其中。由MT-ATP6突變引起的共濟(jì)失調(diào)的表型在臨床上與晚發(fā)型常染色體共濟(jì)失調(diào)并無區(qū)別?；颊弑憩F(xiàn)為成人型步態(tài)共濟(jì)失調(diào)、構(gòu)音障礙和眼球異常（如眼球震顫），有時還伴有震顫和認(rèn)知問題。然而，該基因突變可導(dǎo)致多種疾病，如嬰兒期發(fā)病的Leigh綜合征、NARP綜合征（神經(jīng)病、共濟(jì)失調(diào)和視網(wǎng)膜色素變性）、Charcot-Marie-Tooth綜合征和成人期發(fā)病的脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)。

MT-ATP6編碼線粒體 ATP 合酶亞基，即線粒體呼吸鏈復(fù)合體 V。突變可干擾線粒體 ATP 合成、增加線粒體膜電位或干擾 ATP 水解。目前尚不清楚為何MT-ATP6突變患者的表型差異很大。

細(xì)胞能量產(chǎn)生不足，即 ATP 合成減少或缺失，可以解釋許多疾病表型。然而，其廣泛的表型異質(zhì)性的原因仍不太清楚。線粒體疾病的常見發(fā)現(xiàn)，即不同程度的異質(zhì)體（攜帶線粒體的突變體與野生型的百分比），并不能解釋MT-ATP6突變攜帶者的明顯表型異質(zhì)性。

脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)如何進(jìn)行致病基因鑒定并阻斷遺傳？

脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)與小腦萎縮的發(fā)病原因與遺傳阻斷基因檢測包括 28 種非重復(fù)擴增引起的脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)。在所綜述的脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA) 中，27 種為常染色體顯性遺傳，1 種為線粒體遺傳。僅在一個家族中描述了幾種類型的脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)（脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA） 18、20、25、26、30、32、39、40、41、43、46）。已知該疾病基因存在于 21 種常染色體顯性類型中（表?1） 和線粒體脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)。這些基因的突變包括點突變和小缺失。幾個致病基因僅在一個家族中觀察到，包括EEF2 (SCA26)、CCDC88C (SCA 40)、TRPC3 (SCA 41)、MME (SCA43) 和PLD3 (SCA46)，需要在更多家族中確認(rèn)。在 6 種類型的脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)（脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA） 18、20、25、30、32、39）中，需要通過致病基因鑒定基因解碼來確定致病基因，目前已對疾病位點進(jìn)行了染色體定位。其中兩種脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)（20、39）分別在 11p13-q11 和 11q21-22.3 處攜帶染色體重復(fù)，其中包含許多基因。圖 2描述了發(fā)生突變會導(dǎo)致小腦萎縮的21個核基因。

表1:SCA 中發(fā)生突變的基因，以及受突變影響的組織表達(dá)、細(xì)胞區(qū)室和功能

圖 2：21 個基因突變會導(dǎo)致脊髓小腦變性（表1）

這里討論的脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA）與串聯(lián)重復(fù)擴增（最常見的是(CAG) n）引起的脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA）主要有兩點不同。(1) 它們?nèi)狈︻A(yù)期性，即重復(fù)擴增引起的后續(xù)世代發(fā)病更早、體征和癥狀更嚴(yán)重；(2) 與 (CAG) n擴增引起的脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA）相比，在這里討論的脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA）中，沒有發(fā)現(xiàn)可以解釋神經(jīng)元死亡的細(xì)胞（細(xì)胞質(zhì)和/或細(xì)胞核）毒性多聚谷氨酰胺的聚集。

所描述的脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA) 中最引人注目的病理機制是患者細(xì)胞內(nèi)鈣平衡紊亂。事實上，在討論的脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA) 中的 21 種疾病基因中，大多數(shù)（表?1) 在調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi) Ca 2+水平的途徑內(nèi)或上游起作用。值得注意的是，許多由疾病基因編碼的多肽位于細(xì)胞膜（內(nèi)質(zhì)網(wǎng) (ER) 和細(xì)胞質(zhì)，圖3）。由于相應(yīng)編碼基因突變而導(dǎo)致這些多肽發(fā)生改變，破壞了膜的完整性。這可能導(dǎo)致膜對包括 Ca 2+在內(nèi)的各種物質(zhì)的通透性異常。

圖 3:脊髓小腦變性相關(guān)基因編碼的多肽的亞細(xì)胞定位。請注意，一種基因產(chǎn)物可以存在于多個細(xì)胞區(qū)室中。僅給出置信度最高的位置（基因卡的 4、5 級）

在大多數(shù)情況下，一條通路內(nèi)致病基因之間并沒有密切的相互依賴關(guān)系。然而，在兩種類型的SCA中，即SCA14和SCA41，致病基因PRKCG（編碼PKCγ）和TRPC3（編碼瞬時受體電位陽離子通道）的產(chǎn)物在維持Ca 2+穩(wěn)態(tài)方面密切相互作用（圖 1)。TRPC3 突變會損害受體的功能，從而減少細(xì)胞對Ca 2+的吸收。相反， PRKCG突變會干擾 PKCγ 介導(dǎo)的受體負(fù)調(diào)節(jié)，使大量鈣離子進(jìn)入細(xì)胞。

Ca 2+穩(wěn)態(tài)紊亂會影響神經(jīng)元的重要功能，例如調(diào)節(jié)神經(jīng)突生長、突觸形成、突觸傳遞和可塑性以及細(xì)胞存活。在幾種SCA中，基因突變會直接影響突觸。另一組突變會干擾細(xì)胞骨架的維持和功能，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。細(xì)胞骨架在生理上受 Ca 2+調(diào)節(jié)。因此，與突觸發(fā)育和功能紊亂類似，突變可能會直接或通過 Ca 2+穩(wěn)態(tài)紊亂間接影響細(xì)胞骨架。

其他疾病機制包括線粒體功能障礙，由核基因突變（SCA28）或線粒體基因突變（成人發(fā)病型脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA)，線粒體）引起。這些突變被認(rèn)為會干擾線粒體的能量產(chǎn)生，因此可能導(dǎo)致細(xì)胞死亡。上文已在相關(guān)脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA) 的背景下討論了其他可能的疾病機制。

綜上所述，《脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（小腦萎縮）基因檢測》討論的大多數(shù)脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA) 都是由干擾神經(jīng)元 Ca 2+平衡的突變引起的。這最終會導(dǎo)致細(xì)胞死亡，例如干擾突觸或細(xì)胞骨架的發(fā)育。