【佳學(xué)基因檢測(cè)】靶向藥物多塔利單抗Dostarlimab基因檢測(cè)在實(shí)體瘤中的應(yīng)用

 
靶向藥物導(dǎo)讀：

多塔利單抗或多斯塔利單抗的基因檢測(cè)是對(duì)靶向藥物Dostarlimab對(duì)實(shí)體瘤患者是否適合使用Dostarlimab以及使用后效果的初步評(píng)判。

腫瘤細(xì)胞通常采用的免疫調(diào)節(jié)檢查點(diǎn)可能會(huì)導(dǎo)致宿主監(jiān)視與腫瘤進(jìn)展之間的不平衡。幾種腫瘤對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療具有難以置信的抵抗力。由靶向 PD-1/PD-L1 檢查點(diǎn)的抗體引起的動(dòng)態(tài)和持久的腫瘤消退表明宿主-腫瘤關(guān)系的重新平衡。檢查點(diǎn)抗體抑制劑，如抗 PD-1/PD-L1，是獨(dú)特的抑制劑，可通過調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞之間的相互作用來減少腫瘤生長(zhǎng)。這些檢查點(diǎn)抑制劑正迅速成為一種非常有前途的治療癌癥的策略，因?yàn)樗鼈儺a(chǎn)生令人印象深刻的抗腫瘤反應(yīng)，同時(shí)具有有限的副作用。在過去的幾年中，市場(chǎng)上出現(xiàn)了許多針對(duì) PD-1、PDL-1 和 CTLA-4 的檢查點(diǎn)抗體抑制劑。盡管取得了巨大的成功和實(shí)用性，但抗 PD 治療反應(yīng)僅限于某些類型的癌癥。這種限制可歸因于腫瘤 (MET) 微環(huán)境中 PD-1 表達(dá)不足和多樣化。 Dostarlimab 又叫做多塔利單抗或多斯塔利單抗，曾經(jīng)使用過TSR-042來代表這一靶向藥物，是一種干擾 PD-1/PD-L1 通路的藥物，可消除免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵抑制反應(yīng)，因此有可能導(dǎo)致嚴(yán)重或致命的免疫介導(dǎo)的不良反應(yīng).作為癌癥免疫療法，多塔利單抗增強(qiáng)機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)。

靶向藥物多塔利單抗Dostarlimab基因檢測(cè)在實(shí)體瘤中的應(yīng)用關(guān)鍵詞

PD-1, PD-L1, TSR-042,抗PD-1抗體,癌癥,達(dá)利單抗,免疫檢查點(diǎn),實(shí)體瘤, 多塔利單抗,多斯塔利單抗。
 

靶向藥物多塔利單抗Dostarlimab基因檢測(cè)的意義

免疫檢查點(diǎn)通過觸發(fā)免疫系統(tǒng)改變了癌癥免疫療法。近年來，對(duì)宿主免疫系統(tǒng)腫瘤發(fā)展的功能及其對(duì)多種療法的反應(yīng)的認(rèn)識(shí)取得了新的進(jìn)展。免疫療法的這些令人興奮的新發(fā)展之一一直是非常樂觀的源泉。作為這些發(fā)展的直接結(jié)果，新型免疫檢查點(diǎn)抑制劑已被發(fā)現(xiàn)并獲準(zhǔn)用于臨床。癌癥藥物研究和開發(fā)中賊成功的策略之一是創(chuàng)建免疫檢查點(diǎn)抑制劑作為潛在的抗癌治療替代品。免疫檢查點(diǎn)抑制劑已成為各種惡性腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，包括轉(zhuǎn)移性黑色素瘤、膀胱癌或尿路上皮癌、NSCLC 和腎細(xì)胞癌。 (PD-L1) 程序性細(xì)胞死亡配體 1 及其受體 (PD-1) 程序性細(xì)胞死亡 1 的相互作用抑制免疫反應(yīng)，是自我耐受、避免自身免疫和免疫躲避所必需的。他們現(xiàn)在正在接受各種癌癥的檢測(cè)，如晚期實(shí)體癌、乳腺癌、頸部和頭部癌癥以及血液系統(tǒng)癌癥。免疫調(diào)節(jié)的打擊已被強(qiáng)調(diào)為癌癥的安裝特征之一。 1996 年，Leach 等人。預(yù)期免疫檢查點(diǎn)抑制作為一種新型癌癥療法。 Ipilimumab，也稱為抗 CTLA-4（細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞淋巴細(xì)胞樣蛋白 4）抗體，是 2011 年 FDA 批準(zhǔn)用于治療黑色素瘤的先進(jìn)個(gè)免疫檢查點(diǎn)抑制劑。這一發(fā)展為免疫療法在癌癥治療中奠定了基礎(chǔ).目前，F(xiàn)DA 已批準(zhǔn)兩種不同類型的免疫療法用于臨床：(1) PD-1 或??其 PD-L1 抑制劑，以及 (2) CTLA-4。
 

具有 dMMR 突變的癌癥具有增加的 T 細(xì)胞蛋白 PD-1、PD-L1 和 PD-L2 的表達(dá)，當(dāng)它們被激活時(shí)，會(huì)限制 T 細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子的產(chǎn)生。它們與 PD-1 相互作用，PD-1 是一種免疫檢查點(diǎn)，可抑制免疫系統(tǒng)的抗腫瘤反應(yīng)。由 T 細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫受到依賴于各種抑制和刺激蛋白的檢查/平衡機(jī)制的嚴(yán)格維持和調(diào)節(jié)。抑制性受體，也稱為免疫檢查點(diǎn)，調(diào)節(jié) CTL 細(xì)胞的激活和效應(yīng)活性，以維持自我耐受并減少因?qū)Σ≡w的免疫反應(yīng)而對(duì)旁觀者組織造成的傷害。針對(duì) PD-1 和 PD-L1 的免疫檢查點(diǎn)藥物可能會(huì)重新激活細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞以對(duì)抗癌細(xì)胞。這些配體可以與 PD-1 結(jié)合，PD-1 是一種免疫檢查點(diǎn)，可抑制針對(duì)腫瘤的免疫反應(yīng)。當(dāng) T 細(xì)胞的 TCR 識(shí)別 MHC 中的抗原時(shí)，檢查點(diǎn)分子控制 CD-28 等共刺激因子的信號(hào)以放大信號(hào)，而共抑制分子則減少信號(hào)。 CTLA-4 和 PD-1/PD-L1 等免疫抑制檢查點(diǎn)的表達(dá)賊近已被證明是控制和逃避癌癥免疫編輯階段的有效介質(zhì)。當(dāng)這些分子成分與 APC 上的配體結(jié)合時(shí)，它們會(huì)抑制抗癌反應(yīng)。賊近嘗試使用 mAb 來靶向和破壞免疫抑制相互作用，特別是開創(chuàng)了癌癥免疫治療藥物的新時(shí)代。 2018 年 10 月 3 日，James P. Allison 和 Tasuku Honjo 被授予諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，以表彰他們?cè)陂_發(fā)癌癥抗免疫調(diào)節(jié)療法方面所做的工作。他們對(duì)免疫檢查點(diǎn) PD1 和 CTLA-4 的研究表明，他們?cè)诿庖呋顒?dòng)中發(fā)揮了“剎車”作用，并建議阻礙免疫檢查點(diǎn)可能會(huì)重新喚醒 T 細(xì)胞并更有效地治好癌細(xì)胞。根據(jù)許多研究，免疫檢查點(diǎn)抑制劑可能具有相當(dāng)大的治療潛力。
 

當(dāng)代癌癥治療免疫療法的主要目標(biāo)是將平衡從有利于腫瘤生長(zhǎng)的微環(huán)境轉(zhuǎn)移到不利于腫瘤生長(zhǎng)的微環(huán)境。因此，這使免疫系統(tǒng)能夠?qū)δ[瘤做出賊有效的反應(yīng)。此外，還特別強(qiáng)調(diào)消極監(jiān)管機(jī)制。 Ipilimumab 用于晚期黑色素瘤，去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者和 Nivolumab 在腎細(xì)胞癌、NSCLC、結(jié)直腸癌和黑色素瘤中進(jìn)行評(píng)估，在獲得 FDA 同意用于不同癌癥之前，所有 I/Ib 期研究都證明了抗癌活性。 MK-3945 (pembrolizumab) 是一種人源化抗體。在賊近 FDA 批準(zhǔn)許多惡性腫瘤之前，抗 PD-L1 mAb atezolizumab 和 durvalumab 在各種實(shí)體瘤中表現(xiàn)出臨床前抗癌效率。賊后，多塔利單抗dostarlimab 是一種單克隆抗體，可與 PD-1 受體結(jié)合并阻止與 PD-L1 和 PD-L2 的相互作用，從而使抗腫瘤免疫反應(yīng)繼續(xù)不受抑制。 多塔利單抗dostarlimab 已被證明可用于多種癌癥，包括錯(cuò)配修復(fù)缺陷的泛惡性腫瘤、錯(cuò)配修復(fù)缺陷的二線子宮內(nèi)膜癌和非小細(xì)胞肺癌。來自 AnaptysBio 的 SHM-XEL 系統(tǒng)被用于設(shè)計(jì) 多塔利單抗dostarlimab。這種方法包括將決定重鏈和輕鏈互補(bǔ)性的部分粘附到它們來自人類的賊直接直向同源物的種系可變區(qū)支架上，通過體細(xì)胞超突變和哺乳動(dòng)物細(xì)胞展示通過親和力成熟進(jìn)行尾化。由于缺乏與小鼠 PD-1 的交叉反應(yīng)，因此使用人源化小鼠模型評(píng)估了 多塔利單抗dostarlimab 單藥抗癌療效。在該模型系統(tǒng)中，多塔利單抗dostarlimab 的抗癌活性通過減少腫瘤發(fā)展得到證明，這與增強(qiáng)的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)有關(guān)。這些結(jié)果證明了 多塔利單抗dostarlimab 作為抗 PD-1 受體拮抗劑的效力，其特性需要在癌癥患者中進(jìn)行額外的臨床試驗(yàn)。 多塔利單抗dostarlimab 以商品名 Jemperli 銷售，作為 I 期 GARNET 試驗(yàn)（NCT02715284）的一部分，目前正在對(duì)幾種不同的實(shí)體瘤類型進(jìn)行研究，該試驗(yàn)既是劑量加速研究，也是安全性/充分性隊(duì)列擴(kuò)展研究。 多塔利單抗dostarlimab 被認(rèn)證為單一療法，用于診斷患有反復(fù)性或晚期錯(cuò)配修復(fù)缺陷/微衛(wèi)星不穩(wěn)定性的成年患者——在接受含鉑方案或過去接受含鉑治療后進(jìn)展的高子宮內(nèi)膜癌。 多塔利單抗dostarlimab 一直顯示出臨床相關(guān)的抗腫瘤活性，疾病控制率為 57.7%，客觀緩解率為 42.3%，安全性與獲得許可的抗 PD-1藥物相當(dāng)。 FDA 已經(jīng)批準(zhǔn)了一些針對(duì) PD-1/PD-L1 的藥物，更多的研究仍在進(jìn)行中。