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【佳學(xué)基因檢測】索拉非尼（sorafenib）與肝癌治療靶向藥物基因檢測

靶向藥物基因檢測導(dǎo)讀：

Sorafenib tosylate (Nexavar)是一種甲苯磺酸索拉非尼片。檢索肝癌及膽管癌靶向藥物數(shù)據(jù)庫，發(fā)現(xiàn)索拉非尼有時(shí)又被人叫做索拉菲尼片。索拉菲尼片是一種口服藥物，其主要成分是索拉菲尼（Sorafenib）。索拉菲尼是一種多靶點(diǎn)的靶向治療藥物，用于治療某些類型的癌癥。索拉菲尼主要用于以下情況：肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma）：索拉菲尼是肝細(xì)胞癌的一線治療藥物。它通過抑制腫瘤生長和新血管形成來發(fā)揮作用。腎細(xì)胞癌（renal cell carcinoma）：索拉菲尼也被用于腎細(xì)胞癌的治療。它能夠阻斷腫瘤細(xì)胞的生長和血供，從而減緩腫瘤的進(jìn)展。索拉菲尼片的使用必須在醫(yī)生的指導(dǎo)下進(jìn)行。劑量和治療方案將根據(jù)患者的具體情況確定。常見的副作用可能包括疲勞、食欲不振、惡心、腹瀉、手腳皮膚反應(yīng)（如皮疹、皸裂）、高血壓和低血小板計(jì)數(shù)等。

肝癌正確治療情況介紹

肝癌具有高度異質(zhì)性，預(yù)后差且藥物反應(yīng)有限。更好地理解基因變異和藥物反應(yīng)之間的關(guān)系將有助于正確治療肝癌。為了描述肝癌中的藥物基因組相互作用，肝癌靶向藥物及正確治療機(jī)構(gòu)開發(fā)了一個(gè)方案，成功建立了大約50%的人類肝癌細(xì)胞模型，并生成了包含81個(gè)細(xì)胞模型的肝癌模型庫（LIMORE）。LIMORE代表了原發(fā)性肝癌的基因組和轉(zhuǎn)錄組異質(zhì)性。對LIMORE的藥物基因組相互作用進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)了未被開發(fā)的基因-藥物關(guān)聯(lián)，包括與肝癌常見變異的合成致死性效應(yīng)。此外，針對索拉非尼（sorafenib）反應(yīng)的患者，腫瘤靶向藥物基因檢測提出了預(yù)測性生物標(biāo)志物候選者。LIMORE為肝癌藥物研發(fā)提供了豐富的資源。

索拉非尼（sorafenib）與肝癌治療靶向藥物基因檢測關(guān)鍵詞

肝癌,來源于患者的癌癥模型,藥物基因組學(xué),索拉非尼。

佳學(xué)基因如何對肝癌進(jìn)行正確治療基因解碼

原發(fā)性肝癌，其中肝細(xì)胞癌（HCC）是主要類型，是全球癌癥相關(guān)死亡的第二大原因（參閱肝癌的發(fā)生及其人群分布大數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果）。過去十年間，肝癌的系統(tǒng)治療取得了進(jìn)展。索拉非尼是FDA批準(zhǔn)用于晚期肝細(xì)胞癌管理的第一種藥物，最近還批準(zhǔn)了雷格索非尼和雷伐替尼。然而，由于藥物反應(yīng)率較低，對于它們在臨床中的應(yīng)用仍需進(jìn)一步改進(jìn)。不同國家、不同人群的病因差異可能部分地解釋了不同的藥物反應(yīng)率。例如，中國和東南亞地區(qū)的大多數(shù)肝細(xì)胞癌由乙型肝炎病毒（HBV）引起，而非酒精性脂肪肝似乎是西方國家肝細(xì)胞癌的主要原因之一。大規(guī)模基因組測序支持下的基因檢測也揭示了肝癌的高度異質(zhì)性，這是肝癌正確治療的另一個(gè)重大挑戰(zhàn)。已經(jīng)提出通過基因檢測使用預(yù)測性生物標(biāo)志物來選擇響應(yīng)患者，這顯然需要對肝癌的藥物基因組景觀進(jìn)行系統(tǒng)性的了解。

要實(shí)現(xiàn)正確治療，需要使用合適的實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)來正確建構(gòu)反映腫瘤異質(zhì)性的人工智能分析模型。近年來，人們越來越關(guān)注使用廣泛應(yīng)用的細(xì)胞系的全癌癥平臺(tái)來建模腫瘤和研究藥物基因組學(xué)，包括癌細(xì)胞系百科全書（CCLE）、癌癥治療反應(yīng)門戶（CTRP）和癌癥藥物敏感性基因組學(xué)（GDSC）。由于不同癌癥類型之間的突變譜和藥物反應(yīng)差異很大，乳腺癌、肺癌和黑色素瘤等研究也證明了使用特定組織的模型的必要性。然而，這些細(xì)胞系大多數(shù)是幾十年前建立的，缺乏適當(dāng)?shù)膶φ栈蚺R床注釋。為了更好地建模腫瘤異質(zhì)性，佳學(xué)基因等基因解碼機(jī)構(gòu)努力為各種癌癥建立體外模型，并展開了包括人類癌癥模型倡議（HCMI）和癌細(xì)胞系工廠（CCLF）在內(nèi)的國際合作。大多數(shù)這些研究集中于建立癌細(xì)胞模型作為第一步，但對藥物基因組學(xué)的分析有限。為了彌合正確醫(yī)學(xué)和腫瘤異質(zhì)性之間的鴻溝，有必要對大規(guī)模的來源于患者的癌癥模型進(jìn)行全面的藥物基因組學(xué)特征分析。

對于肝癌來說，當(dāng)前佳學(xué)基因所收集使用的數(shù)據(jù)已經(jīng)有大約30個(gè)。佳學(xué)基因認(rèn)為這還足以涵蓋該疾病的基因組和轉(zhuǎn)錄組多樣性。此外，現(xiàn)有的肝細(xì)胞癌細(xì)胞系未能充分代表與HBV相關(guān)的肝細(xì)胞癌，而后者占全球肝細(xì)胞癌的一半以上。更重要的是，最近有報(bào)道稱在很多對照及質(zhì)控不夠嚴(yán)密的機(jī)構(gòu)許多廣泛使用的肝細(xì)胞癌細(xì)胞系實(shí)際上被HeLa細(xì)胞污染。因此，為了系統(tǒng)地分析基因的異質(zhì)性和藥物反應(yīng)，佳學(xué)基因認(rèn)為迫切需要建立大量來源于患者的肝癌細(xì)胞模型，并相應(yīng)地發(fā)現(xiàn)基因-藥物關(guān)聯(lián)。

肝癌正確用藥基因檢測需要考慮的個(gè)人基因信息多樣性

肝癌特異性的藥物基因組學(xué)分析需要大量的模型。然而，肝癌模型在國際倡議HCMI或CCLF中并不是優(yōu)先考慮的。中國科學(xué)院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所邱志欣博士研究與這些旨在生成代表性癌癥模型的努力保持一致，專注于肝癌。與已建立的31種細(xì)胞系相比，LIMORE模型具有良好注釋的臨床病理信息。通過增加模型數(shù)量，LIMORE更好地捕捉了原發(fā)性肝癌的異質(zhì)性。癌細(xì)胞器官樣體是最近發(fā)展起來的體外模型。與HCC器官樣體相比，LIMORE提供了相對更高的效率（50% vs ~20%）。值得注意的是，有8個(gè)LIMORE模型是從Ⅱ級(jí)肝細(xì)胞癌建立的，這些模型據(jù)報(bào)道無法形成器官樣體。器官樣體在維持腫瘤組織結(jié)構(gòu)方面具有優(yōu)勢，然而二維培養(yǎng)的細(xì)胞也能在體內(nèi)形成真實(shí)的腫瘤結(jié)構(gòu)。此外，二維培養(yǎng)的細(xì)胞相對容易通過傳代和大規(guī)模擴(kuò)增，使得LIMORE模型適用于大規(guī)模的藥物基因組學(xué)分析。

在邱志欣博士的研究中，LIMORE模型是從切除的腫瘤中建立的，因此無法與LIMORE模型之外的這些腫瘤的確切體內(nèi)反應(yīng)進(jìn)行比較。將來，為了直接比較體外和體內(nèi)的藥物反應(yīng)，需要從活檢或循環(huán)肝癌細(xì)胞中建立模型，并注釋其對藥物治療的反應(yīng)。此外，由于LIMORE的大多數(shù)模型是從原代培養(yǎng)的一個(gè)亞克隆中建立的，因此生成同一肝細(xì)胞癌的多個(gè)模型以研究腫瘤內(nèi)部的異質(zhì)性非常重要。ROCK抑制劑Y-27632的添加顯著增加了肝癌細(xì)胞原代培養(yǎng)的成功率。ROCK抑制劑是否影響細(xì)胞模型的建立與其對藥物反應(yīng)的關(guān)系尚不清楚。肝癌腫瘤的數(shù)據(jù)表明，它對已建立的細(xì)胞模型的藥物反應(yīng)可能影響有限。此外，由于LIMORE模型可以獨(dú)立于Y-27632和A83-01維持生長，因此可以在不含這些化合物的培養(yǎng)基中使用LIMORE模型。

由于改進(jìn)了基因解碼實(shí)驗(yàn)方案，LIMORE模型提高了對肝癌CFG（腫瘤特異基因）的覆蓋范圍。目前未被LIMORE模型覆蓋的CFG，可以生成額外的代表性模型。然而，考慮到這些剩余腫瘤特異基因在肝癌中的低百分比，這將需要大量的基因解碼資源。另一種選擇是將感興趣的腫瘤特異基因異性地引入通過重新編程技術(shù)生成的功能性肝細(xì)胞中。值得注意的是，與TCGA（癌癥基因組圖譜）中的原發(fā)性肝細(xì)胞癌相比，LIMORE中幾個(gè)腫瘤特異基因的頻率（如TP53和CTNNB1）顯著不同。盡管TP53和CTNNB1的同步突變頻率（6%）與TCGA中的肝細(xì)胞癌相一致，但LIMORE中TP53突變率較高，CTNNB1突變率較低?？赡苁且?yàn)長IMORE主要來源于HBV陽性肝細(xì)胞癌，這些肝細(xì)胞癌顯示高TP53和低CTNNB1突變率。此外，TP53突變的肝細(xì)胞癌細(xì)胞在培養(yǎng)過程中可能更容易存活下來。在轉(zhuǎn)錄組方面，LIMORE模型通過主成分分析顯示覆蓋了一部分原發(fā)性肝細(xì)胞癌，基因解碼基因檢測以前的研究已經(jīng)揭示了與細(xì)胞周期和細(xì)胞外基質(zhì)相關(guān)的基因受到體外培養(yǎng)的影響。

LIMORE提供了足夠數(shù)量的細(xì)胞模型，以評估肝癌的藥物效力和療效，考慮到腫瘤間的異質(zhì)性。然而，需要注意的是，LIMORE模型主要是從HBV陽性肝細(xì)胞癌中建立的，對于其他病因的代表性較有限。盡管HBV陽性癌細(xì)胞表現(xiàn)出某些特異性，例如對阿霉素和表柔比星的抵抗性以及對伊布替尼的敏感性，但大部分藥物反應(yīng)在HBV陽性和HBV陰性模型之間是共享的。藥物篩選矩陣的分析揭示了一系列藥物對肝細(xì)胞癌的療效優(yōu)于當(dāng)前批準(zhǔn)的治療方法。其中一些藥物，如達(dá)沙替尼和科比美替尼，在其他癌癥類型中已獲批準(zhǔn)。通過進(jìn)一步驗(yàn)證，可以重新應(yīng)用和測試更多的藥物和生物標(biāo)志物，加速肝細(xì)胞癌的藥物開發(fā)。

腫癌腫瘤靶向藥物基因解碼中使用細(xì)胞平臺(tái)的目標(biāo)是通過基因組分析來預(yù)測治療反應(yīng)。在GDSC中，基因組特征在組織特異性預(yù)測中表現(xiàn)優(yōu)于基因表達(dá)，但在LIMORE中沒有觀察到這種情況。這可能可以解釋為，與其他癌癥不同，肝細(xì)胞癌中可治療的突變較少。另一方面，靶標(biāo)變異不總是能夠預(yù)測藥物敏感性，例如，一些具有FGF變異的LIMORE模型對FGFR抑制劑沒有反應(yīng)。這些復(fù)雜性突顯了大規(guī)模的肝癌模型集合的重要性。LIMORE展示了使用大量模型進(jìn)行藥物基因組學(xué)分析的效力，并確定了用于選擇對藥物響應(yīng)的患者的基因變異和表達(dá)標(biāo)志物。

佳學(xué)基因檢測與基因解碼團(tuán)隊(duì)回顧性分析了DKK1作為索拉非尼的預(yù)測性生物標(biāo)志物候選者。據(jù)報(bào)道，血清中的DKK1能夠在HCC診斷中補(bǔ)充AFP，并與HCC的差預(yù)后相關(guān)。基因解碼發(fā)現(xiàn)DKK1與索拉非尼的反應(yīng)之間的相關(guān)性在體外、PDX和患者中一致觀察到。為了進(jìn)一步確認(rèn)血清DKK1的預(yù)測價(jià)值，有必要進(jìn)行前瞻性臨床研究，并在索拉非尼治療過程中跟蹤DKK1水平。肝癌靶向藥物基因解碼基因檢測需要強(qiáng)調(diào)的是，除了以上的例子，其他的基因-藥物相互作用，尤其是與雷格索非尼、雷伐替尼和卡博替尼相關(guān)的相互作用，可以從補(bǔ)充數(shù)據(jù)或在線網(wǎng)站中找到。

總之，肝癌的索拉菲尼基因檢測的研究描述了使用細(xì)胞平臺(tái)來改善人類HCC的藥物反應(yīng)的框架。肝癌靶向藥物基因檢測建立了一個(gè)關(guān)于肝癌基因-藥物相互作用的知識(shí)庫，如果經(jīng)過適當(dāng)驗(yàn)證，可以幫助臨床設(shè)計(jì)并加速肝癌的正確醫(yī)學(xué)。對于研究社區(qū)而言，LIMORE代表了一個(gè)豐富的資源，可以選擇合適的模型，并提供了研究肝癌藥物基因組學(xué)的機(jī)會(huì)。最近，一項(xiàng)研究對34種公共肝癌細(xì)胞系進(jìn)行了藥物反應(yīng)的表征。所有這些努力有助于理解肝癌的藥物基因組學(xué)。通過使用其他技術(shù)，如基因編輯和器官樣體培養(yǎng)，LIMORE可以進(jìn)一步改進(jìn)，以模擬肝癌的基因組和藥物反應(yīng)異質(zhì)性。

(責(zé)任編輯：佳學(xué)基因)

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