【佳學(xué)基因檢測(cè)】靶向藥物倫伐替尼基因檢測(cè)與甲狀腺癌的有效治療

靶向藥物基因檢測(cè)導(dǎo)讀：

盡管最近在治療晚期甲狀腺癌方面取得了突破，但預(yù)后仍然很差。 晚期、進(jìn)行性疾病的治療仍然具有一定的困難，治療選擇有限。 小分子酪氨酸激酶抑制劑，包括 vandetanib、cabozantinib、sorafenib 和倫伐替尼，現(xiàn)已被 FDA 批準(zhǔn)用于治療甲狀腺癌，在晚期甲狀腺癌中顯示出臨床益處。侖伐替尼被批準(zhǔn)用于治療局部反復(fù)或轉(zhuǎn)移、進(jìn)行性、放射性碘 (RAI) 難治性分化型甲狀腺癌 (DTC)。 它已在治療晚期 RAI 難治性分化型甲狀腺癌 (DTC)的 II 期和 III 期試驗(yàn)以及甲狀腺髓樣癌 (MTC) 的 II 期試驗(yàn)中進(jìn)行了研究。侖伐替尼靶向血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體 1-3 (VEGFR1-3)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體 1-4 (FGFR-1-4)、RET、c-kit 和血小板衍生生長(zhǎng)因子受體 α (PDGFRα)。 其抗腫瘤活性可能是由于抗血管生成特性和直接抗腫瘤作用。 在 I 期和 II 期臨床試驗(yàn)中，倫伐替尼已在包括 MTC 在內(nèi)的多種實(shí)體瘤中顯示出抗腫瘤活性。 在晚期 RAI 難治性分化型甲狀腺癌 (DTC)的 II 期研究中，倫伐替尼治療的患者達(dá)到了 50% 的反應(yīng)率 (RR)，中位無(wú)進(jìn)展生存期 (PFS) 為 12.6 個(gè)月。 在 RAI 難治性分化型甲狀腺癌 (DTC)的 III 期試驗(yàn)中，倫伐替尼治療患者的中位 PFS 為 18.3 個(gè)月，總 RR 為 65%，而安慰劑治療患者為 3.6 個(gè)月，RR 為 2%。 >50% 的患者發(fā)生的不良事件包括高血壓、腹瀉、疲勞/乏力和食欲下降。侖伐替尼是一種很有前途的新藥，可用于治療晚期甲狀腺癌患者。

甲狀腺癌的靶向藥物基因檢測(cè)介紹

在美國(guó)，甲狀腺癌的發(fā)病率正在上升。 從 2006 年到 2010 年，甲狀腺癌的平均年增長(zhǎng)率為男性 5.4% 和女性 6.5%，是癌癥中年增幅最大的腫瘤類型之一。 甲狀腺癌可分為 3 種主要組織學(xué)類型——分化型、髓樣型和間變型——這些組織學(xué)亞型具有不同的特征和預(yù)后。 分化型甲狀腺癌 (DTC) 約占所有甲狀腺癌病例的 95%，可細(xì)分為 2 種主要組織學(xué)亞型（乳頭狀甲狀腺癌和濾泡性甲狀腺癌）。 甲狀腺髓樣癌 (MTC) 約占所有甲狀腺癌的 4%。 散發(fā)性 MTC 通常出現(xiàn)在生命的第 5 或第 6 個(gè)十年，這些約占病例的 80%，而遺傳性 MTC 通常出現(xiàn)在生命的第 2-3 個(gè)十年發(fā)病。 間變性甲狀腺癌 (ATC) 是該疾病最具侵襲性的形式。 未分化甲狀腺癌占所有甲狀腺癌的 2% 以下，通常發(fā)生在老年患者中，平均年齡為 71 歲。

在所有甲狀腺癌中，5 年相對(duì)存活率高達(dá) 98% 左右； 然而，大約30%的患者有疾病反復(fù)。 不幸的是，不可切除、晚期或難治性分化型甲狀腺癌 (DTC)和 MTC 患者的預(yù)后仍然很差，中位 10 年生存率為 40-42%； ATC 患者的存活率很低，他們通常在診斷后 1 年內(nèi)死亡。

目前，反復(fù)性分化型甲狀腺癌 (DTC)和 MTC 的治療可能包括頸部疾病的手術(shù)切除和針對(duì)轉(zhuǎn)移部位的局部治療。分化型甲狀腺癌 (DTC)使用放射性碘 (RAI) 療法； 然而，許多患者對(duì) RAI 難以治好，替代治療的選擇仍然有限。

甲狀腺癌患者可以考慮使用小分子抑制劑或全身治療，特別是那些無(wú)法用其他策略控制的進(jìn)行性、臨床顯著或有癥狀的疾病。 凡德他尼和卡博替尼經(jīng) FDA 批準(zhǔn)用于進(jìn)展性、轉(zhuǎn)移性或不可切除的 MTC 患者。 索拉非尼和倫伐替尼已獲 FDA 批準(zhǔn)用于 RAI 難治性分化型甲狀腺癌 (DTC)患者。
 

手術(shù)以外的甲狀腺癌治療的局限性

盡管甲狀腺切除術(shù)后的放射性碘消融是轉(zhuǎn)移性分化型甲狀腺癌 (DTC)患者的標(biāo)準(zhǔn)治療，但約 25-50% 的局部晚期或轉(zhuǎn)移性疾病患者對(duì) RAI 治療難以治療。 細(xì)胞毒性化療在分化型甲狀腺癌 (DTC)或 MTC 的管理中作用有限，并且與低反應(yīng)率 (RRs) 和顯著的副作用相關(guān)。 細(xì)胞毒性化學(xué)治療劑包括多柔比星、順鉑、博來(lái)霉素和依托泊苷。 傳統(tǒng)的細(xì)胞毒性化學(xué)療法尚未顯示可延長(zhǎng)生存期。

外照射放療（EBRT）在晚期分化型甲狀腺癌 (DTC)或 MTC 患者中作用有限，并不常用。 回顧性研究報(bào)告了不同的發(fā)現(xiàn)，EBRT 的作用仍然存在爭(zhēng)議。 目前的國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò) (NCCN) 和美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì) (ATA) 指南建議，對(duì)于無(wú)法切除的局部晚期分化型甲狀腺癌 (DTC)或 MTC 患者，應(yīng)考慮 EBRT 以優(yōu)化局部區(qū)域控制。 EBRT 也可以考慮用于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，這些轉(zhuǎn)移對(duì)大腦和脊髓等重要結(jié)構(gòu)造成疼痛或威脅。 對(duì)于無(wú)法通過(guò)放療等局部療法進(jìn)行治療的進(jìn)行性疾病患者，治療選擇有限，這凸顯了晚期甲狀腺癌患者需要新的治療選擇。 對(duì)轉(zhuǎn)移性、RAI 難治性分化型甲狀腺癌 (DTC)的局部治療的全面審查超出了本審查的范圍，可以在其他地方找到。

全身治療：靶向酪氨酸激酶的基本原理

有許多細(xì)胞內(nèi)分子通路促進(jìn)晚期甲狀腺癌的發(fā)展，細(xì)胞表面受體通過(guò)這些通路調(diào)節(jié)這些腫瘤的生長(zhǎng)（圖 1）。 分化型原發(fā)性甲狀腺癌中最常見(jiàn)的突變是沿 Ras–Raf–MEK–ERK (MAPK) 的突變，例如 RAS 和 BRAF 突變。 在乳頭狀甲狀腺癌中，已觀察到 RAS 驅(qū)動(dòng)和 BRAFv600E 驅(qū)動(dòng)腫瘤之間的信號(hào)差異，BRAFv600E 樣腫瘤優(yōu)先通過(guò) MAPK 發(fā)出信號(hào)，RAS 樣腫瘤通過(guò) MAPK 和磷脂酰肌醇 3 激酶 (PI-3K) 發(fā)出信號(hào)。 PI-3K 通路的突變也更常見(jiàn)于晚期分化、低分化和間變性甲狀腺癌。 然而，也描述了幾種酪氨酸激酶受體中的基因擴(kuò)增。 在甲狀腺髓樣癌中，在 88% 的遺傳性 MTC 類型病例中描述了 RET 突變，在 69% 的 RET 野生型病例和 2.5% 的 RET 陽(yáng)性散發(fā)性 MTC 病例中描述了 RAS 突變。 還報(bào)道了 HGF 及其受體 MET 的過(guò)度表達(dá)。

圖 1： 甲狀腺癌的靶向藥物作用位點(diǎn)。 AKT=蛋白激酶B； EGFR=表皮生長(zhǎng)因子受體； mTOR =雷帕霉素的哺乳動(dòng)物目標(biāo)； PI3K=磷脂酰肌醇-3激酶； PTC=乳頭狀甲狀腺癌； RET=在轉(zhuǎn)染過(guò)程中重排； VEGFR=血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體。
 

具有 BRAF 突變的乳頭狀腫瘤與碘代謝相關(guān)基因的表達(dá)顯著降低有關(guān)，包括鈉/碘化物同向轉(zhuǎn)運(yùn)體 (NIS)、頂端碘化物轉(zhuǎn)運(yùn)體 (AIT-B)、甲狀腺球蛋白 (Tg) 和甲狀腺過(guò)氧化物酶 (TPO) 的基因 ). BRAF 突變的乳頭狀腫瘤也表現(xiàn)出更高的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 1 型 (Glut-1) 轉(zhuǎn)錄物水平。 這些差異可能在腫瘤去分化中起作用并降低放射性碘的療效。 在因乳頭狀腫瘤接受全甲狀腺切除術(shù)的患者中，BRAF 突變與甲狀腺外擴(kuò)散、甲狀腺包膜浸潤(rùn)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及疾病持續(xù)存在和反復(fù)增加有關(guān)。 BRAF 突變也與較高的臨床分期、診斷年齡和腫瘤體積有關(guān)。

盡管 MAPK 通路在原發(fā)性高分化甲狀腺癌以及低分化和轉(zhuǎn)移性甲狀腺癌中被激活，但 PI3K 通路在晚期甲狀腺癌中優(yōu)先被激活，支持晚期疾病的發(fā)展，因?yàn)槟[瘤可能會(huì)獲得額外的突變。 通過(guò)在具有各種 MAPK 基因型的腫瘤中抑制 MEK 來(lái)抑制 MAPK 通路，可抑制細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯，抑制癌細(xì)胞侵襲，并消除不依賴錨定的生長(zhǎng)。 通過(guò) Akt 抑制來(lái)抑制 PI3K 通路也會(huì)抑制細(xì)胞增殖。 MAPK 和 PI3K 或 NF-κB 通路的抑制協(xié)同抑制細(xì)胞增殖。 MAPK 和 PI3K 抑制也協(xié)同誘導(dǎo)非凋亡性細(xì)胞死亡。

VEGF是腫瘤生長(zhǎng)增殖的重要細(xì)胞因子，與腫瘤新生血管形成、腫瘤增殖增加、腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)有關(guān)。 VEGF 受體的細(xì)胞內(nèi)活性由受體酪氨酸激酶介導(dǎo)。 VEGF 受體的酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的抑制導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制。

對(duì)甲狀腺癌的發(fā)展和生長(zhǎng)很重要的信號(hào)通路的細(xì)胞內(nèi)活動(dòng)，例如 MAPK、Pax8-PPAR、PI3K 和 Akt 通路，受與細(xì)胞表面受體（如 VEGFR 和 EGFR）相關(guān)的受體酪氨酸激酶調(diào)節(jié)（圖 1） ). VEGFR 和其他細(xì)胞受體的抑制可導(dǎo)致這些細(xì)胞內(nèi)通路的抑制。 作為致癌基因和酪氨酸激酶重要性的一個(gè)例子，與甲狀腺癌相關(guān)的 RET 改變導(dǎo)致配體非依賴性激酶的組成型激活。 酪氨酸激酶抑制劑 (TKI) 對(duì) RET 致癌基因的抑制可防止甲狀腺癌細(xì)胞的增殖和致瘤性。 RET 受體酪氨酸激酶作為導(dǎo)致甲狀腺癌發(fā)展和進(jìn)展的過(guò)程的中心介質(zhì)的重要性為研究 MTC 中的多激酶抑制劑（特別是那些靶向 RET 的抑制劑）提供了理論基礎(chǔ)。 目前尚不清楚靶向 RET 與其他細(xì)胞受體（尤其是 VEGFR）是否是多激酶抑制劑導(dǎo)致臨床反應(yīng)的主要機(jī)制。 雖然特定的抑制劑，例如 RAS、BRAF、MEK、PI3K、mTOR 和 Akt 的抑制劑，是潛在的治療方法，但這些藥物尚未被批準(zhǔn)用于這種疾病，多激酶抑制是主要的治療方法。

倫伐替尼作用機(jī)制

由于已知酪氨酸激酶通路在甲狀腺癌發(fā)展中的作用，并且繼多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制治療取得令人鼓舞的結(jié)果后，倫伐替尼應(yīng)運(yùn)而生。 在各種臨床前腫瘤模型中，倫伐替尼靶向 VEGFR1-3、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體 1-4 (FGFR1-4)、RET、c-kit、PDGFRα 和肥大/干細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體 (SCFR) ，其潛在優(yōu)勢(shì)之一可能是其廣譜抗腫瘤活性。侖伐替尼是一種有效的 FGFR1 抑制劑，這使其有別于其他目前可用的具有血管生成特性的 TKI，并且通過(guò)抑制 VEGFR2、VEGFR3 和 FGF1 具有顯著的抗血管生成作用。侖伐替尼抑制了 3 種惡性胸膜間皮瘤 (MPM) 細(xì)胞系的進(jìn)展，這些細(xì)胞系被原位植入嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷 (SCID) 小鼠模型中。 在這些小鼠模型中，倫伐替尼治療抑制了 VEGF 介導(dǎo)的血管生成，治療小鼠的微血管密度顯著降低 (P‰<‰0.01)。 用倫伐替尼治療可延長(zhǎng)攜帶 MPM 細(xì)胞的小鼠的生存期（P‰<‰0.001）。 在小細(xì)胞肺癌異種移植小鼠模型中，倫伐替尼通過(guò)抑制 SCF 誘導(dǎo)和 c-kit 誘導(dǎo)的血管生成抑制腫瘤生長(zhǎng)和腫瘤消退。 在這個(gè)小鼠模型中，倫伐替尼表現(xiàn)出比伊馬替尼更有效的抗腫瘤作用，它減緩了腫瘤生長(zhǎng)但不影響腫瘤消退。 研究人員提出倫伐替尼可能通過(guò)減少成熟內(nèi)皮細(xì)胞以及 KDR 介導(dǎo)和 c-kit 介導(dǎo)的循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞從骨髓募集到循環(huán)中來(lái)抑制血管生成。

作用靶點(diǎn)	IC50 (nM)
VEGFR1	22
VEGFR2	4.0
VEGFR3	5.2
FGFR1	46
PDGFRα	51
PDGFRβ	39
EGFR	6500
c-kit	100

c-kit=干細(xì)胞因子受體； EGF=表皮生長(zhǎng)因子受體； FGFR=成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子細(xì)胞表面受體； IC50=半數(shù)最大抑制濃度； PDGFR=血小板衍生生長(zhǎng)因子受體； VEGFR=血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體。

Lenvatinib 也可能通過(guò)直接的抗腫瘤作用發(fā)揮作用。 使用 2 種人類腫瘤細(xì)胞系的體外研究表明，lenvatinib 可抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲和遷移。 細(xì)胞侵襲在 1μM侖伐替尼時(shí)減少了 45%，在 10μM侖伐替尼時(shí)減少到 13%。侖伐替尼對(duì)細(xì)胞遷移的抑制可能是通過(guò)抑制 FGFR1 和 PDGFRα 信號(hào)而發(fā)生的，這被證明是細(xì)胞遷移所必需的。 使用 6 種不同的人類腫瘤細(xì)胞系進(jìn)行的細(xì)胞增殖測(cè)定表明倫伐替尼對(duì)細(xì)胞增殖沒(méi)有影響。侖伐替尼在 RET 基因融合的臨床前模型中進(jìn)行了評(píng)估，RET 基因融合是目前的跨膜酪氨酸激酶致癌基因。 在細(xì)胞測(cè)定中，倫伐替尼抑制了 3 種具有 RET 基因融合的人類癌細(xì)胞系的生長(zhǎng)，即 KIF5B-RET、CCDC6-RET 和 NCOA4-RET。侖伐替尼抑制 CCDC6-RET 人甲狀腺和肺癌細(xì)胞系的生長(zhǎng)以及 RET 基因融合轉(zhuǎn)化的 NIH3T3 細(xì)胞的貼壁非依賴性生長(zhǎng)和致瘤性。 在 RET 基因融合腫瘤小鼠模型中，每天用倫伐替尼治療 10 天，抑制了來(lái)自 NIH3T3/KIF5B-RET 的腫瘤生長(zhǎng)，并顯著降低了微血管密度。

倫伐替尼被迅速吸收，廣泛代謝，并通過(guò)尿液和糞便排泄。 在單次口服 24mg侖伐替尼劑量的藥代動(dòng)力學(xué)和排泄研究中，lenvatinib 的峰值血漿濃度在給藥后 1.6 小時(shí)達(dá)到。 倫伐替尼的終末半衰期為 34.5%。 倫伐替尼代謝廣泛，尿液和糞便中未變化的倫伐替尼占劑量的2.5%。侖伐替尼通過(guò)多種途徑消除，包括細(xì)胞色素 P450 和醛氧化酶的代謝以及與谷胱甘肽的結(jié)合。 基于藥物間相互作用和代謝研究，倫伐替尼發(fā)生藥物間相互作用的可能性較低。 酮康唑和利福平抑制 P-gp 會(huì)略微增加侖伐替尼的暴露量，但不太可能具有臨床意義。 在嚴(yán)重肝功能不全的患者中，有必要將劑量從 24mg 減少到 14mg。

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