【腫瘤 靶向藥物基因檢測】talazoparib 在具有體細胞BRCA2致病性突變的激素受體陽性HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌女性中的治療效果

腫瘤藥物他拉唑帕尼（talazoparib）基因檢測導(dǎo)讀：

下一代測序 (NGS) 已被證明是全面了解癌癥患者體內(nèi)發(fā)病原因和治療手段的關(guān)鍵措施實施。在日常實踐中，通過腫瘤正確治療850基因檢測，可以獲得體細胞和種系突變的鑒定，使醫(yī)生能夠收集相關(guān)信息來做出治療決策并使患者受益。重要的是，體細胞突變?yōu)橹委熖峁┝擞嗅槍π缘臋C會，并揭示了了解患者腫瘤演變的耐藥機制。關(guān)于聚（ADP-核糖）聚合酶抑制劑的選擇需要獲得在致病性或可能致病性體細胞乳腺癌基因 1/2 (BRCA1/2) 突變和/或種系或晚期乳腺癌 (ABC) 中的體細胞同源重組相關(guān)基因突變的數(shù)據(jù)。佳學(xué)基因檢測腫瘤正確用藥病案集收集了一名 47 歲絕經(jīng)后婦女的真實案例，她患有激素受體陽性（HR 陽性）表皮生長因子受體 2（HER2）陰性轉(zhuǎn)移性 BC，對 HR+/ 的經(jīng)典治療策略反應(yīng)不佳 HER2-ABC。腫瘤醫(yī)院決定了使用 NGS 指導(dǎo)治療的可能性，并且患者對靶向非胚系 BRCA2 突變的他拉唑帕尼產(chǎn)生了明顯的治療效果。

為什么要開展腫瘤正確用藥基因檢測？

在所有診斷為乳腺癌 (BC) 的患者中,通過腫瘤正確用藥850基因檢測，大約 5%–10% 具有種系乳腺癌基因 1/2 (BRCA1/2) 突變。這些蛋白質(zhì)通過在同源重組修復(fù)中整合 DNA 雙鏈損傷修復(fù)的復(fù)雜機制，在細胞存活中發(fā)揮重要作用。這些基因中的四個突變具有高度滲透性，使 BRCA1 突變患者的乳腺癌 (BC) 終生風(fēng)險增加高達 70%，使 BRCA2 突變患者的終生風(fēng)險增加 40%–70%。

采用腫瘤正確用藥治療850的臨床醫(yī)生在具有這些種系突變的患者中探索了靶向治療，包括 DNA 損傷劑，例如聚（ADP-核糖）聚合酶抑制劑 (PARPi)，以及參與單鏈 DNA 鏈斷裂修復(fù)的酶。

BRCA1/2 僅在 10% 的晚期 BC (ABC) 患者中被發(fā)現(xiàn)為體細胞突變。這些體細胞 BRCA 突變未被充分認識，并且使很多有可能獲得有效治療的患者錯失了額外靶向治療的機會。基于兩項關(guān)鍵的 III 期臨床試驗，奧拉帕尼和他拉唑帕尼目前被批準用于具有種系 BRCA1/2 突變和晚期乳腺癌 (ABC) 的患者。佳學(xué)基因腫瘤正確用藥探索性效果病案集收錄了一份關(guān)于 PARPi 在 BRCA2 體細胞突變患者中用于 HR+/Her2- ABC 的臨床效用的真實案例報告，通過該案例，探討對該類患者采用腫瘤基因850正確用藥基因檢測的正反兩方面的看法。

晚期乳腺癌正確用藥基因檢測病例介紹

一位 47 歲的絕經(jīng)后婦女，其母親在 73 歲時有乳腺癌 (BC) 家族史（圖 1），其姑姑同時患有雙側(cè)乳腺癌 (BC) ，被診斷為原發(fā)性右側(cè)乳腺癌 (BC) ，激素受體陽性（HR+）， HER2 陰性，臨床 2A 期 (pT2pN1M0)。 2010年11月，進行了保守手術(shù)和腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)，患者接受了6個周期的環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤和氟尿嘧啶（CMF）輔助化療（CT），隨后進行了全乳放射治療，并接受了為期3年的他莫昔芬治療，因副作用而暫停。

腫瘤基因檢測位點最全的機構(gòu)

圖1：患者家族史調(diào)查表。疾病命名采用國際命名法規(guī)則進行

2019 年 12 月，由于繼發(fā)性同側(cè)原位導(dǎo)管癌（3 級，HR 陽性），進行了同側(cè)乳房切除術(shù)。患者拒絕進一步的輔助治療。 2020年12月，患者感受到新出現(xiàn)的腹痛。 CT 掃描顯示腋窩淋巴結(jié)腫大和多發(fā)性肝轉(zhuǎn)移。淋巴結(jié)活檢證實存在 HR 陽性和 HER2 陰性的乳腺癌 (BC)反復(fù)。考慮到患者有 7 年的無治療間隔且無內(nèi)臟危象標準，一線治療選擇為來曲唑加 abemaciclib。 2021年4月，經(jīng)過4個月的治療，觀察淋巴結(jié)反應(yīng)和肝病進展情況。考慮到根據(jù)歐洲腫瘤學(xué)院-歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會 (ESO-ESMO) 2016 年共識指南觀察到的原發(fā)性激素耐藥，以及快速的內(nèi)臟進展，選擇多西他賽加卡培他濱聯(lián)合化療。該臨床病例經(jīng)分子腫瘤委員會 (MTB)討論，并提出了兩項正式建議：通過免疫組織化學(xué) (IHC) 進行肝活檢以重新測試 HR 和 HER2 狀態(tài)，以及使用基于下一代測序 (NGS)的腫瘤靶向藥物基因檢測850對其進行基因檢測。肝臟樣本 (LEICA BOND MAX®) 中的 IHC 檢測顯示存在高雌激素受體表達 (70%)，不存在孕激素受體和 HER2 染色。 PIK3CA 基因 (LRG_310t1)采用基因檢測試劑盒分析11 種常見突變的定性分析，檢測位點包括H1047R、H1047Y y H1047L、E542K、E545K、E545D、E545A、E545G、Q546R ，外顯子 9 中的 Q546E 和外顯子 7 中的 C420R。采用基因檢測試劑盒未發(fā)現(xiàn)體細胞遺傳改變。 2021 年 6 月，經(jīng)過兩個周期的化療后，患者出現(xiàn)了新的肝病進展。當(dāng)時，使用基于下一代測序基因檢測檢測表明 BRCA2 基因中存在致病變異 N588fs*26。表 1 詳述了更多基因檢測結(jié)果。

表1：基于NGS的腫瘤正確用藥850基因檢測

基因代碼	基因突變對蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與功能的影響	VAF	CNA
BRCA2	N588ffs*26	26.78%	—
KRAS	G12R	23.51%	—
ESR1	Amplification-equivocal	—	6
MCL1	E110del	57.21%	—
RB1	L220fs*3	24.94%	—
TP53	E224D	38.23%	—

考慮到患者的臨床病程和多基因檢測包的結(jié)果，MTB 第二次會議討論建議進行腫瘤靶向藥物基因檢測850的遺傳咨詢，并開始使用他拉唑帕尼進行全身治療。遺傳咨詢后，進行了 33 個基因組，包括與結(jié)腸癌、婦科癌和結(jié)直腸癌相關(guān)的基因（APC、ATM、AXIN2、BARD1、BMPR1A、BRCA1、BRCA2、BRIP1、 CDH1、CHEK2、DICER1、EPCAM、GREM1、MLH1、MSH2、MSH3、MSH6、MUTYH、NBN、NF1、NTHL1、PALB2、PMS2、POLD1、POLE、PTEN、RAD50、RAD51C、RAD51D、SMAD4、SMARCA4、STK11、TP53）的基因檢測。在所有檢測的基因中沒有任何一個被發(fā)現(xiàn)任何相關(guān)的突變或變異。 2021 年 9 月，經(jīng)過 talazoparib 治療 3 個月后，觀察到腹痛和肝臟部分反應(yīng)的臨床改善。在提交本病例時（2021 年 12 月），腫瘤反應(yīng)正在進行中。圖 2 描繪了患者主要放射學(xué)發(fā)現(xiàn)的總結(jié)，圖 3 描繪了患者演變的時間表。

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圖 2：患者計算機斷層掃描在不同時間段的演變。 (a)：2020 年 12 月的 CT，(b)：2021 年 4 月，(c)：2021 年 6 月，(d)：2021 年 9 月，(e)：2021 年 12 月

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圖 3：患者的主要治療及其結(jié)果時間表

晚期乳腺癌正確用藥基因檢測病例討論

NGS 已被證明是了解癌癥相關(guān)生物學(xué)途徑的關(guān)鍵實施。在日常實踐中，體細胞和種系突變的鑒定使醫(yī)生能夠收集相關(guān)信息來做出治療決策并使患者受益。重要的是，體細胞突變?yōu)橹委熖峁┝擞嗅槍π缘臋C會，并揭示了了解患者進化的耐藥機制。在腫瘤正確用藥基因檢測大數(shù)據(jù)分析中，在近 10% 的腫瘤樣本中觀察到 BRCA1/2 (sBRCA1/2m) 的體細胞突變和其他同源重組相關(guān)基因 (HRRG) 的改變。晚期乳腺癌正確用藥基因檢測收錄的這一案例反映了一名患者對 HR+/HER2- ABC 的經(jīng)典治療策略反應(yīng)不佳，NGS 導(dǎo)致發(fā)現(xiàn) sBRCA1/2m。關(guān)于 PARPi 在 ABC 中致病性或可能致病性 sBRCA1/2m 和/或種系或體細胞 HRRG 突變 (g/sHRRGm) 中的效用，臨床試驗和現(xiàn)實世界環(huán)境中的數(shù)據(jù)很少。腫瘤正確用藥基因檢測研究組織在一項單組 II 期研究中評估了奧拉帕尼在 HER2 陰性 ABC 患者中的療效，其中 sBRCA1/2m 或 g/sHRRGm 不是 BRCA1/2。在 16 名患有 sBRCA1/2 的患者組中，客觀緩解率 (ORR) 為 50%，中位無進展生存期 (PFS) 為 6.3 個月（90% 置信區(qū)間 (CI)，4.4 個月-不可用）. 在與 gPALB2 突變相關(guān)的亞組中，ORR 為 82%，中位 PFS 為 13.3 個月（90% CI，12 個月-不可用）。在僅具有 ATM 或 CHEK2 突變的患者中未觀察到反應(yīng)。佳學(xué)基因病案集收錄的另一項 II 期研究中，他拉唑帕利對 g/sHRRGm 乳腺癌和非乳腺癌患者的療效。包括 13 名 ABC 患者。基因解碼觀察到這種治療的總 ORR 為 25%，臨床獲益率為 50%。

腫瘤突變分析可能具有種系影響。特別是，佳學(xué)基因一項對來自 302 名患者中 161 名的組織樣本的亞組分析表明，gBRCAm 和 tBRCAm 之間的一致性為 99%。

在一項回顧性系列研究中，腫瘤致病基因鑒定基因解碼及靶向藥物使用基因檢測確定 221 名患者至少有一種致病性或可能致病性 sBRCA1/2 改變。其中 65% 接受了種系基因檢測。共有 49% 的評估患者攜帶 gBRCA1/2m。在這種情況下，應(yīng)該強調(diào)的是，國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò) (NCCN) 指南建議對任何發(fā)現(xiàn) sBRCA1/2 的患者進行驗證性種系基因檢測，而不需要參照腫瘤類型。

腫瘤致病基因鑒定及惡化轉(zhuǎn)移分析項目組進行了一項多中心前瞻性和觀察性研究，使用包含80個基因的基因檢測包評估了 2,984 名患者隊列中種系突變的發(fā)生率。腫瘤基因解碼得出結(jié)論，大約八分之一的診斷為乳腺癌（BC）的患者具有與預(yù)后不良相關(guān)的遺傳變異，并且在近三分之一的參與者中，擬議的治療策略根據(jù) NGS 結(jié)果進行了修改。根據(jù)這一標準并與我們案例中執(zhí)行的診斷序列形成對比，基于腫瘤正確用藥850的基因檢測結(jié)果中，對種系遺傳評估應(yīng)該是調(diào)查可能的預(yù)后和預(yù)測因素的第一步。

其他研究評估了體細胞基因測序?qū)Υ龠M臨床試驗注冊和確定靶向治療方法的影響。

在 SAFIR-01 研究中，André 等人通過全面的基因組雜交和 Sanger 測序檢查了 PIK3CA 和 AKT1 突變的發(fā)生率，以及 423 名乳腺癌（BC）患者隊列中的其他藥物擴增。在具有可評估結(jié)果的 297 名患者中，46% 有基因組改變，其中 PI3KCA 突變 (25%) 和 CCND1 (19%) 和 FGFR1 (13%) 擴增是最常見的發(fā)現(xiàn)。向 13% 的研究參與者提供了有針對性的方法。 ORR 僅在隊列中的四個人中觀察到。

不同腫瘤模型中體細胞靶向改變的證據(jù)促使國際社會評估不同治療方案的體細胞測序技術(shù)的適應(yīng)癥。 ESMO 指南已確定，不應(yīng)為 ABC 患者常規(guī)提供多基因測序。

基于NGS腫瘤正確用藥850基因檢測廣泛獲取大量的基因信息，盡管管這些信息對某些機構(gòu)的多學(xué)科團隊形成結(jié)果解釋方面的挑戰(zhàn)。但是結(jié)合這一水平的基因測序結(jié)果，加上初步臨床或臨床前證據(jù)，區(qū)分代表已證實或潛在相關(guān)改變的發(fā)現(xiàn)。

歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會 (ESMO) 提出了 ESMO 分子靶點臨床可操作性量表 (ESCAT) 量表，它提供了一個系統(tǒng)框架，用于根據(jù)支持分子靶點作為治療靶點價值的現(xiàn)有證據(jù)對分子靶點進行排序。它允許通過改進對 NGS 發(fā)現(xiàn)的解釋來確定癌癥基因組改變的優(yōu)先級。如果多種腫瘤類型的臨床試驗或聯(lián)合臨床試驗已證明對特定腫瘤類型具有臨床意義的益處，則結(jié)果被歸類為“I-C 級”。

為得出這一結(jié)論，作者根據(jù)可操作性（ESCAT 量表）對這一人群中常見的體細胞改變進行了分類。考慮到臨床獲益主要在其他腫瘤模型中觀察到，BRCA1/2 體細胞突變被歸類為 ESCAT III。

在最近發(fā)表的臨床試驗 SAFIR-02 中，André 等人介紹了 238 名患者的結(jié)果，這些患者在晚期乳腺癌（ABC）化療后具有臨床獲益，并被隨機分配到 NGS 突變匹配靶向治療或繼續(xù)維持化療。在 115 名患有 ESCAT I 或 II 突變腫瘤（與已證實或可能預(yù)測獲益相關(guān)）的患者亞組中，接受靶向治療的手臂的 PFS 顯著延長（分別為 9.1 個月和 2.8 個月）。具體而言，在 HRD 評分等于或超過 42 的腫瘤病例中，靶向治療的 PFS 為 10.2 個月，而在接受維持化療的患者中觀察到的中位 PFS 為 2.7 個月。

這里介紹的案例提出了何時應(yīng)考慮 NGS 的問題。在這種情況下，MTB 的作用至關(guān)重要。為了說明這一點，Hlevnjak 等人報告了前 200 名接受 DNA 或 RNA 全基因組或轉(zhuǎn)錄組測序的晚期乳腺癌患者的經(jīng)歷（CATCH 研究）。在 MTB 中討論的 128 個病人和 64 個案例 (50%) 中，根據(jù) MTB 的建議進行了治療。與 MOSCATO-01 研究相比，與之前的治療策略 PFS 相比，這些患者中有 30% 的 PFS 提高了 1.3 倍。

(責(zé)任編輯：佳學(xué)基因)

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