【佳學(xué)基因檢測】基因檢測如何指導(dǎo)髓母細胞瘤的有效治療

髓母細胞瘤分子診斷導(dǎo)讀：

《神經(jīng)外科醫(yī)生必須知道的基因知識》中將髓母細胞瘤（MB）描述為一組具有生物異質(zhì)性、基因信息多樣性的小腦胚胎腫瘤。《神經(jīng)內(nèi)科藥物靶向基因檢測》根據(jù)基因檢測結(jié)果，將髓母細胞瘤分為四個亞組（WNT、sonic hedgehog（SHH）、第3組和第4組），每個亞組都有不同的基因改變，從而導(dǎo)致發(fā)病年齡和經(jīng)典治療后的預(yù)后不同。這些基于致病基因鑒定基因檢測結(jié)果的臨床分類方法已被廣泛納入世衛(wèi)組織中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)，以便臨床醫(yī)生根據(jù)疾病情況調(diào)整治療強度，并針對疾病發(fā)生生物學(xué)進行治療?！渡窠?jīng)內(nèi)科藥物靶向基因檢測》綜述了流行病學(xué)（包括MB易感性）、分子發(fā)病機制及綜合診斷方法，包括組織形態(tài)學(xué)、分子遺傳學(xué)和影像學(xué)。此外，還討論了包括腫瘤手術(shù)切除、顱脊髓放療和化療在內(nèi)的管理策略，以及在未來臨床試驗中采用更為強大的驅(qū)動分子對髓母細胞瘤進行分類的可能性。
 

非WNT/非SHH MB的分子靶點和治療策略

《神經(jīng)內(nèi)科藥物靶向基因檢測》中針對髓母細胞瘤治療藥物中的激酶抑制劑

激酶抑制劑是《神經(jīng)內(nèi)科藥物靶向基因檢測》中個體化腫瘤學(xué)中的標(biāo)準(zhǔn)藥物類別之一。許多激酶抑制劑化合物已經(jīng)在髓母細胞瘤中進行了臨床前試驗，其中大多數(shù)激酶抑制劑髓母細胞瘤靶向藥物是針對參與細胞周期調(diào)節(jié)的酶。然而，受體酪氨酸激酶的激活突變在髓母細胞瘤中很少見，這種突變在其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤（如膠質(zhì)母細胞瘤）中經(jīng)常被腫瘤850基因腫瘤正確用藥基因解碼檢測到。雖然細胞周期依賴性激酶（CDK）抑制劑在髓母細胞瘤不的靶向治療療中被單獨拿出來進行討論，但本段簡要概述了目前在（非WNT/非SHH）髓母細胞瘤中測試的其他激酶抑制劑。WEE1是一種酪氨酸激酶，參與G2檢查點調(diào)節(jié)，在非WNT/非SHH 髓母細胞瘤中表達，WEE1抑制劑阿達沃斯替布已在Gr.3/4模型系統(tǒng)中進行臨床前測試。在這兩項研究中，阿達沃斯替布與化療藥物順鉑和吉西他濱在抑制髓母細胞瘤腫瘤生長方面顯示出協(xié)同效應(yīng)。這一發(fā)現(xiàn)可能基于這樣一個事實，即WEE1抑制在存在復(fù)制應(yīng)激和DNA損傷的情況下更有效。阿達沃斯替布與伊立替康聯(lián)合應(yīng)用于兒童癌癥患者的臨床研究；然而，只有一名髓母細胞瘤患者參與了相應(yīng)的試驗（NCT02095132），該試驗顯示了可接受的安全性，最大耐受劑量（MTD）為85 mg/m2/天。重要的是，對膠質(zhì)母細胞瘤的研究顯示，阿達沃斯替布在血腦屏障中的分布不均勻且部分有限。與WEE1類似，蛋白激酶CHK1參與細胞周期調(diào)節(jié)，并被認為是Gr.3 髓母細胞瘤在體外和體內(nèi)的潛在脆弱性。來自體內(nèi)Gr.3 MB模型的臨床前證據(jù)表明，具有治療意義的普萊克斯替布濃度可以到達大腦。最近的一項兒科新穎試驗表明，在28天周期的第1天和第15天靜脈注射150毫克/平方米的劑量，在兒童混合性實體瘤人群（NCT02808650/ADVL1515）中，普雷沙替布單一療法具有良好的耐受性，盡管沒有客觀反應(yīng)的報告。目前，一項I期試驗研究了普雷沙列汀與用于髓母細胞瘤的DNA損傷劑聯(lián)合使用，以評估反復(fù)性或難治性非WNT/非SHH（NCT04023669）的耐受性和藥代動力學(xué)。由于其作用機制允許DNA損傷程度高的細胞進入細胞周期，阿達沃昔布和普雷沙昔布可能都依賴于協(xié)同化療，從而誘導(dǎo)高水平的基因組損傷以發(fā)揮其全部功效。值得注意的是，對于WEE1和CHK1，臨床前療效基于過度表達，而不是身體改變的基因，其潛在的缺點是，單純的酪氨酸激酶過度表達可能并不代表個性化治療的長期目標(biāo)。

CDK抑制劑

CDK主要參與細胞周期活性的正調(diào)控，在多種癌癥中，CDK的活性經(jīng)常失調(diào)。FDA和EMA批準(zhǔn)三種CDK4/6抑制劑Palbociclib、Ribociclib和Abemaciclib用于治療某些類型的乳腺癌，這也引發(fā)了在其他腫瘤類型（包括MB）中采用CDK抑制來進行治療的想法。然而，在兒童腫瘤中測試CDK抑制劑時，需要考慮潛在的缺陷，例如Rb基因功能缺失突變等耐藥機制。在許多其他生物學(xué)機制中，CDK穩(wěn)定了MYC家族蛋白，這使得CDK抑制成為一種有趣的治療選擇，尤其是對于非WNT/非SHH MB。事實上，一些CDK在非WNT/非SHH MB的患者中發(fā)生了改變，例如，在Gr.4 MB中存在CDK6擴增。在過去的幾年中，CDK抑制劑可以為非WNT/非SHH MB提供新的治療機會的臨床前證據(jù)不斷增加，尤其是對于MYC擴增的MB，以及與其他藥物的組合，如BET-溴代多巴胺抑制。目前有幾項試驗正在測試CDK抑制劑對兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的療效。腫瘤靶向藥物研究發(fā)表的一項I期試驗確定了帕博昔布單藥治療進展性腦腫瘤的輕度和重度預(yù)處理兒童的藥代動力學(xué)特性和MTD，包括四名MB患者，盡管參與臨床實驗的沒有分子信息（NCT02255461/PBTC-042）。正如成人試驗所預(yù)期的，主要劑量限制性副作用之一是中性粒細胞減少。沒有患者對帕博昔布治療有客觀反應(yīng)，這表明未來的試驗可能需要關(guān)注組合方法。目前，兒科火柴籃試驗（NCT03155620）的一個治療組研究了帕博昔布作為單一療法（NCT03526250）的使用，然而，兩項由行業(yè)贊助的試驗將CDK抑制劑帕博昔布和阿貝瑪昔布與不同的化療方案聯(lián)合治療反復(fù)或難治性兒童實體瘤（NCT03709680/NCT04238819）。此外，目前正在進行的SJDAWN試驗包括一個研究組，其中反復(fù)/反復(fù)的非WNT/非SHH MB和室管膜瘤患者將接受吉西他濱和核糖昔布治療。這項研究的結(jié)果可能允許新穎估計非WNT/非SHH MB（NCT034262）生物學(xué)同質(zhì)組的客觀反應(yīng)持續(xù)時間和無進展生存期。

 HDAC抑制劑

組蛋白去乙酰化酶（HDAC）是重要的轉(zhuǎn)錄表觀遺傳調(diào)節(jié)因子，可通過染色質(zhì)重塑和改變轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合誘導(dǎo)基因抑制。在過去十年中，大量研究證實HDAC抑制是一種很有前途的MB治療途徑，尤其是MYC擴增的非WNT/非SHH MB。最近的一項研究表明，HDAC抑制劑可以穩(wěn)定MYC蛋白，從而減少DNA結(jié)合，最終降低MYC靶基因的表達。此外，一項I/II期聯(lián)合劑量遞增試驗顯示，HDAC抑制劑伏立諾他汀對一部分患者（包括8名MB患者）的總體毒性和部分反應(yīng)可控。這與另一項研究一致，該研究表明，在一小群反復(fù)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤的兒童中，伏立諾達和替莫唑胺聯(lián)合使用具有良好的安全性，包括兩名MB患者（NCT01076530）。目前，有幾項試驗正在測試不同的HDAC抑制劑和治療策略：一項早期I期試驗正在研究向反復(fù)性MB患者（NCT04315064）的第四腦室輸注帕諾比諾司他。第二項研究是在包括MB（NCT03893487/PNOC016）在內(nèi)的兒童腦腫瘤患者隊列中測試pan-HDAC和PI3K抑制劑菲美匹諾司特。對患有MB和其他胚胎性腦腫瘤的嬰兒進行了伏立諾達聯(lián)合異維甲酸和化療的研究；然而，研究結(jié)果尚未公布（NCT00867178/PBTC-026）。HDAC抑制通過減少髓系源性抑制細胞的數(shù)量，從而改變T細胞的調(diào)節(jié)，并增強對檢查點抑制的反應(yīng)，從而創(chuàng)造免疫原性腫瘤微環(huán)境，包括誘導(dǎo)主要的組織相容性復(fù)合物和新抗原。因此，在生物標(biāo)記物驅(qū)動的INFORM2-NivEnt試驗（Nivolumab和Entinostat）中，HDAC抑制劑與免疫檢查點抑制劑的組合代表了非WNT/非SHH MB（NCT03838042）的激動人心的方法。雖然這些研究都不局限于非WNT/non-SHH MB，但似乎有很大比例的登記患者是反復(fù)或進展性Gr.3/4 MB患者。
 

抗血管生成治療

《個性化藥物發(fā)展史》指出抗血管生成藥物是個性化藥物中首個成功的藥物。目前被廣泛用于多種腫瘤和其他疾病的治療。藥物治療效果的基因解碼基因檢測研究表明，對惡性新生血管形成至關(guān)重要的基因VEGFA、HIF1A，在髓母細胞瘤中表達。已經(jīng)經(jīng)過同行評議認研究結(jié)果指出，與其他髓母細胞瘤組相比，VEGFA水平升高的髓母細胞瘤，這與血管密度相對應(yīng)，并與患者存活率相關(guān)。這些基因解碼結(jié)果表明，抗血管生成治療對非WNT/非SHH 髓母細胞瘤有潛在作用。Axitinib也是一種以新生血管生居為靶點的多激酶抑制劑，在體外和體內(nèi)c-MYC擴增髓母細胞瘤模型中均顯示出有效性。此外，大量病例報告和小型回顧性研究表明，抗血管生成藥物，如貝伐單抗，可以在一些髓母細胞瘤患者中實現(xiàn)客觀療效，尤其是與化療聯(lián)合使用。在兒童腫瘤患者進行的一項前瞻性隨機II期試驗表明，與單獨使用替莫唑胺/伊立替康相比，使用替莫唑胺/伊立替康和貝伐單抗治療反復(fù)性髓母細胞瘤的兒童的主要終點死亡風(fēng)險顯著降低。105例患者中有36例報告了基因檢測、分子診斷數(shù)據(jù)，其中27/36例經(jīng)過基因檢測分配到非WNT/非SHH組。此類治療策略的其他證據(jù)可能來自metronomic MEMMAT試驗，該試驗評估了多藥抗血管生成方法對反復(fù)性髓母細胞瘤（NCT01356290）的治療效果。

放射治療

根據(jù)《腫瘤的個性化放療基因檢測》，長期以來，人們一直認為髓母細胞瘤對放射治療很敏感，使用放射性同位素與選擇性靶向中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌細胞的抗體結(jié)合的想法已有30多年的歷史。一項II期試驗在42例髓母細胞瘤隊列中顯示了令人鼓舞的結(jié)果和放射性結(jié)合抗體131I-3F8的良好安全性，其中包括采用過重度治療患者所展現(xiàn)的長期生存能力。根據(jù)《腫瘤治療的藥物靶點》，131I-3F8靶向GD2。GD2是一種細胞表面二神經(jīng)節(jié)苷脂，在包括髓母細胞瘤在內(nèi)的多種癌癥中表達。不幸的是，除了基因解碼以外，常規(guī)的基因檢測沒有將其包括在內(nèi)，沒有關(guān)于分子診斷的信息報道，因此還不能判斷131I-3F8對非WNT/非SHH 髓母細胞瘤的潛在作用。此外，目前正在進行兩項行業(yè)領(lǐng)先的試驗，測試髓母細胞瘤患者符合條件的放射療法：一項是使用放射性結(jié)合物CLR131治療包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤在內(nèi)的兒科實體腫瘤的I期試驗，另一項I/II期研究專門針對髓母細胞瘤患者，并測試B7-H3靶向放射性結(jié)合物177Lu-DTPA omburtamab。有趣的是，本研究提供了一個隊列擴展階段，其中只有SHH、Gr.3和Gr.4 髓母細胞瘤患者符合條件。此外，有一項研究將聯(lián)合使用Omburtamab-I131、伊立替康/替莫唑胺和貝伐單抗治療反復(fù)性MB和室管膜瘤。

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