人源性干細(xì)胞及其衍生細(xì)胞治療產(chǎn)品
臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則
（征求意見稿）

一、概述

（一）前言

干細(xì)胞指一類具有自我更新、多向分化潛能的細(xì)胞，在再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有廣闊的應(yīng)用前景。人源性干細(xì)胞及其衍生細(xì)胞治療產(chǎn)品（以下稱“干細(xì)胞相關(guān)產(chǎn)品”）作為重要的再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品，可能應(yīng)用到幾乎涉及人體所有重要組織器官的修復(fù)及研究人類面臨的許多醫(yī)學(xué)難題，在細(xì)胞替代、組織修復(fù)、疾病治療等方面具有巨大潛力。本指導(dǎo)原則中“人源性干細(xì)胞”包括人胚干細(xì)胞、成體干細(xì)胞和誘導(dǎo)形成的干細(xì)胞。來源包括人的配子、囊胚（體外培養(yǎng)期限自受精開始不超過14天）、臍帶、胎盤、脂肪、骨髓等細(xì)胞和組織。人源性干細(xì)胞衍生細(xì)胞治療產(chǎn)品指由上述人源性干細(xì)胞誘導(dǎo)分化，或成熟體細(xì)胞轉(zhuǎn)分化獲得的細(xì)胞治療產(chǎn)品。
當(dāng)干細(xì)胞相關(guān)產(chǎn)品進(jìn)入臨床試驗(yàn)時，應(yīng)遵循《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2020年修訂版）（GCP）等一般原則要求。干細(xì)胞相關(guān)產(chǎn)品在細(xì)胞來源、類型、制備工藝等方面差異較大，而治療機(jī)制和體內(nèi)活性等相較傳統(tǒng)藥物更加復(fù)雜。為了獲得預(yù)期治療效果，干細(xì)胞相關(guān)產(chǎn)品還可能需要通過特定的給藥方法或聯(lián)合治療策略來進(jìn)行給藥，因此，在干細(xì)胞相關(guān)產(chǎn)品的臨床研究過程中，需要針對該類產(chǎn)品特點(diǎn)設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)科學(xué)的試驗(yàn)方案，以保護(hù)受試者安全并得到可靠的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

（二）目的和適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于按照《藥品管理法》、《藥品注冊管理辦法》等藥品管理相關(guān)法規(guī)進(jìn)行研發(fā)和注冊申報(bào)的干細(xì)胞相關(guān)產(chǎn)品，旨在為該類產(chǎn)品開展臨床試驗(yàn)的總體規(guī)劃、設(shè)計(jì)、實(shí)施和試驗(yàn)數(shù)據(jù)分析等方面提供必要的技術(shù)指導(dǎo)，規(guī)范藥物臨床試驗(yàn)申辦者(以下簡稱申辦者)和臨床試驗(yàn)研究者對干細(xì)胞相關(guān)產(chǎn)品的安全性和有效性的評價方法，并最大程度地保護(hù)受試者參加臨床試驗(yàn)的安全和權(quán)益。
部分干細(xì)胞相關(guān)產(chǎn)品兼具細(xì)胞治療產(chǎn)品和基因治療產(chǎn)品的特性。本指導(dǎo)原則的目的不是對其監(jiān)管屬性或分類進(jìn)行認(rèn)定，而是基于現(xiàn)有認(rèn)識，對干細(xì)胞相關(guān)產(chǎn)品開展臨床試驗(yàn)時若干技術(shù)問題的建議和推薦，內(nèi)容不具有強(qiáng)制性，隨著研究和認(rèn)識的深入，本原則內(nèi)容將繼續(xù)修訂和完善。鼓勵申辦者適時與藥品審評中心就具體試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)和實(shí)施細(xì)節(jié)進(jìn)行溝通。

（三）定義

干細(xì)胞相關(guān)產(chǎn)品臨床試驗(yàn)指應(yīng)用人自體或異體來源的干細(xì)胞經(jīng)體外操作形成產(chǎn)品制劑后輸入（或植入）人體，用于疾病防治的臨床試驗(yàn)。體外操作包括干細(xì)胞相關(guān)產(chǎn)品在體外的提取、分離、純化、培養(yǎng)、擴(kuò)增、基因編輯或基因修飾、誘導(dǎo)分化、凍存及復(fù)蘇、運(yùn)輸?shù)取?/p>

二、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)

（一）一般考慮

  1 、倫理考量

倫理審查是當(dāng)今國際通行的控制研究風(fēng)險(xiǎn)的重要手段，涉及干細(xì)胞相關(guān)產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目必須進(jìn)行充分的倫理審查。我國的《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》(2020年)、世界醫(yī)學(xué)會的《赫爾辛基宣言》(2013版)以及國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會(CIOMS)的《涉及人類健康相關(guān)研究的國際倫理指南》(2016年)，均制定并確立了人體生物醫(yī)學(xué)研究的倫理標(biāo)準(zhǔn)和科學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，所有干細(xì)胞相關(guān)產(chǎn)品臨床試驗(yàn)均應(yīng)遵循尊重原則、受益原則、公正原則、無傷原則四個倫理審查的基本原則。干細(xì)胞相關(guān)產(chǎn)品臨床試驗(yàn)的倫理審查過程應(yīng)符合我國《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》、ICH GCP (E6)等規(guī)范文件的要求。
干細(xì)胞相關(guān)產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)均應(yīng)符合《涉及人的臨床研究倫理審查委員會建設(shè)指南》（2019版，附則六：干細(xì)胞臨床研究倫理審查）規(guī)定。

2、研究人群

臨床試驗(yàn)的受試人群選擇取決于預(yù)期獲益和潛在風(fēng)險(xiǎn)，在不同的臨床研究階段，應(yīng)利用已獲得的研究證據(jù)分析受試者的獲益-風(fēng)險(xiǎn)預(yù)期。在干細(xì)胞相關(guān)產(chǎn)品的早期臨床試驗(yàn)中，可依據(jù)預(yù)期的作用機(jī)制、臨床前研究數(shù)據(jù)及既往相同或類似的干細(xì)胞相關(guān)產(chǎn)品的人體研究數(shù)據(jù)等評估受試者的潛在獲益和風(fēng)險(xiǎn)。除了潛在獲益和風(fēng)險(xiǎn)的評估，試驗(yàn)數(shù)據(jù)的可評價性也是選擇研究人群的重要考量。
（1）健康志愿者
干細(xì)胞相關(guān)產(chǎn)品在體內(nèi)的存活和作用持續(xù)時間較長，并具備自我復(fù)制和多向分化潛能，其長期安全性風(fēng)險(xiǎn)尚不明確。此外，鑒于干細(xì)胞相關(guān)產(chǎn)品特性，體內(nèi)藥物代謝動力學(xué)（PK）以及藥物效應(yīng)動力學(xué)（PD）的研究方法與傳統(tǒng)藥物相比尚不成熟，可能給健康受試者帶來不確定的安全性風(fēng)險(xiǎn)。因此，干細(xì)胞及其衍生細(xì)胞治療產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)通常不考慮在健康志愿者中進(jìn)行。
（2）適應(yīng)癥人群
為一項(xiàng)臨床試驗(yàn)選擇最適當(dāng)?shù)氖茉囌邥r有多方面考量，包括潛在風(fēng)險(xiǎn)和獲益，以及研究數(shù)據(jù)的可解讀性等。常規(guī)治療失敗、缺乏有效治療手段的受試者能夠承受的治療風(fēng)險(xiǎn)可能更高，或者其病情更能支持承擔(dān)風(fēng)險(xiǎn)的合理性。此外，因重度或晚期疾病導(dǎo)致生理機(jī)能大幅下降的受試者，與病情較輕的受試者相比，耐受額外生理機(jī)能損失的能力更低。因此，干細(xì)胞及其衍生細(xì)胞治療產(chǎn)品在開展臨床試驗(yàn)時，應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品作用特點(diǎn)、潛在風(fēng)險(xiǎn)和獲益、疾病嚴(yán)重性和病情進(jìn)展等多個因素綜合考慮。
研究數(shù)據(jù)的可解讀性也是選擇適當(dāng)研究人群時的重要考量，例如，目標(biāo)適應(yīng)癥的常規(guī)治療（如藥物、手術(shù)、物理治療等）可能影響干細(xì)胞相關(guān)產(chǎn)品安全性和有效性的評估。選擇常規(guī)治療無效、且缺乏有效治療手段的受試者，可能有助于降低常規(guī)治療對試驗(yàn)藥物安全性及有效性評價的影響。如果無法避免干細(xì)胞相關(guān)產(chǎn)品與常規(guī)治療聯(lián)合使用，則有必要在臨床試驗(yàn)中采用穩(wěn)定的常規(guī)治療方案，如藥物類型、劑量、給藥頻率等，以提高試驗(yàn)結(jié)果的可解讀性。
（3）兒童受試者
對于納入兒童受試者的臨床試驗(yàn)，在兒童開展臨床試驗(yàn)前，應(yīng)已獲得相關(guān)干細(xì)胞相關(guān)治療產(chǎn)品的成人受試者的安全性和耐受性數(shù)據(jù)。如果申辦者擬在無成人安全性研究數(shù)據(jù)的情況下進(jìn)行兒童受試者試驗(yàn)，應(yīng)提供成人研究不可行原因或不首先開展成人研究的依據(jù)。

3、受試者保護(hù)和風(fēng)險(xiǎn)控制

（1）受試者篩選
除研究人群的一般考慮外，在某些干細(xì)胞相關(guān)產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)中，受試者入組時可能正在接受針對目標(biāo)適應(yīng)癥或其他疾病的治療。如果受試者在臨床試驗(yàn)期間需要暫停現(xiàn)有治療、或改變現(xiàn)有治療藥物的劑量或給藥頻率，申辦者應(yīng)謹(jǐn)慎評估暫?；蚋淖儸F(xiàn)有治療可能導(dǎo)致受試者病情進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)，以及試驗(yàn)產(chǎn)品預(yù)期產(chǎn)生的臨床獲益。只有預(yù)期臨床獲益顯著高于暫?；蚋淖儸F(xiàn)有治療的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)時，才考慮采用該試驗(yàn)方法，同時有必要制定詳細(xì)的補(bǔ)救治療方案，避免延誤或加重受試者的病情。
（2）研究者培訓(xùn)和操作程序記錄
干細(xì)胞相關(guān)產(chǎn)品較傳統(tǒng)化藥或大分子藥物，在藥物存儲監(jiān)測、細(xì)胞復(fù)蘇、使用配制等方面有較大區(qū)別，應(yīng)該給研究者以及參與臨床試驗(yàn)相關(guān)操作的研究中心工作人員進(jìn)行專門培訓(xùn)。對于干細(xì)胞相關(guān)產(chǎn)品可能產(chǎn)生的不良事件以及預(yù)防和處理措施也需要制定相關(guān)文件，并對研究者進(jìn)行相關(guān)培訓(xùn) 。
當(dāng)研究者和操作人員的臨床經(jīng)驗(yàn)和技能可能影響產(chǎn)品使用的安全性和有效性時，申辦者應(yīng)該明確參與臨床試驗(yàn)的研究者和操作人員的基本資質(zhì)要求，并對研究者和操作人員進(jìn)行必要培訓(xùn)。某些情況下（例如同一研究中心有多個操作者），對相關(guān)人員進(jìn)行統(tǒng)一的，特定給藥及治療操作程序的培訓(xùn)，可有效減少配藥、給藥治療過程操作差異對于試驗(yàn)數(shù)據(jù)的影響，有助于研究結(jié)果的解讀。詳細(xì)的書面標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）也能有助于確保產(chǎn)品給藥的安全性和一致性。仔細(xì)記錄給藥過程和后續(xù)觀察有助于識別研究者和操作人員對方案的依從性，還有助于分析操作或治療差異與臨床結(jié)局之間的相關(guān)性，并識別可能的操作或治療優(yōu)化。
（3）研究停止規(guī)則
在目前國內(nèi)已經(jīng)開展的干細(xì)胞相關(guān)產(chǎn)品藥物臨床試驗(yàn)中，尚未觀察到反復(fù)出現(xiàn)的嚴(yán)重安全性風(fēng)險(xiǎn)，但考慮到有限的數(shù)據(jù)量以及觀察時間較短，產(chǎn)品安全性仍需要持續(xù)評估。此類產(chǎn)品的試驗(yàn)方案建議包括研究停止規(guī)則，以及時控制暴露于風(fēng)險(xiǎn)的程度和受試者人數(shù)。研究停止規(guī)則通常規(guī)定事件（如同適應(yīng)癥或給藥方式相關(guān)的特定醫(yī)學(xué)事件或死亡）的嚴(yán)重性或發(fā)生頻率，達(dá)到后將暫停入組和給藥，直至情況得到評估?；谠u估結(jié)果，可能修訂臨床研究方案以降低受試者的安全風(fēng)險(xiǎn)。修訂內(nèi)容一般包括入組標(biāo)準(zhǔn)的修訂（例如排除出現(xiàn)特定不良事件風(fēng)險(xiǎn)較高的受試者人群），或者劑量降低、產(chǎn)品配制或給藥方式的調(diào)整、或受試者安全監(jiān)測方案的改進(jìn)等。在研究方案進(jìn)行調(diào)整改進(jìn)以后，可能考慮恢復(fù)試驗(yàn)。
因此，研究停止規(guī)則不一定終止試驗(yàn)。合理設(shè)計(jì)的停止規(guī)則允許研究者評估和解決在試驗(yàn)過程中識別的風(fēng)險(xiǎn)，確保受試者風(fēng)險(xiǎn)維持在合理水平。
（4）風(fēng)險(xiǎn)控制
干細(xì)胞相關(guān)產(chǎn)品的臨床安全性受細(xì)胞來源、細(xì)胞類型、增殖和分化潛能、制備工藝、作用活性等多重因素影響，不良反應(yīng)的發(fā)生時間和嚴(yán)重性也與細(xì)胞在體內(nèi)的存活、增殖和分布等特征密切相關(guān)。在臨床試驗(yàn)方案中需根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)和前期研究結(jié)果，針對臨床試驗(yàn)中可能出現(xiàn)的安全性風(fēng)險(xiǎn)，制定全面、可操作的風(fēng)險(xiǎn)控制方案，對具體風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)防、識別、診斷、處理和預(yù)后隨訪等進(jìn)行詳細(xì)描述。

4、其他考慮

（1）個體化治療產(chǎn)品的考慮
對于自體來源的干細(xì)胞及其衍生細(xì)胞治療產(chǎn)品，其生產(chǎn)過程高度個體化，需要為每例受試者單獨(dú)生產(chǎn)，生產(chǎn)過程可能需要數(shù)周時間。如果產(chǎn)品生產(chǎn)出現(xiàn)問題，可能導(dǎo)致受試者無法參加臨床試驗(yàn)。臨床試驗(yàn)過程中出現(xiàn)生產(chǎn)失敗時，深入分析失敗原因非常重要，這些分析可能有助于改善后續(xù)試驗(yàn)的受試者篩選標(biāo)準(zhǔn)，降低生產(chǎn)失敗概率，或者針對生產(chǎn)失敗制定應(yīng)急治療方案，改進(jìn)后續(xù)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)。
研究方案還應(yīng)明確規(guī)定，對于生產(chǎn)失敗無法按計(jì)劃給藥的受試者，是否再次嘗試生產(chǎn)和治療，以及是否將招募新的受試者入組，以替換未接受治療的受試者。不能按計(jì)劃治療是臨床試驗(yàn)可行性評估的一部分，也可能是一個重要的試驗(yàn)中止點(diǎn)（甚至終點(diǎn)），應(yīng)制定計(jì)劃統(tǒng)計(jì)未能治療的受試者比例，分析未能進(jìn)行產(chǎn)品給藥的原因，并評估未能給藥對受試者造成的后果。
（2）臨床試驗(yàn)的可行性評估
很多干細(xì)胞相關(guān)產(chǎn)品的生產(chǎn)環(huán)節(jié)和給藥過程需要專門的設(shè)備和操作程序，產(chǎn)品的保存、轉(zhuǎn)運(yùn)和使用過程較傳統(tǒng)藥物復(fù)雜，建議在新穎人體試驗(yàn)正式實(shí)施前，研究評估干細(xì)胞及其衍生細(xì)胞治療產(chǎn)品運(yùn)輸、研究中心存儲、配制等各個環(huán)節(jié)操作的可行性，并制定相應(yīng)的實(shí)施方案，對臨床試驗(yàn)早期發(fā)現(xiàn)的產(chǎn)品供應(yīng)、保障程序中存在的問題，需要及時處理解決。
（3）非臨床研究的完整性
完整的非臨床研究有助于了解干細(xì)胞相關(guān)產(chǎn)品的作用機(jī)制、體內(nèi)增殖/分化/遷移、急性和長期毒性、致瘤性等生物學(xué)特性，是人體臨床研究的重要補(bǔ)充，對于確定臨床研究的給藥方案、預(yù)測細(xì)胞在人體內(nèi)的分布和安全性等有重要意義。申辦者開展干細(xì)胞相關(guān)產(chǎn)品的臨床研究前，須參考藥品審評機(jī)構(gòu)及ICH等發(fā)布的相關(guān)指導(dǎo)原則開展非臨床研究，并在注冊申報(bào)時遞交給藥品審評機(jī)構(gòu)。

（二）探索性臨床試驗(yàn)

1、探索性試驗(yàn)的目的

早期探索性試驗(yàn)，尤其是新穎人體試驗(yàn)（first in human, FIH）的主要目的是探索安全性和耐受性。安全性評估包括對潛在不良反應(yīng)性質(zhì)和發(fā)生率的評估及其與劑量之間關(guān)系的估計(jì)。干細(xì)胞相關(guān)產(chǎn)品的探索性試驗(yàn)設(shè)計(jì)，通常還會考慮不同于其他藥品的臨床安全性問題（例如體內(nèi)異常增殖和成瘤性、宿主抗移植物反應(yīng)等）。探索性試驗(yàn)的一個常見次要目的是對產(chǎn)品活性進(jìn)行初步評估，如臨床癥狀改善、細(xì)胞在體內(nèi)的增殖存活和生物分布、藥效學(xué)活性及生物學(xué)活性相關(guān)指標(biāo)等，為后續(xù)驗(yàn)證性臨床試驗(yàn)確定給藥劑量和給藥方案，以及明確研究設(shè)計(jì)、研究終點(diǎn)、統(tǒng)計(jì)假設(shè)等提供數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。

2、劑量選擇和遞增探索

（1）臨床起始劑量
與其他傳統(tǒng)藥物相比，干細(xì)胞相關(guān)產(chǎn)品的非臨床研究方法受到多種因素影響，例如動物模型的選擇、免疫應(yīng)答的種屬差異等，對人體安全起始劑量的預(yù)測可能不如小分子藥物正確。如果有可用的動物實(shí)驗(yàn)或體外數(shù)據(jù)，可能有助于判斷初始細(xì)胞劑量的風(fēng)險(xiǎn)水平。如果有同類或相關(guān)產(chǎn)品的既往臨床數(shù)據(jù)（即使采用不同給藥途徑或不同適應(yīng)癥），也有助于預(yù)測臨床起始劑量。
（2）劑量遞增和隊(duì)列規(guī)模
干細(xì)胞相關(guān)產(chǎn)品在FIH試驗(yàn)中選擇劑量增幅時，應(yīng)考慮非臨床研究及類似產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)中劑量變化對受試者安全性和有效性的影響。對每一劑量水平的受試者數(shù)量的要求，應(yīng)考慮不同適應(yīng)癥人群對風(fēng)險(xiǎn)的可接受程度，或者安全性的評價要求。相對于嚴(yán)重危及生命疾病的患者，在慢性病或非致命性疾病患者中開展臨床試驗(yàn)時，可能需要通過更大的隊(duì)列規(guī)模提供更高的安全保障。此外，其他研究目的，如耐受性和臨床藥理學(xué)活性評估等也可能影響隊(duì)列規(guī)模及劑量增幅的設(shè)計(jì)。
（3）給藥方式
在FIH試驗(yàn)中，一般采用受試者之間設(shè)置一定間隔、逐例給藥的方式，避免多個受試者同時暴露而增加安全性風(fēng)險(xiǎn)。對首例患者應(yīng)加強(qiáng)不良事件監(jiān)測，還要考慮遲發(fā)性不良事件。向同一劑量組內(nèi)下一例受試者或下一個劑量組受試者給藥前，應(yīng)規(guī)定一定的隨訪間隔，以觀察急性和亞急性不良反應(yīng)。間隔期的選擇一般基于非臨床研究中急性或亞急性毒性的發(fā)生情況，細(xì)胞在體內(nèi)的活性持續(xù)時間和/或既往類似產(chǎn)品在人體中的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)。
干細(xì)胞相關(guān)產(chǎn)品可能在受試者體內(nèi)長期存活，在對產(chǎn)品毒性和活性持續(xù)時間有初步了解之前，可能較難預(yù)測重復(fù)給藥的風(fēng)險(xiǎn)。因此，建議新穎用于人體的干細(xì)胞相關(guān)產(chǎn)品采用單次給藥方案。當(dāng)已有研究證據(jù)提示安全性風(fēng)險(xiǎn)較低且多次給藥可能增加活性時，在早期試驗(yàn)中有可能采用多次給藥的方式。
（4）最大耐受劑量
對最大耐受劑量（maximum tolerance dose, MTD）的摸索通常通過劑量遞增設(shè)計(jì)實(shí)現(xiàn)。干細(xì)胞相關(guān)產(chǎn)品可接受的毒性或不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度，應(yīng)基于疾病的嚴(yán)重性和獲益風(fēng)險(xiǎn)預(yù)期進(jìn)行判斷，建議申辦者在臨床試驗(yàn)方案中明確探索方法。
對于干細(xì)胞相關(guān)產(chǎn)品，還可以通過劑量探索確定其生物學(xué)活性范圍或最佳有效劑量，如果在較低劑量水平可以觀察到穩(wěn)定的生物學(xué)活性或臨床獲益，申辦者可能不必要確定MTD。但須認(rèn)識到，早期研究往往難以正確估計(jì)產(chǎn)品的有效推薦劑量，申辦者需仔細(xì)評估早期研究未能確定MTD對后續(xù)試驗(yàn)的影響，原則上確證性臨床試驗(yàn)劑量不應(yīng)超出探索性研究的劑量范圍。

3、探索性試驗(yàn)對照設(shè)置

早期探索性臨床試驗(yàn)以觀察安全性為主，對照設(shè)置的重要性不如確證性試驗(yàn)，如果合并用藥影響本品的不良反應(yīng)觀察，或者在早期探索性研究中初步觀察產(chǎn)品活性或療效，申辦者可能有必要設(shè)置對照。當(dāng)臨床上對疾病進(jìn)程的認(rèn)識尚不充分，或入組受試者的疾病嚴(yán)重程度差異很大時，設(shè)置平行對照組對于評價試驗(yàn)產(chǎn)品的安全性或有效性就更加重要。
如果需要設(shè)置對照，對照品的選擇應(yīng)考慮研究目的、疾病的進(jìn)展程度和嚴(yán)重性、治療選擇等多重因素，例如，I期臨床試驗(yàn)采用安慰劑對照可能有助于評價試驗(yàn)產(chǎn)品的安全性，并初步評價有效性。

4、探索性試驗(yàn)的其他考慮

申辦者可以基于總體臨床研究規(guī)劃考慮早期探索性研究的設(shè)計(jì)，在早期研究中納入有助于未來產(chǎn)品研發(fā)的設(shè)計(jì)要素，例如，在I期臨床試驗(yàn)中設(shè)置有效性或體內(nèi)藥效學(xué)觀察指標(biāo)，以收集有效性的初步證據(jù)。申辦者可能考慮將早期研究設(shè)計(jì)為I期和II期合并進(jìn)行的I/II期試驗(yàn)，在劑量遞增和推薦劑量明確后，進(jìn)入擴(kuò)展期，以推薦的劑量水平繼續(xù)入組額外的患者，進(jìn)一步觀察干細(xì)胞相關(guān)產(chǎn)品的療效。如果采用該類設(shè)計(jì)，在試驗(yàn)方案中應(yīng)明確從劑量遞增階段轉(zhuǎn)到擴(kuò)展階段的原則和方法。

（三）確證性臨床試驗(yàn)

與其它藥物一樣，干細(xì)胞相關(guān)產(chǎn)品的確證性研究（或關(guān)鍵研究）的目的是確認(rèn)探索性研究中初步提示的安全性和療效，為藥品注冊提供關(guān)鍵的獲益/風(fēng)險(xiǎn)評估證據(jù)。確證性研究的目標(biāo)人群、主要和次要終點(diǎn)的選擇、研究持續(xù)時間、樣本量估計(jì)和統(tǒng)計(jì)學(xué)設(shè)計(jì)等應(yīng)符合具體治療領(lǐng)域的一般指南要求。

1、對照和設(shè)盲

良好的隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized controlled trial, RCT）是確證性研究中優(yōu)先推薦的設(shè)計(jì)方法，該研究方法可以消除受試者的基線差異、減少偏倚，有利于客觀評價試驗(yàn)產(chǎn)品的治療效果。對于某些適應(yīng)癥，可能缺少合適的對照藥物，或倫理上不宜采用安慰劑作為對照藥，可考慮與最佳支持性治療進(jìn)行對照。
干細(xì)胞相關(guān)產(chǎn)品的確證性試驗(yàn)通常建議保持盲法，對于部分自體來源的干細(xì)胞及其衍生細(xì)胞治療產(chǎn)品，研究者或醫(yī)務(wù)人員參與細(xì)胞的采集并配合操作給藥過程，這種情況下有必要采用其它方法降低試驗(yàn)的偏倚，如設(shè)立不受研究者影響的獨(dú)立審評委員會（independent review committee，IRC），對臨床終點(diǎn)進(jìn)行判讀并作為主要終點(diǎn)的判定標(biāo)準(zhǔn)，或?qū)ρ芯空咴u估的結(jié)果進(jìn)行敏感性分析。

2、療效和安全性

在確證性臨床試驗(yàn)中，針對適應(yīng)癥或目標(biāo)人群選擇合理的臨床療效終點(diǎn)是臨床評價的基礎(chǔ)，支持干細(xì)胞相關(guān)產(chǎn)品批準(zhǔn)的臨床試驗(yàn)終點(diǎn)通常應(yīng)當(dāng)是直接反映臨床獲益的指標(biāo)，療效指標(biāo)的評價標(biāo)準(zhǔn)須與適應(yīng)癥相關(guān)的診療指南或臨床共識保持一致。生物學(xué)活性指標(biāo)如細(xì)胞因子或生物標(biāo)志物的變化、合并用藥或伴隨治療的減量或停止等通常不作為確證性臨床試驗(yàn)的主要療效評價標(biāo)準(zhǔn)。任何未經(jīng)驗(yàn)證的終點(diǎn)或替代終點(diǎn)應(yīng)首先在探索性研究中確認(rèn)與患者臨床獲益的相關(guān)性后，才能用于確證性臨床試驗(yàn)。
干細(xì)胞相關(guān)產(chǎn)品可以在體內(nèi)存活較長時間，并產(chǎn)生長期療效。對于異體來源的干細(xì)胞相關(guān)產(chǎn)品，反復(fù)給藥可能誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生免疫應(yīng)答，進(jìn)而降低重復(fù)給藥的有效性或增加安全性風(fēng)險(xiǎn)。因此，確證性試驗(yàn)的臨床終點(diǎn)還應(yīng)關(guān)注療效的持續(xù)時間，建議申辦者根據(jù)目標(biāo)人群的疾病特點(diǎn)和臨床獲益評價標(biāo)準(zhǔn)，設(shè)置足夠的觀察期以評價受試者的長期獲益。
在確證性臨床研究階段應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測安全性風(fēng)險(xiǎn)，分析重要和潛在的風(fēng)險(xiǎn)信息，包括遲發(fā)性不良事件（如致瘤性）的發(fā)生率、嚴(yán)重性和危險(xiǎn)因素等，并有必要采取措施使風(fēng)險(xiǎn)最小化。安全性分析集應(yīng)足夠大，以充分評價干細(xì)胞相關(guān)產(chǎn)品的安全性，以確保上市后的安全使用。
如果臨床試驗(yàn)過程中出現(xiàn)藥學(xué)重大變更，應(yīng)在確證性試驗(yàn)開始之前實(shí)施這些變更，并從臨床角度評價工藝變更對產(chǎn)品療效和安全性的影響。
三、臨床試驗(yàn)結(jié)束后研究
（一）臨床試驗(yàn)受試者的長期隨訪
由于干細(xì)胞相關(guān)產(chǎn)品長期存活及持久性作用的不確定性，申辦者應(yīng)對臨床試驗(yàn)期間接受治療的所有受試者進(jìn)行適當(dāng)?shù)拈L期隨訪。建議申辦者在完成臨床試驗(yàn)方案設(shè)定的訪視后，繼續(xù)關(guān)注受試者的疾病預(yù)后、長期療效、免疫功能變化以及腫瘤形成等遲發(fā)性安全風(fēng)險(xiǎn)，并觀察產(chǎn)品在體內(nèi)的持續(xù)存在時間、免疫原性等。隨訪時間主要取決于干細(xì)胞相關(guān)產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)水平、疾病進(jìn)程的認(rèn)識等，應(yīng)在不短于遲發(fā)不良反應(yīng)事件預(yù)期發(fā)生的時間段內(nèi)，盡量觀察到由于產(chǎn)品特性、暴露性質(zhì)等給受試者造成的風(fēng)險(xiǎn)。
干細(xì)胞相關(guān)產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)水平與多種因素有關(guān)，如細(xì)胞來源、增殖或分化潛能、體內(nèi)存活和作用時間、是否有外源基因表達(dá)、是否具有轉(zhuǎn)分化能力等。例如，間充質(zhì)干細(xì)胞產(chǎn)品的增殖或分化潛能有限、免疫原性相對較低，建議對于間充質(zhì)干細(xì)胞或符合間充質(zhì)干細(xì)胞特征的細(xì)胞治療產(chǎn)品進(jìn)行不少于2年的隨訪，以觀察成瘤性等遲發(fā)性安全風(fēng)險(xiǎn)。其他類型的干細(xì)胞相關(guān)產(chǎn)品，需要根據(jù)細(xì)胞特性或風(fēng)險(xiǎn)水平進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整。
根據(jù)臨床試驗(yàn)的研究計(jì)劃和持續(xù)時間，長期隨訪可能作為臨床試驗(yàn)的一部分，或者設(shè)計(jì)為一項(xiàng)單獨(dú)研究，如果對長期監(jiān)測有一個單獨(dú)的研究方案，在受試者參加臨床試驗(yàn)前，除獲得受試者對臨床試驗(yàn)的知情同意外，還應(yīng)獲得其對長期隨訪研究計(jì)劃的知情同意。如果長期隨訪作為臨床試驗(yàn)的一部分，隨訪時間可能超過主要終點(diǎn)或獲益風(fēng)險(xiǎn)評估所需要的觀察時間，這種情況下，通常無需在開始后續(xù)試驗(yàn)或提交上市申請之前完成長期隨訪。
兒童受試者可能因較為年幼而存在長期藥物活性影響，干細(xì)胞相關(guān)產(chǎn)品給藥后的長期隨訪可能需要監(jiān)測對生長和發(fā)育的影響，因此，較長時間的臨床隨訪數(shù)據(jù)對于評估安全性和發(fā)育影響可能很重要，尤其是在嬰兒和年幼兒童中進(jìn)行臨床試驗(yàn)時。與成人相比，在兒童受試者中監(jiān)測長期安全性和作用持續(xù)時間可能更加困難，申辦者在擬定長期隨訪計(jì)劃時應(yīng)予以妥善考慮。
（二）上市后研究或監(jiān)測
干細(xì)胞相關(guān)產(chǎn)品的治療方式和體內(nèi)活性特征與傳統(tǒng)小分子或生物大分子藥物有較大區(qū)別，目前尚缺乏該類產(chǎn)品在人體中大規(guī)模研究和應(yīng)用的經(jīng)驗(yàn)。由于臨床試驗(yàn)的持續(xù)時間和受試者數(shù)量有限，上市后通過收集真實(shí)世界數(shù)據(jù)，有助于進(jìn)一步觀察產(chǎn)品的長期療效，或暴露罕見的不良反應(yīng)等 。因此，申辦者取得產(chǎn)品的上市許可后，可能有必要通過上市后觀察性研究或重點(diǎn)監(jiān)測等方式，收集真實(shí)世界中的有效性及安全性等信息，并通過藥品定期安全性更新報(bào)告（PSUR）或藥品再注冊等途徑與監(jiān)管部門進(jìn)行溝通。
四、干細(xì)胞備案臨床研究結(jié)果用于藥品注冊審評的評價要點(diǎn)
原國家衛(wèi)生計(jì)生委和原國家食品藥品監(jiān)管總局于2015年7月印發(fā)的《干細(xì)胞臨床研究管理辦法（試行）》（以下稱“管理辦法”）和《干細(xì)胞制劑質(zhì)量控制及臨床前研究指導(dǎo)原則（試行）》對干細(xì)胞備案臨床研究提出了明確的技術(shù)要求，依據(jù)管理辦法開展干細(xì)胞臨床研究后，如申請藥品注冊臨床試驗(yàn)，可將已獲得的臨床研究結(jié)果作為技術(shù)性申報(bào)資料提交并用于藥品評價。
如果申辦者向藥品監(jiān)督管理部門遞交藥物臨床試驗(yàn)申請之前，已按管理辦法要求開展了備案的干細(xì)胞臨床研究，并擬用于藥品注冊申報(bào)，應(yīng)按照《生物制品注冊分類及申報(bào)資料要求》，提供備案臨床研究中使用的干細(xì)胞相關(guān)產(chǎn)品的藥學(xué)、非臨床及臨床研究相關(guān)信息，其中，臨床研究報(bào)告應(yīng)按照《ICH E3：臨床研究報(bào)告的結(jié)構(gòu)與內(nèi)容》進(jìn)行撰寫并提交。
藥品審評部門對備案臨床研究結(jié)果進(jìn)行技術(shù)評價的主要目的和評價標(biāo)準(zhǔn)與藥物臨床試驗(yàn)相同，即判斷干細(xì)胞相關(guān)產(chǎn)品的安全性、有效性或體內(nèi)增殖存活和代謝特性等是否達(dá)到臨床研究的預(yù)期目標(biāo)。如果申辦者擬將備案臨床研究數(shù)據(jù)用于支持藥品注冊，應(yīng)基于取得的備案臨床研究結(jié)果，制定后續(xù)研發(fā)規(guī)劃或后續(xù)臨床試驗(yàn)方案，明確研究目標(biāo)、研究人群和研究方法等。

（一）干細(xì)胞備案臨床研究用于藥品注冊審評的必要條件

1、工藝和質(zhì)量一致性

穩(wěn)定的生產(chǎn)工藝可以保證細(xì)胞治療產(chǎn)品的質(zhì)量穩(wěn)定性，有助于確保臨床試驗(yàn)結(jié)果的一致性。干細(xì)胞備案臨床研究數(shù)據(jù)用于藥品注冊申報(bào)時，申辦者應(yīng)確保干細(xì)胞相關(guān)產(chǎn)品的藥學(xué)研究符合藥品注冊申報(bào)的相關(guān)技術(shù)要求，并提供備案研究中使用的干細(xì)胞相關(guān)產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝參數(shù)和生產(chǎn)檢驗(yàn)記錄等，以證明備案研究中使用的干細(xì)胞相關(guān)產(chǎn)品與藥品注冊申報(bào)產(chǎn)品的藥學(xué)一致性或可比性。如果藥品注冊申辦者在臨床研究過程中變更了干細(xì)胞相關(guān)產(chǎn)品的原材料、生產(chǎn)或制備工藝及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等，應(yīng)解釋變更原因，對變更后的產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量可比性研究，并評估變更對產(chǎn)品安全性或有效性的影響，相關(guān)研究結(jié)果應(yīng)在遞交新藥臨床試驗(yàn)申請時提供給藥品審評部門。

2、臨床研究的合規(guī)性和數(shù)據(jù)完整性

當(dāng)申辦者擬將干細(xì)胞備案臨床研究結(jié)果用于支持藥品注冊申報(bào)時，備案臨床研究的策劃準(zhǔn)備、實(shí)施過程、改進(jìn)和監(jiān)查記錄，以及研究者對臨床研究報(bào)告真實(shí)性、完整性、正確性和可溯源性的確認(rèn)過程和記錄，均應(yīng)按照《藥物臨床試驗(yàn)必備文件保存指導(dǎo)原則》的要求進(jìn)行保存，供藥品注冊申辦者稽查或藥品監(jiān)督管理部門檢查。
如果臨床研究過程中存在違反我國《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》、損害受試者利益等情況，或未按照《藥物臨床試驗(yàn)必備文件保存指導(dǎo)原則》等指導(dǎo)原則保存臨床研究原始資料或文件，導(dǎo)致臨床研究結(jié)果無法溯源，或申辦者遞交的備案臨床研究報(bào)告缺乏臨床研究的關(guān)鍵信息，如受試者篩選入組和基線情況、給藥方法、安全性及有效性評價和隨訪結(jié)果、合并用藥等，導(dǎo)致難以對備案研究結(jié)果進(jìn)行評價時，干細(xì)胞備案臨床研究結(jié)果不能作為干細(xì)胞相關(guān)產(chǎn)品注冊申報(bào)的支持性證據(jù)。

（二）干細(xì)胞備案臨床研究用于藥品注冊審評的評價結(jié)論

干細(xì)胞相關(guān)產(chǎn)品不同臨床研究階段的主要目的、觀察指標(biāo)和試驗(yàn)方法不同，探索性臨床試驗(yàn)的研究目的是探索干細(xì)胞相關(guān)產(chǎn)品的安全性、耐受性以及后續(xù)臨床試驗(yàn)的給藥方案，為確證性臨床試驗(yàn)的研究設(shè)計(jì)、給藥方法、觀察終點(diǎn)等提供基礎(chǔ)。確證性臨床試驗(yàn)的研究目的是確證干細(xì)胞相關(guān)產(chǎn)品的療效和安全性，為支持注冊提供獲益/風(fēng)險(xiǎn)評價的基礎(chǔ)，同時確定劑量與效應(yīng)的關(guān)系。
當(dāng)備案臨床研究數(shù)據(jù)用于藥品注冊申報(bào)時，申辦者需要基于備案臨床研究結(jié)果，制定產(chǎn)品研發(fā)計(jì)劃及相應(yīng)的臨床試驗(yàn)方案。藥品審評部門將對備案研究的科學(xué)性、研究進(jìn)展程度以及積累的安全性或有效性結(jié)果等進(jìn)行分析，在此基礎(chǔ)上判斷申辦者擬定的臨床研發(fā)計(jì)劃或臨床試驗(yàn)方案是否科學(xué)合理。鼓勵申辦者與藥品審評中心就備案臨床研究結(jié)果，以及擬實(shí)施的臨床研發(fā)計(jì)劃或臨床試驗(yàn)方案等進(jìn)行溝通交流。
基于備案臨床研究結(jié)果，藥品審評部門的評價結(jié)論可能包括：

1、備案臨床研究數(shù)據(jù)提示較高安全性風(fēng)險(xiǎn)，可能無法獲準(zhǔn)開展注冊臨床試驗(yàn)

如果備案臨床研究中出現(xiàn)損害受試者健康和安全的嚴(yán)重不良事件，且申辦者制定的風(fēng)險(xiǎn)控制措施不能確保及時識別和處置相應(yīng)安全性風(fēng)險(xiǎn)，并保障受試者安全；或者非臨床安全性研究提示重要安全性風(fēng)險(xiǎn)，且已有人體研究數(shù)據(jù)無法排除相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)時，申辦者可能有必要暫停臨床試驗(yàn)，待查明安全性風(fēng)險(xiǎn)原因，完善相關(guān)研究并排除安全性風(fēng)險(xiǎn)后，再考慮繼續(xù)開展臨床試驗(yàn)。

2、備案臨床研究能夠提供初步安全性信息，可能需要擴(kuò)展探索性臨床試驗(yàn)以初步探索有效性，并進(jìn)一步觀察安全性。

如果備案臨床研究對干細(xì)胞相關(guān)產(chǎn)品的安全性和耐受性進(jìn)行了初步探索，研究結(jié)果可以提供安全劑量范圍和/或給藥間隔、體內(nèi)活性和/或藥代動力學(xué)、劑量效應(yīng)關(guān)系等信息。在這種情況下，申辦者可能在備案研究探索的劑量和給藥頻率范圍內(nèi)，選擇特定的劑量和給藥頻率，在更大規(guī)模的受試者中進(jìn)一步觀察安全性，并初步探索干細(xì)胞產(chǎn)品的治療作用，為明確后續(xù)臨床試驗(yàn)的試驗(yàn)設(shè)計(jì)、受試人群、主要終點(diǎn)等提供依據(jù)。

3、備案臨床研究結(jié)果初步提示干細(xì)胞相關(guān)產(chǎn)品在目標(biāo)適應(yīng)癥中的有效性，且預(yù)期獲益顯著高于風(fēng)險(xiǎn)，可能需開展確證性試驗(yàn)以證明干細(xì)胞相關(guān)產(chǎn)品的臨床價值。

如果備案臨床研究對干細(xì)胞相關(guān)產(chǎn)品的安全性、體內(nèi)活性和/或藥代特性、劑量效應(yīng)關(guān)系等積累了較充分的研究數(shù)據(jù)，研究結(jié)果初步提示干細(xì)胞在特定劑量和/或給藥頻率下治療目標(biāo)適應(yīng)癥的有效性，且預(yù)期獲益可能顯著高于風(fēng)險(xiǎn)。在這種情況下，申辦者可能需要開展確證性試驗(yàn)，利用嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑囼?yàn)設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)假設(shè)，選擇合理的主要終點(diǎn)，以證明干細(xì)胞相關(guān)產(chǎn)品相對于現(xiàn)有治療手段的臨床優(yōu)勢，并提供關(guān)鍵的獲益/風(fēng)險(xiǎn)評價依據(jù)。

4、備案臨床研究結(jié)果足以滿足干細(xì)胞相關(guān)產(chǎn)品在目標(biāo)適應(yīng)癥中的獲益風(fēng)險(xiǎn)評估要求，可能不需要重復(fù)或繼續(xù)開展臨床試驗(yàn)。

如果申辦者通過探索性和確證性備案臨床研究，對干細(xì)胞相關(guān)產(chǎn)品的安全性和耐受性進(jìn)行了持續(xù)隨訪和長期觀察；明確了干細(xì)胞相關(guān)產(chǎn)品的作用機(jī)制、體內(nèi)活性和劑量效應(yīng)關(guān)系，以及體內(nèi)增殖、存活、分布和/或分化等生物學(xué)特性；并對干細(xì)胞相關(guān)產(chǎn)品的有效性進(jìn)行了科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯?，臨床安全性和有效性記錄完整、評價指標(biāo)科學(xué)合理，研究結(jié)果足以明確干細(xì)胞相關(guān)產(chǎn)品在目標(biāo)適應(yīng)癥人群中的獲益和風(fēng)險(xiǎn)，備案臨床研究結(jié)果可能作為關(guān)鍵支持性證據(jù)用于藥品注冊審評，不需要重復(fù)或繼續(xù)開展藥物臨床試驗(yàn)，以避免延緩患者獲得有效的臨床治療，或者將更多患者暴露在無效治療中。
鼓勵申辦者在遞交申報(bào)資料前與藥品審評部門進(jìn)行溝通，就備案臨床研究的科學(xué)性、研究結(jié)果的可靠性及臨床研發(fā)計(jì)劃和臨床試驗(yàn)方案等進(jìn)行交流，以提高干細(xì)胞相關(guān)產(chǎn)品的研究和申報(bào)效率。
 

 

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