【佳學(xué)基因檢測】乳腺癌風(fēng)險的多基因評估：基因檢測機構(gòu)觀點

婦科腫瘤風(fēng)險基因檢測

在腫瘤基因解碼技術(shù)體系中，多基因風(fēng)險評分 (PRS) 是準(zhǔn)確預(yù)測乳腺癌風(fēng)險的主要組成部分，并有可能改善篩查和預(yù)防策略。PRS 結(jié)合了全基因組關(guān)聯(lián)研究 (GWAS) 中與乳腺癌相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性 (SNP) 的風(fēng)險，并解釋了 30% 以上的乳腺癌遺傳性。當(dāng)納入風(fēng)險模型時，從 佳學(xué)基因的PRS 得出的更個性化的風(fēng)險評估有助于識別患乳腺癌風(fēng)險較高的女性，并能夠?qū)嵤┓謱雍Y查和預(yù)防方法。乳腺癌風(fēng)險的多基因評估描述了 PRS 在乳腺癌風(fēng)險預(yù)測中的作用，包括 PRS 的發(fā)展及其臨床應(yīng)用。還研究了 PRS 在更成熟的風(fēng)險預(yù)測模型中的作用，這些模型結(jié)合了已知的經(jīng)典風(fēng)險因素，并討論了 PRS 與這些因素的相互作用及其預(yù)測乳腺癌亞型的能力。在 PRS 可以在整個人口范圍內(nèi)實施之前，必須解決幾個挑戰(zhàn)。其中最緊迫的可能是在非白人歐洲女性中使用 PRS，研究表明 PRS 在鑒別和校準(zhǔn)方面都降低了風(fēng)險預(yù)測。討論了在非白人歐洲人群中開發(fā)和應(yīng)用 PRS 的進展。PRS 代表了乳腺癌風(fēng)險預(yù)測的重大進步，其進一步發(fā)展無疑將增強個性化。

乳腺癌風(fēng)險的多基因評估：基因檢測機構(gòu)觀點關(guān)鍵詞：

多基因、風(fēng)險、評分、乳腺癌、預(yù)測、篩查、預(yù)防

1. 簡介：預(yù)后和診斷

乳腺癌是世界上最常見的癌癥，2015 年至 2020 年間，有 780 萬名女性被診斷患有乳腺癌。2020 年，全球有 230 萬名女性被診斷患有乳腺癌，其中 685,000 名女性死于該疾病。乳腺癌在世界各國都有發(fā)生，任何青春期后的女性都可能患上乳腺癌，發(fā)病率隨年齡增長而增加。乳腺癌發(fā)現(xiàn)得越早，長期生存的機會就越大。

乳腺癌女性越早診斷出癌癥，存活率就越高（圖1），而早期發(fā)現(xiàn)是降低死亡率的關(guān)鍵。因此，大多數(shù)發(fā)達國家都采用了基于人群的乳房 X 線檢查篩查計劃，試圖縮短腫瘤分期并提高存活率。雖然有少數(shù)女性可以從高危篩查（通常包括每年 MRI）中受益，特別是有家族史和攜帶高?；蛑虏∽儺悾ㄈ鏐RCA1、BRCA2和TP53 ）的女性，但大多數(shù)人群僅根據(jù)年齡接受篩查。現(xiàn)在，包括標(biāo)準(zhǔn)風(fēng)險因素（如家族史和激素/生殖因素）的風(fēng)險模型與乳房 X 線密度和 DNA 檢測相結(jié)合，提供了更準(zhǔn)確地鑒別風(fēng)險的機會，可以引入真正的基于人群的風(fēng)險分層。

 

1.1. 遺傳易感性

乳腺癌是一種遺傳性疾病，流行病學(xué)研究表明，約 4-5% 的乳腺癌是由高度滲透的常染色體顯性遺傳傾向引起的。雙胞胎研究表明，約 27% 的乳腺癌可能具有很強的遺傳性。許多高風(fēng)險和中等風(fēng)險基因與乳腺癌的發(fā)展有關(guān)，詳見表1。

表 1.高和中等滲透性乳腺癌風(fēng)險基因及其所致的終生乳腺癌風(fēng)險。。

自從發(fā)現(xiàn)經(jīng)過充分驗證的高風(fēng)險和中等風(fēng)險基因以來，最近的研究集中在更常見、外顯率更低的基因變異上，這些變異結(jié)合起來會顯著增加乳腺癌風(fēng)險。單核苷酸多態(tài)性 (SNP) 是 DNA 序列中最常見的變異類型，估計人類基因組中存在超過 1000 萬個 SNP。SNP 通?？梢越忉寕€體之間的正常變異，并且通常對功能的影響很小。然而，當(dāng) SNP 出現(xiàn)在基因內(nèi)或基因附近的調(diào)控區(qū)域內(nèi)時，基因的功能會受到影響，從而導(dǎo)致疾病發(fā)展。這些 SNP 中的許多都與乳腺癌風(fēng)險的輕微增加單獨相關(guān)。這些與乳腺癌相關(guān)的 SNP 在人群中出現(xiàn)的頻率比高風(fēng)險和中等風(fēng)險基因中的致病變異高得多，但單個 SNP 導(dǎo)致的乳腺癌發(fā)展風(fēng)險要低得多（圖 2）。然而，迄今為止已發(fā)現(xiàn)超過 300 個這樣的 SNP，并且每個 SNP 帶來的風(fēng)險都具有乘積作用，大約 30% 的家族遺傳可歸因于已知的 SNP。

 

圖 2.等位基因變異的作用及其對疾病滲透性的影響大小。一般來說，罕見致病變異對疾病發(fā)展的影響較大，而常見變異對疾病發(fā)展的影響較小。

1.2. GWAS – 全基因組關(guān)聯(lián)研究

全基因組關(guān)聯(lián)研究 (GWAS) 已對數(shù)十萬到數(shù)百萬個 SNP 進行了基因分型，目的是發(fā)現(xiàn)在患病個體與未患病（對照）個體中出現(xiàn)頻率顯著更高（通常P值 <5 × 10 −7 ）的變異。利用這些變異的頻率，可以計算出風(fēng)險比 (OR)，該風(fēng)險比表示基于暴露的結(jié)果的概率；在本例中，是基于特定基因變異而患上乳腺癌的概率。GWAS 始終將基因組中的某些 SNP 與乳腺癌發(fā)展聯(lián)系起來，佳學(xué)基因檢測已鑒定出 170 多個與乳腺癌風(fēng)險相關(guān)的基因組區(qū)域，并確定了 190 多個可能的靶基因，并且隨著新研究和不斷增加的樣本量，不斷鑒定出與乳腺癌風(fēng)險相關(guān)的新靶基因和基因組位點。在這些基因組區(qū)域內(nèi)，GWAS 已鑒定出 300 多個與乳腺癌發(fā)展相關(guān)的 SNP。除了發(fā)現(xiàn)與乳腺癌相關(guān)的基因位點之外，這些研究還通過位于調(diào)控區(qū)的 SNP 擴展了我們對乳腺癌遺傳性的理解，其中許多 SNP 高度富含轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點。

有必要擴大 GWAS 研究，以納入更多參與者，重點關(guān)注亞型特異性變異（特別是 ER 陰性和三陰性 (TN) 腫瘤，這些腫瘤無法通過內(nèi)分泌療法預(yù)防）中的 SNP，以及納入白人歐洲血統(tǒng)以外的不同種族的個體。

1.3. 多基因風(fēng)險評分

多基因風(fēng)險評分 (PRS) 描述的是 GWAS 中發(fā)現(xiàn)的眾多導(dǎo)致風(fēng)險的易感性變異的綜合結(jié)果。盡管大多數(shù)易感性變異單獨來看只會產(chǎn)生很小的風(fēng)險，但 PRS 可以顯著提高風(fēng)險預(yù)測水平。然而，這些變異結(jié)合起來，產(chǎn)生的乘積效應(yīng)會極大地影響風(fēng)險。通常，PRS 是通過將每個風(fēng)險 SNP 的已公布等位基因 OR 相乘而計算出來的，這些評分可用于在人群層面上改善乳腺癌風(fēng)險分層。至關(guān)重要的是，要根據(jù)所評估的特定人群的風(fēng)險來校準(zhǔn)平均 PRS。

每個 SNP 的預(yù)期等位基因頻率 (EAF) 和 OR 用于計算每個基因型的風(fēng)險評分，公式為：p2 + 2pq +  q2  =  1  ，其中p是風(fēng)險等位基因，q 是非風(fēng)險等位基因。

P 2是純合風(fēng)險等位基因頻率，2pq是雜合風(fēng)險等位基因頻率，q 2是純合非風(fēng)險等位基因頻率。

然后使用以下公式計算無風(fēng)險等位基因基因型的平均人口風(fēng)險：（p2 *已發(fā)表的OR2 ） +  （  pq*已發(fā)表的OR）  +  （q2 * 1）

三種基因型的人群調(diào)整風(fēng)險計算如下：

對于兩個風(fēng)險等位基因，為(已發(fā)表的 OR 2 /平均人口風(fēng)險) ；對于一個風(fēng)險等位基因，為 (已發(fā)表的 OR/平均人口風(fēng)險)；對于無風(fēng)險等位基因，為(1/平均人口風(fēng)險) 。?

1.4 鑒別與校準(zhǔn)

要使 PRS 具有臨床實用性，準(zhǔn)確的鑒別和校準(zhǔn)至關(guān)重要。鑒別的定義是正確分類個體是病例（BC 受影響）還是對照（BC 不受影響）。校準(zhǔn)描述的是人群中觀察到的發(fā)病率和估計發(fā)病率之間的一致性。

傳統(tǒng)上，許多研究都使用判別能力來評估 PRS 的有效性。曲線下面積 (AUC) 是評估判別能力最常用的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，它被定義為隨機選擇的患病個體被分配到比隨機選擇的未患病個體更高風(fēng)險的概率。50% 和 100% 的 AUC 分別表示模型沒有或完全的判別能力。通常，單獨的 PRS 具有適度的判別能力，約為 0.60，然而，當(dāng)考慮 PRS 在乳腺癌中的應(yīng)用時，適度的判別能力仍然有可能識別出患病風(fēng)險較高的大部分人群 。

校準(zhǔn)通常通過計算觀察值和估計值比來評估，因此 O/E 比為 1.0 表示校準(zhǔn)完美。眾所周知，在 PRS 設(shè)計人群之外的乳腺癌人群中實施 PRS 時，校準(zhǔn)通常是一個問題。雖然 PRS 通?？梢院芎玫貐^(qū)分病例和對照，但通常存在明顯的過度或低估預(yù)測，需要進行糾正才能準(zhǔn)確報告?zhèn)€體的風(fēng)險。

1.5. 乳腺癌PRS的發(fā)展

在更大規(guī)模的 GWAS 中發(fā)現(xiàn)與乳腺癌發(fā)展相關(guān)的新型 SNP，導(dǎo)致 PRS 中納入的這些 SNP 數(shù)量增加，以改善風(fēng)險分層。乳腺癌 PRS 的發(fā)展歷史已總結(jié)在表 2中。

表 2.隨著歐洲白人群體中 SNP 數(shù)量增加，乳腺癌 PRS 的鑒別統(tǒng)計數(shù)據(jù)。

TC，Tyrer-Cuzick（經(jīng)典風(fēng)險因素）；MD，乳房X 線密度；DR，密度殘差（乳房X 線密度）；PD，百分比密度；LDpredict，連鎖不平衡（基于連鎖不平衡預(yù)測的 SNP）。沒有報告 SNP86 的鑒別統(tǒng)計數(shù)據(jù)。*僅報告 PRS 的 AUC。

Evans 等人進行了一項病例對照研究，其中 SNP18 用于發(fā)現(xiàn)該 PRS 在預(yù)測BRCA1/2基因中均無致病變異的女性風(fēng)險方面的作用。研究發(fā)現(xiàn)，SNP18 可預(yù)測 BC（四分位距 (IQR) OR 1.55，95% CI 1.29 至 1.87，O/E 96%）。目前，臨床上尚未滿足識別乳腺癌（BC)風(fēng)險較高但沒有如此高風(fēng)險基因變異的女性的需求，這項研究表明 PRS 可以幫助識別這些女性。該研究小組還從英國篩查人群中招募的一組女性中表明，病例組的 SNP18 PRS（中位數(shù)，1.12；IQR，0.87-1.33）高于對照組（中位數(shù)，1.01；IQR，0.77-1.19），校準(zhǔn)接近完美（未調(diào)整的 O/E OR，1.03；95% CI，0.74-1.32）。

除 SNP18 之外，SNP77 是下一個得到充分驗證的乳腺癌 PRS 之一。在一項對約 33,000 例乳腺癌病例和約 33,000 例歐洲血統(tǒng)對照的研究中，SNP77 被證明可以將有家族史的女性和無家族史的女性的乳腺癌風(fēng)險分層。對于一級親屬有乳腺癌病史的女性，一生中乳腺癌的風(fēng)險在最低和最高五分位數(shù)中分別為 8.6% 和 24.4%，對于沒有家族史的女性，分別為 5.2% 和 16.6%。Mavaddat 等人使用這種 PRS 表明，與中間五分位數(shù)的女性相比，最高 1% 的女性患乳腺癌的風(fēng)險增加 3 倍。其他研究證實了 77-SNP PRS 的 OR 值相似（OR = 1.52/SD，95% CI 1.45-1.59），并表明其可解釋乳腺癌家族性相對風(fēng)險的約 12.6% 。

隨著越來越多的乳腺癌（BC)相關(guān) SNP 被發(fā)現(xiàn)，佳學(xué)基因檢查了一組 94 個 SNP，其中 86 個具有最佳的判別準(zhǔn)確度。這 86 個 SNP 構(gòu)成了 SNP86 PRS [ 52 ]。據(jù)報道，該 PRS 對乳腺癌總體狀況具有高度預(yù)測性，在使用的兩個驗證隊列中，P 值為 P = 6.4 × 10 −66和 P < 10 −325。驗證集之間的風(fēng)險比/SD 也高度一致（OR = 1.45，95% CI 1.39–1.52 和 OR = 1.47，95% CI 1.45–1.49）。

SNP143 是第二大且經(jīng)過充分驗證的乳腺癌風(fēng)險 PRS，由 Brentnall 等人描述。他們從 GWAS 中與乳腺癌相關(guān)的 172 個 SNP 面板開發(fā)出此 PRS [ 49 ]。該研究發(fā)現(xiàn)，SNP143 經(jīng)過良好校準(zhǔn)，O/E 比為 1.10（95% CI 0.86-1.34）。Evans 等人（2022 年）結(jié)合乳房 X 線密度和基因組進一步驗證了 SNP143（表 2）。

SNP313 是根據(jù)乳腺癌協(xié)會聯(lián)合會的研究開發(fā)的，可預(yù)測乳腺癌風(fēng)險，OR 為 1.61（95% CI 1.57–1.65），AUC 為 0.630（95% CI 0.628–0.651），在歐洲白人群體中表現(xiàn)出良好的鑒別能力。

1.6. PRS 與其他風(fēng)險因素

在乳腺癌風(fēng)險預(yù)測模型中，將其他已知風(fēng)險因素與 PRS 結(jié)合使用已被證明可以提高預(yù)測效果（表 2）。經(jīng)過充分驗證的 PRS 與乳房 X 線密度等經(jīng)典風(fēng)險因素聯(lián)合使用，以改善風(fēng)險分層。Van Veen 等人證明，與僅使用 Tyrer-Cuzick 模型相比，SNP18 結(jié)合 Tyrer-Cuzick 模型的風(fēng)險數(shù)據(jù)和乳房 X 線密度可識別出 16% 的病例和 9.5% 的對照進入高風(fēng)險類別（10 年風(fēng)險 >5%）。他們還發(fā)現(xiàn) 5% 的病例和 4% 的對照脫離了高風(fēng)險類別，證明 PRS 不僅能夠?qū)⒛橙酥糜诟唢L(fēng)險中，而且還能夠?qū)χ械惋L(fēng)險女性進行分層。Van Veen 等人還發(fā)現(xiàn)，納入風(fēng)險因素的乘積效應(yīng)提高了模型的辨別能力，AUC 從單獨使用 Tyrer-Cuzick 時的 0.58 增加到添加乳房 X 線密度時的 0.64，而當(dāng)還包括 SNP18 PRS 時則高達 0.67。

Vachon 等人的研究顯示，當(dāng)將 SNP77 PRS 也考慮在內(nèi)時，乳房 X 線照片密度的總體風(fēng)險分層會得到改善。該研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)考慮乳房 X 線照片百分比密度（PD）時，當(dāng)根據(jù) SNP77 PRS 調(diào)整 PD 時，OR 從 1.45（95% CI 1.38-1.52）略微下降到 1.42（95% CI 1.36-1.50）。

Brentnall 等人的研究表明，將 SNP143 與乳房 X 線密度和經(jīng)典風(fēng)險因素結(jié)合使用可改善風(fēng)險分層。將乳房 X 線密度和 SNP143 PRS 添加到 Tyrer-Cuzick 模型的經(jīng)典風(fēng)險因素中，會增加處于最低（<1.4% 10 年風(fēng)險）和最高（8% + 10 年風(fēng)險）風(fēng)險類別的人口百分比。對于單獨使用 Tyrer-Cuzick 的病例，1.2% 處于最低風(fēng)險組，4.2% 處于最高風(fēng)險組。在納入 SNP143 PRS 和乳房 X 線密度后，這一比例分別增加到最低風(fēng)險組 9.4% 和最高風(fēng)險組 14.6%。單獨使用 Tyrer-Cuzick 時，64.4% 的病例被歸類為低中風(fēng)險組（10 年風(fēng)險 1.4-3.5%），而使用所有可用風(fēng)險因素的組合時，這一比例下降到 33.1%。低中風(fēng)險組的百分比下降表明，當(dāng) PRS 與經(jīng)典風(fēng)險因素和乳房 X 線密度結(jié)合使用時，個體的分層更為恰當(dāng)，并被置于最低風(fēng)險組和最高風(fēng)險組中。對于對照組，僅使用 Tyrer-Cuzick 模型將 1.2% 置于最低風(fēng)險組，將 2.2% 置于最高風(fēng)險組，而加入乳房 X 線密度和 SNP143 PRS 后，最低風(fēng)險組的比例增加到 22.3%，最高風(fēng)險組的比例增加到 7.4%。這再次表明，PRS 能夠超越經(jīng)典風(fēng)險因素，將個體置于低風(fēng)險組，并識別出高風(fēng)險組，從而大大改善整個人群的風(fēng)險分層。

2022 年，Evans 等人進行了一項綜合性研究，結(jié)果顯示，在約 500 例病例和約 1500 例對照的隊列中，增加乳房 X 線照相密度和不同 PRS（包括增加的 SNP 數(shù)量）對風(fēng)險分層的增量效應(yīng)。該研究使用 SNP18、SNP143 和 SNP313 來評估使用同一人群中越來越多的 SNP 時 PRS 的作用，以及風(fēng)險分層如何隨著每個 PRS 而變化。該研究表明，隨著 SNP 數(shù)量的增加，分層得到逐步改善，并且 PRS 在風(fēng)險鑒別中的作用遠大于中度或高風(fēng)險基因中的致病變異。表現(xiàn)最佳的組合的 AUC 為 0.684（0.652–0.715）?？傮w而言，在可操作的 NICE 定義的中等（10 年風(fēng)險 5-7.99%）或高（≥8%）風(fēng)險類別中，可以識別出 20.9% 的對照和 42.5% 的乳腺癌病例。

1.7. PRS 和中/高風(fēng)險基因致病變異

PRS 已被證實能夠?qū)︼L(fēng)險進行分層，而單個高風(fēng)險基因致病變異的能力則無法相比。Kuchenbacker 等人使用 PRS證明了BRCA1/2修飾物研究者聯(lián)盟 (CIMBA) 的一組女性（7797 例BRCA1病例；4330 例BRCA2病例）患乳腺癌的絕對風(fēng)險發(fā)生了巨大變化。一項研究發(fā)現(xiàn)，SNP86 可以改變攜帶高和中等滲透性基因變異的女性患乳腺癌的風(fēng)險。Gallagher 等人發(fā)現(xiàn)雖然非攜帶者和具有CHEK2致病變異的女性的風(fēng)險分層更好（分別為 OR = 1.47，95% CI 1.45–1.49；OR = 1.49，95% CI 1.36–1.64），但 SNP86 仍然能夠改變ATM、PALB2、BRCA1和BRCA2攜帶者的風(fēng)險預(yù)測，優(yōu)勢比范圍從BRCA1的 1.20 到ATM的 1.37。

另一項研究調(diào)查了來自易感性相關(guān)癌癥風(fēng)險評估聯(lián)盟的 26,798 例病例和 26,127 例對照，評估了每位參與者在各種高風(fēng)險和中等風(fēng)險基因中的致病變異，包括BRCA1、BRCA2、ATM、CHEK2、PALB2、BARD1、BRIP1、CDH1和NF2。 在這項研究中，Gao 等人發(fā)現(xiàn) PRS' 可能能夠?qū)⒊^ 30% 的CHEK2 致病變異攜帶者和大約 50% 的ATM致病變異攜帶者重新歸類為終生乳腺癌風(fēng)險低于預(yù)期（<20%）。在臨床層面，這可能提供顯著的保證，并有助于規(guī)劃最合適的篩查和預(yù)防措施。

1.8. PRS 與年齡

大多數(shù)將風(fēng)險預(yù)測與乳腺癌聯(lián)系起來的遺傳學(xué)研究都側(cè)重于普遍的乳腺癌風(fēng)險，沒有指定年齡組。很大一部分乳腺癌發(fā)生在 50 歲以上的女性中，然而，如果早期發(fā)現(xiàn)和治療成功，年輕時患乳腺癌的女性比年長的女性可以挽救更多的生命年。一項研究估計，如果診斷年齡在 40 歲以下，10 年生存率為 77%，如果診斷年齡在 50 歲以上，10 年生存率為 87% 。年輕乳腺癌在表型上往往更具侵襲性，并且在病因上與老年女性乳腺癌存在一些差異。歐洲腫瘤研究所對 185 名患有浸潤性乳腺癌的絕經(jīng)前女性進行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與 35 至 50 歲之間的女性群體相比，年齡最小的女性（不到 35 歲）患三陰性乳腺癌的比例更高（P < 0.001），患有淋巴管侵犯的癌癥比例也更高（48.6% vs 37.3%，P = 0.006），而且高級別腫瘤的比例也更高（P < 0.0001）。

有必要擴大 GWAS 的范圍，以涵蓋更多年輕女性，并可能識別與乳腺癌早期診斷相關(guān)的 SNP。此外，由于年輕人群中三陰性癌癥的比例較高，因此也有必要豐富用于年輕人群的 PRS 中的 ER 陰性 SNP。

1.9. PRS 和亞型特異性

為了提高構(gòu)建亞型特異性 PRS 的能力，需要在罹患 ER 陰性和 TN 腫瘤的患者群體中進行 GWAS?；蛘?，為了提高識別 ER 陰性變異的能力，可以將CIMBA 等數(shù)據(jù)庫中BRCA1致病變異攜帶者的關(guān)聯(lián)結(jié)果（BRCA1主要導(dǎo)致年輕女性罹患 ER 陰性腫瘤）以及 BCAC ER 陰性關(guān)聯(lián)結(jié)果結(jié)合起來進行薈萃分析，從而增強 GWAS 發(fā)現(xiàn) ER 陰性 SNP 的能力。在此之前，研究表明乳腺癌 PRS 具有某些亞型特異性預(yù)測能力。

已證明 SNP143 PRS 是 ER+ 和 ER 陰性乳腺癌的危險因素。Kuchenbaecker 等人使用來自 CIMBA 研究的參與者的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，ER 陰性乳腺癌的 PRS 與BRCA1攜帶者的乳腺癌風(fēng)險表現(xiàn)出最強的關(guān)聯(lián)性（每個 SD 風(fēng)險比 = 1.27，9%% CI 1.23–1.31，p = 8.2 × 10 −53 ），而與BRCA1和BRCA2攜帶者的 ER 陽性和整體乳腺癌的關(guān)聯(lián)性降低但仍然顯著。

 

2019 年，Mavaddat 等人進行了一項最全面的研究，研究了使用 PRS 預(yù)測特定乳腺癌亞型，他們使用了 SNP77 和 SNP313 PRS。在 11,428 例病例和 18,323 例對照樣本中，他們發(fā)現(xiàn) SNP77 PRS 和 SNP313 除了可以預(yù)測總體乳腺癌（BC)外，還可以預(yù)測 ER 陽性和 ER 陰性乳腺癌（表 3）。正如預(yù)期的那樣，SNP313 比 SNP77 提供了更好的區(qū)分度，在前瞻性測試集和驗證隊列中，其總體乳腺癌（BC)的 AUC 更高。然而，當(dāng)考慮亞型特異性疾病時，在 77-SNP 和 313-SNP PRS 中，ER 陽性乳腺癌和整體乳腺癌的風(fēng)險比高于 ER 陰性癌癥。

 

表 3.

與 ER 陽性乳腺癌風(fēng)險相比，ER 陰性風(fēng)險預(yù)測仍然減弱，這很可能反映了 ER 陰性疾病不如 ER 陽性疾病常見，因此 GWAS 中的病例較少。然而，Michailidou 等人的一項研究估計 ER 陰性疾病的遺傳性與整體乳腺癌的遺傳性相似，這表明增加樣本量應(yīng)該會提高 ER 陰性 PRS 的效力。

Mavaddat 等人進一步評估了 SNP313 PRS 與乳腺癌一級家族史之間的關(guān)聯(lián)。他們發(fā)現(xiàn)，有家族史的女性 ER 陽性 PRS OR 較?。?.91，p = 0.004），這表明沒有家族史的女性（OR = 1.71（95% CI 1.65–1.78））這種亞型的 PRS OR 高于有家族史的女性（OR = 1.55（95% CI 1.48–1.65））。當(dāng)他們比較 ER 陰性乳腺癌時，無家族史的女性的 OR 值（OR = 1.45（95% CI 1.36-1.57））也高于有家族史的女性（OR = 1.40（95% CI 1.27-1.55）），但差異并不像 ER 陽性乳腺癌那么大。

1.10. PRS 與種族

在制定和使用 PRS 時，一個主要挑戰(zhàn)是確保它們同樣適用于所有種族的患者。如果 PRS 不能適當(dāng)重新計算，其在這些人群中的使用將受到限制，從而進一步加劇醫(yī)療保健系統(tǒng)中現(xiàn)有的種族差異。這對世界各地的少數(shù)民族來說都是一個障礙，無論是在擁有更完善的醫(yī)療保健系統(tǒng)的高收入國家，還是在醫(yī)療保健和研究往往因財政限制而有限的低收入國家。

迄今為止，大多數(shù)乳腺癌（BC)變異都是在歐洲白人群體的 GWAS 中發(fā)現(xiàn)的。然而，許多此類遺傳風(fēng)險不會轉(zhuǎn)移到其他人群，有些變異在一個群體中造成風(fēng)險，而在另一個群體中卻具有保護作用。一項研究發(fā)現(xiàn)，在確定的約 100 個會增加歐洲和亞洲人風(fēng)險的變異中，30-40% 在非洲血統(tǒng)人群中具有保護作用。這些研究提供的證據(jù)表明，GWAS 研究應(yīng)以特定人群的方式進行，特別是在非歐洲人群中，應(yīng)考慮所有血統(tǒng)，因為風(fēng)險分層不會自動從一個群體轉(zhuǎn)移到另一個群體。

Evans 等人進行了一項回顧性病例對照研究，評估了 SNP18 和 SNP143 PRS 在少數(shù)民族人群中的作用，這兩個基因在歐洲白人群體中得到了充分驗證。他們發(fā)現(xiàn)，這兩種 PRS 都高估了所有種族的乳腺癌風(fēng)險，而非洲裔女性的高估程度最高。當(dāng)將所有種族（黑人、亞洲人、混血兒和猶太人）的女性合并為一個非白人群體時，估計 SNP143 會導(dǎo)致乳腺癌風(fēng)險平均被高估 40%。對于 SNP143，他們估計對照組的乳腺癌高估程度為猶太人為 26%，黑人為 91%，亞洲人為 29%，混血兒群體為 15%。

一些市售的 PRS 包括具有阿什肯納茲猶太血統(tǒng)的女性，她們屬于一個種族群體，與歐洲白人女性同屬一個種族群體，盡管我們已經(jīng)表明，該群體的風(fēng)險預(yù)測過高。在一項對來自曼徹斯特的阿什肯納茲群體進行研究，并使用來自以色列的更大驗證隊列進行研究時，使用 SNP142 時，來自曼徹斯特的阿什肯納茲人群的乳腺癌風(fēng)險預(yù)測過高了 ∼20%。當(dāng)使用已發(fā)表的阿什肯納茲猶太效應(yīng)等位基因頻率和已發(fā)表的優(yōu)勢比調(diào)整每個等位基因的優(yōu)勢比時，風(fēng)險預(yù)測被成功重新校準(zhǔn)，對照組的平均 PRS 被校正回 1（未發(fā)表數(shù)據(jù)）。

2019 年的一項研究表明，已發(fā)表的 GWAS 參與者中有 78% 以上是歐洲白人后裔，而這部分人群的 71.8% 來自三個國家，即美國、英國和冰島，因此非白人歐洲人的 GWAS 研究需要改進。2009 年的一項分析表明，96% 的 GWAS 參與者是歐洲白人后裔，自那以后情況有所改善，但仍需擴大 GWAS 的參與范圍。到 2016 年，已發(fā)表 GWAS 數(shù)據(jù)的非白人歐洲人比例已上升至近 20%，但這一增長大部分歸因于亞洲人群，非洲、拉丁美洲、西班牙裔和土著人群的比例仍然很低。

2020 年《自然遺傳學(xué)》雜志推出了 GWAS 多樣性監(jiān)測器，旨在實時追蹤 GWAS 參與者。檢查該監(jiān)測器后，到 2022 年 8 月，所有已知 GWAS 參與者中超過 95% 都是歐洲白人，這表明在非歐洲白人人群中進行 GWAS 的多樣性仍然缺乏，臨床需求尚未得到滿足。在剩下的 ∼4% 中，只有 0.30% 是非洲裔，0.25% 是西班牙裔/拉丁美洲人，0.65% 是混血兒，另外 ∼3% 是亞洲參與者。

必須將個人的 PRS 與特定人群分布進行比較，這通常使用主成分分析來完成，以確保根據(jù)個人的種族做出正確的調(diào)整，因為在大多數(shù)研究中，種族都是自我聲明的。隨著所有血統(tǒng)的人群之間的混合日益增多，一種方法可能是開發(fā)一種使用遺傳標(biāo)記來確定個人種族的檢測方法。將種族相關(guān)的 SNP 整合到乳腺癌 PRS 設(shè)計中可能是解決這一發(fā)展中問題的潛在方法。

1.11. PRS 適合臨床使用嗎？

研究繼續(xù)證明 PRS 具有預(yù)測乳腺癌風(fēng)險的能力，但 PRS 尚未在任何臨床環(huán)境中全面實施。雖然 PRS 具有輕度至中度的鑒別能力（較低的 AUC），但這對于單一風(fēng)險因素來說是可以預(yù)料到的。PRS 在作為現(xiàn)有風(fēng)險模型的補充時具有臨床應(yīng)用價值，這些模型考慮了臨床和生活方式風(fēng)險因素以及乳房 X 線攝影密度，正如之前所證明的那樣。

然而，要在臨床環(huán)境中實施 PRS，必須了解 PRS 如何影響患者個人層面。如果乳腺癌 PRS 對患乳腺癌風(fēng)險較高的女性進行分層，這可能導(dǎo)致她們做出明智的決定，采取預(yù)防措施，如服用藥物、進行雙側(cè)乳房切除術(shù)和/或改變生活方式。盡管如此，相對風(fēng)險和將其轉(zhuǎn)化為絕對風(fēng)險之間存在差異，絕對風(fēng)險有助于個人更清楚地理解。例如，如果一名女性一生中患乳腺癌的幾率為 16%，而人口風(fēng)險為 11%，那么該患者患乳腺癌的風(fēng)險增加了近 50%，盡管從絕對意義上講，這僅比人口水平增加了 5%。至關(guān)重要的是，患者不必因為增加乳房 X 線檢查而無謂地?fù)?dān)心自己的遺傳風(fēng)險或接受不必要的輻射，這就是為什么臨床醫(yī)生/醫(yī)療保健工作者必須適當(dāng)使用 PRS 并有效地向患者傳達信息。

由于 PRS 在乳腺癌風(fēng)險預(yù)測方面相對較新，因此尚未確定向患者傳達個性化風(fēng)險評分的最佳方法，以及與標(biāo)準(zhǔn)篩查相比患者是否愿意了解這些信息。PROCAS（篩查時預(yù)測癌癥風(fēng)險）、WISDOM（根據(jù)風(fēng)險測量指標(biāo)告知女性進行篩查）和 MyPeBS（我的個性化乳腺癌篩查）都是大規(guī)模研究，旨在探討乳腺癌 PRS 的可行性以及如何促進其臨床實施。

2. 總結(jié)

乳腺癌 PRS 仍然是個性化風(fēng)險預(yù)測醫(yī)學(xué)的基石，并且已被證明可以改善患者的風(fēng)險，超越傳統(tǒng)風(fēng)險因素。PRS 有可能通過早期檢測和降低風(fēng)險的措施預(yù)防許多癌癥死亡。然而，還需要進一步研究以改善非白人歐洲血統(tǒng)女性對 PRS 的使用，因為目前這些群體的風(fēng)險被嚴(yán)重高估。為了在臨床規(guī)模上實施 PRS，研究必須設(shè)計出如何在個人規(guī)模上有效地傳達這種風(fēng)險。

(責(zé)任編輯：佳學(xué)基因)