【佳學(xué)基因檢測(cè)】基因檢測(cè)揭示影響西妥昔單抗和avelumab 對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者中腫瘤治療效果

腫瘤靶向藥物基因檢測(cè)為什么要研究西妥昔單抗和avelumab在非小細(xì)胞癌的聯(lián)合應(yīng)用？

由于基因檢測(cè)結(jié)果所帶來的對(duì)腫瘤異質(zhì)性的理解，進(jìn)而所引入的腫瘤個(gè)性化療法變革了癌癥患者所獲得的治療，其中免疫檢查點(diǎn)抑制劑靶向藥物的免疫療法已經(jīng)有效改變了幾種癌癥類型的臨床診斷與治療理標(biāo)準(zhǔn)，包括非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC) 。根據(jù)國(guó)際及中國(guó)的臨床指南和基因檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)，晚期/轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC) 患者應(yīng)根據(jù)腫瘤組織、細(xì)胞的 PD-L1 的表達(dá)接受抗 PD-1/PD-L1（Programmed-Death-/PD-Ligand 1）藥物單藥或聯(lián)合化療治療。然而，不同的串者治療效果和治療效果的持續(xù)時(shí)間非常不同。除其他需要考慮的因素外，一個(gè)懸而未決的問題是，在對(duì)免疫治療賊初有效果，而后又進(jìn)一步出現(xiàn)惡化非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC) 患者中，重新采用新的免疫治療組合是否會(huì)有效果？

非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC) 基因檢測(cè)指導(dǎo)下的靶向藥物治療研究小組賊近在已經(jīng)進(jìn)行過治療的非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC) 患者中進(jìn)行了一項(xiàng)概念驗(yàn)證性研究，聯(lián)合使用抗表皮生長(zhǎng)因子受體 (EGFR) 單克隆抗體 (mAb) 西妥昔單抗和抗 PD-L1 mAb avelumab（西妥昔單抗- AVElumab-Lung，CAVE-Lung 試驗(yàn)）。 avelumab 和西妥昔單抗目前都沒有被批準(zhǔn)用于 非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC) 的治療，但它們分別在基因檢測(cè)PD-L1 高表達(dá)或 EGFR 高表達(dá)非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC) 患者的臨床試驗(yàn)中顯示出有希望的活性。在 CAVE-Lung 試驗(yàn)中，16 名先前接受過治療的非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC) 患者被基因解碼基因檢測(cè)研究團(tuán)隊(duì)招募入組，未選擇腫瘤的PD-L1表達(dá)或任何其他基因檢測(cè)結(jié)果做為選擇標(biāo)準(zhǔn)?；驒z測(cè)研究團(tuán)隊(duì)在 6 名患者中觀察到西妥昔單抗加 avelumab 的臨床活性，這些患者的無進(jìn)展生存期 (PFS) 為 8  個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間。在這 6 名患者中，腫瘤具有 EGFR 野生型基因，具有不同水平的 PD-L1 蛋白表達(dá)。 16 名患者中有 3 名在進(jìn)入 CAVE-Lung 試驗(yàn)之前接受了帕博利珠單抗或納武單抗單藥免疫治療；在賊初的反應(yīng)后，再次出現(xiàn)進(jìn)展。這 3 名患者通過抗 PD-L1 藥物（avelumab）聯(lián)合抗 EGFR 藥物（西妥昔單抗）再次進(jìn)行免疫治療后，獲得了顯著的臨床治療效果。

腫瘤靶向基因解碼提出，西妥昔單抗加 avelumab 的協(xié)同抗腫瘤活性的基本原理可能基于雙重機(jī)制，例如直接抑制非小細(xì)胞肺癌的兩個(gè)生物學(xué)相關(guān)靶標(biāo)，EGFR 和 PD-L1以及這兩種 IgG1 mAb 結(jié)合自然殺傷 (NK) 細(xì)胞 FC 受體 (FCG3A/CD16) 并誘導(dǎo)抗體依賴性細(xì)胞毒性 (ADCC) 。

NK 細(xì)胞活化代表一種先天的非抗原依賴性免疫反應(yīng)，應(yīng)該與適應(yīng)性 T 細(xì)胞抗原驅(qū)動(dòng)的免疫一起發(fā)揮作用。然而，先天免疫和適應(yīng)性免疫之間的這種相互作用是如何在宿主對(duì)癌癥的反應(yīng)中發(fā)生的，佳學(xué)基因解碼正在持續(xù)的進(jìn)行研究。在引發(fā)先天免疫反應(yīng)的各種參與者中，腫瘤850用藥指導(dǎo)基因檢測(cè)包括的干擾素基因 (STING) 通路的刺激物在生理上被細(xì)胞質(zhì) DNA 激活，以誘導(dǎo) I 型干擾素 (IFN) 驅(qū)動(dòng)的炎癥反應(yīng)。在癌細(xì)胞中，STING 通路可能內(nèi)在地由存在 DNA 損傷反應(yīng) (DDR) 基因突變的惡性增殖引起的細(xì)胞質(zhì) DNA 片段化激活，或者外在地由化學(xué)療法或放射療法誘導(dǎo)的 DNA 損傷激活。 STING 通路激活的賊終效果是喚醒 CD8+ T 細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)：直接通過誘導(dǎo)兩種 T 細(xì)胞募集細(xì)胞因子 CCL5 和 CXCL10 的產(chǎn)生，以及間接通過 NK 細(xì)胞激活。在這方面，基因解碼已經(jīng)獲得了STING 通路激活作為非小細(xì)胞肺癌NSCLC中抗腫瘤免疫反應(yīng)的潛在生物標(biāo)志物和介質(zhì)的證據(jù)。

在這里，佳學(xué)基因腫瘤基因檢測(cè)證據(jù)小組報(bào)告了 CAVE-Lung 試驗(yàn)中 3 名先前治療的 PD-1 抑制劑反應(yīng)性非小細(xì)胞肺癌NSCLC 患者的抗腫瘤活性和西妥昔單抗聯(lián)合 avelumab 治療的長(zhǎng)期臨床隨訪和轉(zhuǎn)化結(jié)果。腫瘤正確用基因檢測(cè)提供的證據(jù)表明，在這些患者中，西妥昔單抗加 avelumab 治療激活了先天免疫反應(yīng)，治療效果由 NK 細(xì)胞和 STING 通路的激活參與的介紹反應(yīng)。