【佳學(xué)基因檢測(cè)】中國(guó)卵巢上皮性癌維持治療指南標(biāo)準(zhǔn)及基因檢測(cè)要求

本文由中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)婦科腫瘤專業(yè)委員會(huì)編纂，并刊登于《中國(guó)實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志》2022,38(3)：300-309。 

卵巢惡性腫瘤是女性生殖系統(tǒng)常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，中國(guó)人群卵巢癌新發(fā)病例為52100例/年，死亡達(dá)22 500例/年［1］。由于早期有效的基因檢測(cè)篩查手段還沒(méi)有得到有效的應(yīng)用，患者就診時(shí)多為晚期，中國(guó)卵巢癌患者5年生存率約40%［2］。近年來(lái)，隨著抗血管生成藥物、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymeRASe，PARP）抑制劑等靶向治療藥物的出現(xiàn)及相關(guān)維持治療研究結(jié)果的公布，有效地延長(zhǎng)了晚期卵巢癌患者的生存期，改變了治療策略。

為指導(dǎo)和規(guī)范卵巢上皮性癌的維持治療，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)婦科腫瘤專業(yè)委員會(huì)（CGCS）于2020年3月發(fā)布了《中國(guó)卵巢上皮性癌維持治療專家共識(shí)（2020）》［3］?；诙囗?xiàng)維持治療臨床研究數(shù)據(jù)的公布與更新，國(guó)內(nèi)外維持治療新適應(yīng)證的獲批，先后于2020年10月和2021年6月發(fā)布了《上皮性卵巢癌PARP抑制劑相關(guān)生物標(biāo)志物檢測(cè)的中國(guó)專家共識(shí)》［4］《中國(guó)卵巢上皮性癌維持治療指南（2021年版）》［5］，本文將基于賊新的研究證據(jù)，對(duì)上述維持治療指南進(jìn)行更新，并基于2021年11月發(fā)布的《PARP抑制劑不良反應(yīng)管理的中國(guó)專家共識(shí)（2021年版）》［6］，對(duì)不良反應(yīng)管理相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行了相應(yīng)調(diào)整，針對(duì)低級(jí)別漿液性及低級(jí)別子宮內(nèi)膜樣卵巢癌的內(nèi)分泌維持治療不在本指南探討范圍之中。

本指南采用表1推薦級(jí)別。相關(guān)推薦同樣適用于輸卵管癌及原發(fā)性腹膜癌。
 

1  卵巢癌維持治療的定義

維持治療是指卵巢癌完成既定的手術(shù)或化療后達(dá)到賊大限度臨床緩解（有效或部分緩解）后，繼續(xù)應(yīng)用化療藥物或靶向藥物進(jìn)行的治療，治療的目的是延緩反復(fù)，延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）和總生存期（overall survival，OS）。維持治療分為一線維持（初始治療后）和二線及以上維持（鉑敏感反復(fù)治療后）。

2    卵巢癌維持治療的藥物概述

目前，基于臨床研究證據(jù)，國(guó)內(nèi)外指南曾推薦用于卵巢癌維持治療的藥物治療方案主要包括化療藥物（紫杉醇）、抗血管生成藥物、PARP抑制劑以及抗血管生成藥物與PARP抑制劑的藥物組合方案。

2.1    化療藥物    近20年來(lái)，拓?fù)涮婵?、表柔比星、紫杉醇等化療藥物均被探索用于晚期卵巢癌一線治療后的維持治療，僅有紫杉醇曾短暫獲得國(guó)際指南的推薦。

紫杉醇可使微管蛋白和組成微管的微管蛋白二聚體失去動(dòng)態(tài)平衡，誘導(dǎo)與促進(jìn)微管蛋白聚合、微管裝配，防止解聚，從而使微管穩(wěn)定并抑制癌細(xì)胞的有絲分裂和防止誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，進(jìn)而有效阻止癌細(xì)胞的增殖，起到抗癌作用。

2.2    抗血管生成藥物    血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endo?thelial growth factor，VEGF）通過(guò)與血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）結(jié)合，激活一系列信號(hào)傳導(dǎo)通路，調(diào)控血管內(nèi)皮細(xì)胞活化、增殖、遷移，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移［7］?；?a href='http://alivewithwords.com/cp/chabiyin/2022/33668.html' target='_blank'>阻斷腫瘤血管生成機(jī)制研發(fā)出的靶向VEGF、VEGFR和其他相關(guān)分子的藥物，統(tǒng)稱為抗血管生成藥物，可分為4大類：大分子單抗類藥物、競(jìng)爭(zhēng)性受體類藥物、受體酪氨酸激酶小分子抑制劑及非受體酪氨酸激酶抑制劑類小分子藥物。貝伐珠單抗是進(jìn)步抗血管生成靶向藥物，是一種靶向VEGF的人源化IgG1型單抗，通過(guò)結(jié)合VEGF阻止其與內(nèi)皮細(xì)胞表面受體結(jié)合，抑制腫瘤新生血管的形成。此外，還可使腫瘤組織血管結(jié)構(gòu)正?；够熕幬锬軌蛴行У竭_(dá)腫瘤組織，發(fā)揮協(xié)同作用［8］。培唑帕尼、索拉非尼、厄洛替尼都屬于受體酪氨酸激酶小分子抑制劑，通過(guò)抑制VEGFR的酪氨酸激酶的活性來(lái)抑制腫瘤的血管形成。此外，這類藥物往往還會(huì)同時(shí)作用于VEGFR之外的其他靶點(diǎn)［如血小板衍生生長(zhǎng)因子受體（platelet- derived growth factor receptor，PDFGR）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（fibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GFR）等）］，產(chǎn)生相應(yīng)的生物學(xué)效應(yīng)。

貝伐珠單抗、培唑帕尼、索拉非尼、厄洛替尼均被探索用于晚期卵巢癌一線治療后的維持治療。目前，貝伐珠單抗是少有可用作卵巢癌一線或反復(fù)維持治療的抗血管生成藥物。除貝伐珠單抗外，培唑帕尼也曾被推薦用于晚期卵巢癌患者的一線維持治療。

2.3    PARP抑制劑    BRCA1/2是抑癌基因，在DNA損傷修復(fù)、細(xì)胞正常生長(zhǎng)等方面均具有重要作用。BRCA1/2和其他同源重組修復(fù)（homologous recombination repair，HRR）通路相關(guān)的基因突變或表觀遺傳學(xué)改變可抑制DNA損傷后正常修復(fù)能力，引起同源重組修復(fù)缺陷（homologous recombination deficiency，HRD），使DNA雙鏈斷裂不能通過(guò)HRR途徑進(jìn)行高保真的修復(fù)。正常情況下，細(xì)胞出現(xiàn)DNA單鏈斷裂時(shí)，可依賴PARP酶通過(guò)堿基切除修復(fù)（BER）途徑進(jìn)行修復(fù)。當(dāng)PARP抑制劑作用于腫瘤細(xì)胞時(shí)，PARP酶無(wú)法發(fā)揮作用，抑制BER導(dǎo)致復(fù)制叉停滯，進(jìn)而形成DNA雙鏈斷裂。如果腫瘤細(xì)胞存在HRD，PARP抑制劑作用下不斷形成的DNA雙鏈斷裂無(wú)法通過(guò)HRR途徑得到有效修復(fù)，兩者的“合成致死”效應(yīng)賊終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡［9-10］。

目前，國(guó)內(nèi)外獲批可用于卵巢癌維持治療的PARP抑制劑包括奧拉帕利、尼拉帕利、Rucaparib、氟唑帕利，而國(guó)內(nèi)有奧拉帕利、尼拉帕利、氟唑帕利獲批維持治療的適應(yīng)證。pamiparib/ target=_blank class=infotextkey>帕米帕利在卵巢癌維持治療中的研究正在進(jìn)行。

2.4    藥物組合    基于有效的單藥維持治療，上述藥物的組合方案也被探索用于晚期卵巢癌的維持治療，如抗血管生成藥物聯(lián)合PARP抑制劑。2020年5月，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)貝伐珠單抗聯(lián)合奧拉帕利用于存在HRD且一線含鉑化療過(guò)程中聯(lián)合使用貝伐珠單抗晚期卵巢癌患者的維持治療。除上述涉及的維持治療藥物，目前仍有多種藥物及藥物組合方案正被積極探索用于卵巢癌的維持治療，如CA125單克隆抗體、貝伐珠單抗/免疫檢查點(diǎn)抑制劑/PARP抑制劑三聯(lián)藥物組合方案等。

3  基因檢測(cè)在卵巢癌維持治療中的應(yīng)用

在新診斷晚期卵巢癌中，BRCA1/2和HRD檢測(cè)被推薦用于指導(dǎo)卵巢癌一線維持治療的方案選擇［11-12］。與HRD陰性相比，存在BRCA1/2突變或HRD陽(yáng)性（約50%的高級(jí)別漿液性卵巢癌存在HRD）的卵巢癌患者可更加獲益于PARP抑制劑單藥以及與貝伐珠單抗聯(lián)合的雙藥維持治療。而對(duì)于鉑敏感反復(fù)的卵巢癌患者，BRCA1/2突變及HRD狀態(tài)并不作為含鉑化療后PARP抑制劑維持治療的選擇標(biāo)準(zhǔn)，但對(duì)于患者療效預(yù)測(cè)及預(yù)后判斷具有一定參考價(jià)值。鑒于生物標(biāo)志物在卵巢癌維持治療臨床實(shí)踐中的關(guān)鍵指導(dǎo)作用，《上皮性卵巢癌PARP抑制劑相關(guān)生物標(biāo)志物檢測(cè)的中國(guó)專家共識(shí)》對(duì)相關(guān)生物標(biāo)志物檢測(cè)進(jìn)行如下推薦［4］：（1）推薦所有非黏液性卵巢癌患者在初次病理確診時(shí)，明確腫瘤BRCA1/2的突變（包括胚系和體細(xì)胞突變）狀態(tài)，對(duì)于Ⅰ期患者僅需明確胚系BRCA1/2突變狀態(tài)（1類）。（2）對(duì)于新診斷的晚期卵巢癌患者（目前主要證據(jù)在高級(jí)別漿液性卵巢癌和高級(jí)別子宮內(nèi)膜樣癌），HRD狀態(tài)（包括BRCA1/2和HRD score）有助于醫(yī)生選擇不同維持治療方案以期達(dá)到賊佳治療效果：①建議進(jìn)行HRD檢測(cè)（包括BRCA1/2和HRD score）（2A類）；如患者存在抗血管生成藥物治療的禁忌證，或不考慮抗血管生成藥物治療時(shí)，HRD狀態(tài)對(duì)于維持治療的療效預(yù)測(cè)及預(yù)后判斷仍有參考價(jià)值（2B類）；②如既往接受過(guò)腫瘤BRCA1/2檢測(cè)，且結(jié)果為陽(yáng)性，不需要再補(bǔ)充進(jìn)行HRD檢測(cè)（1類）；③如既往接受過(guò)腫瘤BRCA1/2檢測(cè)，且結(jié)果為陰性，建議對(duì)腫瘤樣本進(jìn)行HRD檢測(cè)以明確是否為HRD陽(yáng)性（2A類）。（3）PARP抑制劑對(duì)于鉑類敏感反復(fù)的卵巢癌患者，BRCA1/2突變狀態(tài)及HRD狀態(tài)并不作為含鉑化療后PARP抑制劑維持治療的選擇標(biāo)準(zhǔn)，但對(duì)于患者療效預(yù)測(cè)及預(yù)后判斷具有一定參考價(jià)值。

4  卵巢癌維持治療的策略

4.1    一線維持治療    卵巢癌一線維持治療是指對(duì)完成初始化療達(dá)到臨床有效緩解（CR）或部分緩解（PR）的患者給予后續(xù)治療，旨在推遲反復(fù)，改善生存預(yù)后?；谘C證據(jù)，目前用于一線維持治療的藥物主要包括抗血管生成藥物和PARP抑制劑。針對(duì)于考慮接受一線維持治療的晚期卵巢上皮性癌患者，具體維持治療的選擇可參考圖1。

4.1.1    化療藥物    既往2項(xiàng)Ⅲ期臨床研究（SWOG-GOG 178和After-6 Protocol）探索了鉑類聯(lián)合紫杉醇一線化療結(jié)束后繼續(xù)使用紫杉醇單藥維持治療能否使患者獲益。GOG 178研究提示，在Ⅲ~Ⅳ期卵巢癌患者結(jié)束了鉑類聯(lián)合紫杉醇一線化療后，12個(gè)周期紫杉醇單藥維持治療的PFS顯著優(yōu)于3個(gè)周期紫杉醇單藥維持（mPFS 28個(gè)月vs.21個(gè)月，P=0.0035），但OS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［13］。然而，另一項(xiàng)研究After-6 Protocol研究中ⅡB~Ⅳ期卵巢癌患者在6個(gè)周期紫杉醇+鉑一線化療后，繼續(xù)進(jìn)行6個(gè)周期紫杉醇單藥維持并未延長(zhǎng)CR患者的PFS或OS［14］?；赟WOG-GOG 178研究賊初PFS獲益的證據(jù)，美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）曾推薦紫杉醇單藥用作晚期卵巢上皮性癌的維持治療，但隨著更多抗血管生成藥物以及PARP抑制劑的出現(xiàn)，以及該研究更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪顯示僅有PFS獲益而無(wú)OS改善，且該方案與周圍神經(jīng)病變及更差的生活質(zhì)量相關(guān)后，目前不再被推薦用于卵巢癌的維持治療［15］。而拓?fù)涮婵档绕渌幬锏膿Q藥維持治療研究，均未顯示出PFS獲益。

4.1.2    抗血管生成藥物    貝伐珠單抗、培唑帕尼、索拉非尼、厄洛替尼等均探索用于晚期卵巢癌一線治療后的維持治療，目前僅貝伐珠單抗在FDA和歐洲藥品管理局（EMA）獲批可用作卵巢癌的維持治療。含有貝伐珠單抗的一線維持治療方案詳見(jiàn)表2。

4.1.2.1    貝伐珠單抗    2項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)旨在研究卵巢癌初始化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療并在化療結(jié)束后序貫貝伐珠單抗維持治療的有效性和安全性。ICON7研究2011年公布賊初研究結(jié)果顯示，與單化療組相比，化療聯(lián)合貝伐珠單抗＋貝伐珠單抗維持治療組患者進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低13%（mPFS 19.8個(gè)月vs.17.4個(gè)月；HR 0.87，95%CI 0.77~0.99）；高風(fēng)險(xiǎn)亞組（包括Ⅳ期和未行手術(shù)及手術(shù)未達(dá)無(wú)肉眼可見(jiàn)殘余癌灶即R0的Ⅲ期）患者進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低27%（mPFS 16個(gè)月vs.10.5個(gè)月；HR 0.73，95%CI 0.60~0.93）［16］。2015年ICON7研究公布賊終結(jié)果，總?cè)巳褐形籓S差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（mOS 58.0個(gè)月 vs.58.6個(gè)月；HR 0.99，95%CI 0.85~1.14），但其中高風(fēng)險(xiǎn)亞組患者死亡風(fēng)險(xiǎn)可降低22%（mOS 39.7個(gè)月vs.30.2個(gè)月，HR 0.78，95%CI 0.63~0.97）［17］。值得注意的是，在ICON7研究中觀察到非等比例風(fēng)險(xiǎn)效應(yīng)（即藥物治療效應(yīng)會(huì)隨時(shí)間發(fā)生變化），采用限制性平均生存時(shí)間進(jìn)行分析，得出的結(jié)論趨勢(shì)仍然是一致的。

GOG218研究納入Ⅳ期和未手術(shù)或未達(dá)R0的Ⅲ期高危卵巢癌患者，2011年賊初結(jié)果顯示，與對(duì)照組（單純化療組）相比，化療聯(lián)合貝伐珠單抗+貝伐珠單抗維持治療組患者疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低28.3%（mPFS 14.1個(gè)月vs.10.3個(gè)月；HR 0.717，95%CI 0.625~0.824）［18］。2019年公布了GOG218研究賊終結(jié)果，兩組患者中位OS比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（mOS 43.4個(gè)月vs.41.1個(gè)月；HR 0.96，95%CI 0.85~1.09）［19］。

4.1.2.2    培唑帕尼    AGO-OVAR16是一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)試驗(yàn)，探索培唑帕尼用于一線治療后疾病未進(jìn)展的Ⅱ～ Ⅳ期卵巢上皮性癌，輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者的維持治療。結(jié)果顯示，與安慰劑相比，培唑帕尼組患者疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低23%（mPFS 17.9個(gè)月 vs.12.3個(gè)月；HR 0.77，95%CI 0.64 ~0.91），但總生存率沒(méi)有改善，培唑帕尼組的不良反應(yīng)發(fā)生增加，如3/4級(jí)高血壓［20］。而針對(duì)東亞人群的亞組分析表明，相比安慰劑治療，接受培唑帕尼治療的東亞人群PFS更短［21］。索拉非尼、厄洛替尼被探索用于新診斷卵巢上皮性癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者化療后的維持治療，均未帶來(lái)PFS的顯著改善。

4.1.3    PARP抑制劑

4.1.3.1    奧拉帕利    在SOLO-1研究中，攜帶胚系或體細(xì)胞BRCA1/2突變的晚期卵巢上皮性癌患者在一線含鉑化療緩解（CR/PR）后接受奧拉帕利或安慰劑維持治療2年，中位隨訪40.7個(gè)月，奧拉帕利組患者反復(fù)或死亡風(fēng)險(xiǎn)下降70%（mPFS 未達(dá)到 vs.13.8個(gè)月；HR 0.30，95%CI 0.23~0.41）［22］。2020年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）更新了SOLO-1長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)，隨訪至賊后1例患者隨機(jī)后5年，奧拉帕利組中位PFS 達(dá)到56.0個(gè)月，而中位治療時(shí)間僅24.6個(gè)月［23］。中國(guó)亦參與了此項(xiàng)研究，中國(guó)隊(duì)列的療效和安全性數(shù)據(jù)與全球數(shù)據(jù)基本一致。

4.1.3.2    尼拉帕利    PRIMA研究是一項(xiàng)在晚期卵巢上皮性癌一線含鉑化療緩解后對(duì)比尼拉帕利與安慰劑維持治療的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究。該研究與SOLO-1研究主要的不同點(diǎn)在于納入的是具有高反復(fù)風(fēng)險(xiǎn)的患者，無(wú)論BRCA突變狀態(tài)如何均可入組，HRD狀態(tài)為隨機(jī)分層因素，并且維持治療期限從SOLO-1的2年增加到3年。在HRD陽(yáng)性患者中，尼拉帕利組較安慰劑組降低57%的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)（mPFS 21.9個(gè)月 vs.10.4個(gè)月；HR 0.43，95%CI 0.31~0.59）。在總體人群中，尼拉帕利組較安慰劑組降低38%的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)（mPFS 13.8個(gè)月 vs.8.2個(gè)月；HR 0.62，95%CI 0.50~0.76）。同時(shí)，在生物標(biāo)志物不同的亞組分析中，均可看到尼拉帕利組有不同程度獲益，HRD陰性患者仍有獲益（mPFS 8.1個(gè)月 vs.5.4個(gè)月；HR 0.68，95%CI 0.49~0.94）。該研究支持尼拉帕利用于所有卵巢上皮性癌的一線維持治療，即使是沒(méi)有BRCA突變或HRD陰性的患者，但其獲益程度不如生物標(biāo)志物陽(yáng)性的患者［24］。

4.1.4    抗血管生成藥物+PARP抑制劑    如何進(jìn)一步提高PARP抑制劑的療效并擴(kuò)大獲益人群是目前的研究熱點(diǎn)。研究者正在探索不同的聯(lián)合方案，如聯(lián)合抗血管生成藥物、免疫檢查點(diǎn)抑制劑和DNA損傷修復(fù)通路抑制劑等。

4.1.4.1    貝伐珠單抗+奧拉帕利    PAOLA-1研究是一項(xiàng)在新診斷的晚期卵巢癌患者中開(kāi)展的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，旨在對(duì)比奧拉帕利（2年）聯(lián)合貝伐珠單抗（15個(gè)月）維持治療對(duì)比貝伐珠單抗單藥維持治療的療效與安全性［25］。與貝伐珠單抗單藥相比，奧拉帕利聯(lián)合貝伐珠單抗治療使BRCA突變患者反復(fù)或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低69%（mPFS 37.2個(gè)月vs.21.7個(gè)月；HR 0.31，95%CI 0.20~0.47）；BRCA野生型/HRD陽(yáng)性患者反復(fù)或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低57%（mPFS 28.1個(gè)月vs.16.6個(gè)月；HR 0.43，95%CI 0.28~0.66 ）；BRCA野生型/HRD陰性/未知患者反復(fù)或死亡風(fēng)險(xiǎn)在兩組間無(wú)顯著差異（mPFS 16.9個(gè)月 vs.16.0個(gè)月；HR 0.92，95%CI 0.72~1.17）。聯(lián)合用藥組與貝伐珠單抗治療組≥3級(jí)不良事件發(fā)生率分別為57%與51%，其中聯(lián)合用藥組血液學(xué)不良事件以及乏力、虛弱與惡心的發(fā)生率高于貝伐珠單抗單藥組，而高血壓發(fā)生率低于單藥組。研究表明，奧拉帕利聯(lián)合貝伐珠單抗維持治療可使BRCA突變或HRD陽(yáng)性患者獲益。

4.1.4.2    貝伐珠單抗+尼拉帕利    OVARIO研究是一項(xiàng)針對(duì)晚期卵巢癌一線含鉑化療聯(lián)合貝伐珠單抗后，尼拉帕利聯(lián)合貝伐珠單抗維持治療的Ⅱ期單臂臨床研究。共入組105例患者，63%的患者接受新輔助化療，28%的患者攜帶BRCA突變，47％的患者為HRD陽(yáng)性，采用個(gè)體化起始劑量給藥，78％患者的起始劑量為200 mg。6個(gè)月時(shí)PFS率為89.5％，12個(gè)月時(shí)PFS率為75%，18個(gè)月時(shí)PFS率為62%。77%患者出現(xiàn)≥3級(jí)TEAE，73%患者因?yàn)橹委熎陂g不良反應(yīng)（TEAE）需要進(jìn)一步減量，27%患者因?yàn)門EAE退出治療［26］。

4.2    鉑敏感反復(fù)維持治療    卵巢癌反復(fù)分為鉑敏感反復(fù)和鉑耐藥反復(fù)，前者指化療結(jié)束后6個(gè)月及以上的反復(fù)，后者指化療結(jié)束后6個(gè)月內(nèi)的反復(fù)。鉑敏感反復(fù)患者的系統(tǒng)性治療原則是先進(jìn)以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療或聯(lián)合貝伐珠單抗，再予以PARP抑制劑或貝伐珠單抗維持治療，以推遲再次反復(fù)時(shí)間或降低反復(fù)風(fēng)險(xiǎn)?；谀壳暗难芯孔C據(jù)，不推薦既往使用過(guò)PARP抑制劑的患者再次使用PARP抑制劑。對(duì)于考慮接受維持治療的鉑敏感反復(fù)患者，具體的維持治療選擇推薦可參考圖2。

4.2.1    抗血管生成藥物    2項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)OCEANS研究（吉西他濱+卡鉑±貝伐珠單抗）和GOG213研究（紫杉醇+卡鉑±貝伐珠單抗）均證實(shí)化療聯(lián)合貝伐珠單抗相比單純含鉑化療，能夠顯著延長(zhǎng)鉑敏感反復(fù)性卵巢癌的無(wú)進(jìn)展生存期。OCEANS研究中，貝伐珠單抗聯(lián)合治療方案能夠降低患者51.6%疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)（mPFS 12.4個(gè)月 vs.8.4個(gè)月; HR 0.484，95%CI 0.388~0.605），而中位OS無(wú)顯著改善（mOS 33.6個(gè)月vs.32.9個(gè)月；HR 0.952，95%CI 0.771~1.176）［27］。同樣，GOG213研究中，貝伐珠單抗聯(lián)合方案能夠降低37.2%的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)（mPFS 13.8個(gè)月vs.10.4個(gè)月；HR 0.628，95%CI 0.534~0.739），而中位OS亦無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（mOS 42.2個(gè)月vs.37.3個(gè)月；HR 0.829，95%CI 0.683~1.005）［28］。上述兩項(xiàng)研究表明貝伐珠單抗與含鉑化療聯(lián)用并序貫維持能夠顯著延長(zhǎng)鉑敏感反復(fù)性卵巢癌的PFS，但OS無(wú)顯著獲益。

對(duì)于一線使用貝伐珠單抗進(jìn)展后是否依然可以使用貝伐珠單抗的問(wèn)題在MITO16b研究中得到解答。該研究納入一線使用貝伐的鉑敏感反復(fù)性卵巢癌患者，分為單純化療對(duì)照組及貝伐聯(lián)合化療+貝伐序貫治療組。結(jié)果顯示與單純化療對(duì)照組相比，貝伐聯(lián)合化療+貝伐序貫治療組可降低患者49%疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)（mPFS 11.8個(gè)月vs.8.8個(gè)月；HR 0.51，95%CI 0.41~0.65）。該研究表明既往一線使用過(guò)貝伐的鉑敏感反復(fù)性卵巢癌患者在傳統(tǒng)化療的基礎(chǔ)上繼續(xù)使用貝伐，可延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存期［29］。

含有貝伐珠單抗的鉑敏感反復(fù)維持治療方案詳見(jiàn)表3。

4.2.2    PARP抑制劑

4.2.2.1    奧拉帕利    Study 19是一項(xiàng)Ⅱ期隨機(jī)安慰劑對(duì)照研究，入選了經(jīng)鉑類再治獲得緩解的鉑敏感反復(fù)卵巢癌患者，而對(duì)患者的BRCA1/2突變狀態(tài)未做要求［30］。該研究證實(shí)相比安慰劑，奧拉帕利維持治療能夠降低全人群65%的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)（研究者評(píng)估，mPFS 8.4個(gè)月vs.4.8個(gè)月; HR 0.35，95%CI 0.25~0.49），其中BRCA突變患者的獲益更為顯著，與對(duì)照組相比，奧拉帕利維持治療可降低BRCA突變患者82%的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)（研究者評(píng)估，mPFS 11.2個(gè)月vs.4.3個(gè)月；HR 0.18，95%CI 0.10~0.31）。

SOLO-2研究是一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照臨床研究，入選了攜帶有BRCA突變的鉑敏感反復(fù)卵巢癌患者，在含鉑化療緩解后隨機(jī)接受PARP抑制劑維持治療或安慰劑治療［31-32］。該研究顯示，與安慰組相比，奧拉帕利維持治療能夠降低70%的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)（研究者評(píng)估，mPFS 19.1個(gè)月vs.5.5個(gè)月；HR 0.30，95%CI 0.22~0.41）。2020 美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）報(bào)道了SOLO-2賊終OS分析結(jié)果，證實(shí)即使安慰劑組38%的患者出現(xiàn)了交叉治療，奧拉帕利維持治療仍可延長(zhǎng)中位OS 12.9個(gè)月，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)26%（mOS 51.7個(gè)月vs.38.8個(gè)月; HR 0.74，95%CI 0.54~1.00）；剔除安慰劑組交叉部分患者數(shù)據(jù)后，奧拉帕利組中位OS獲益提升到16.3個(gè)月。

L-MOCA研究是一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽、單臂、前瞻性、國(guó)際多中心研究。入選了對(duì)鉑類為基礎(chǔ)化療有效（CR/PR）的鉑敏感反復(fù)性卵巢癌患者?；颊咴谫\后1次化療后8周內(nèi)接受奧拉帕利維持治療。研究結(jié)果表明，奧拉帕利對(duì)于鉑敏感反復(fù)卵巢癌全人群的PFS達(dá)16.1個(gè)月（研究者評(píng)估）。其中，BRCA基因突變（BRCAm）患者PFS達(dá)21.2個(gè)月，BRCA野生型（BRCAwt）患者PFS也達(dá)到了11個(gè)月［33］。

OPINION研究是一項(xiàng)針對(duì)既往接受過(guò)二線及以上含鉑化療的non-gBRCA突變鉑敏感反復(fù)患者采用奧拉帕利單藥維持治療的單臂、ⅢB期研究［34］。截至2019年11月15日有152個(gè)PFS事件，數(shù)據(jù)成熟度54%，結(jié)果（研究者評(píng)估）顯示奧拉帕利單藥維持治療組患者中位PFS為9.2個(gè)月（95%CI 7.6~10.9）。亞組分析提示不論HRD狀態(tài)均能獲益，其中HRD陽(yáng)性包含sBRCA突變組中位PFS為10.9個(gè)月（95%CI 9.1~14.5），HRD陽(yáng)性排除sBRCA突變組中位PFS為9.7個(gè)月（95%CI 8.1~11.1），HRD陰性組中位PFS為7.3個(gè)月（95%CI 5.5~9.1）。該研究進(jìn)一步證實(shí)了奧拉帕利為胚系BRCA突變陰性患者也能帶來(lái)臨床獲益。

4.2.2.2    尼拉帕利    NOVA研究為針對(duì)鉑敏感反復(fù)患者的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究，結(jié)果顯示對(duì)于與對(duì)照組相比，尼拉帕利維持治療可降低gBRCA突變患者73%的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)（獨(dú)立盲法評(píng)估，mPFS 21個(gè)月vs.5.5個(gè)月；HR 0.27，95%CI 0.17~0.41）；對(duì)于gBRCA野生型患者，尼拉帕利維持治療可降低55%的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)（獨(dú)立盲法評(píng)估，mPFS 9.3個(gè)月vs.3.9個(gè)月；HR 0.45，95%CI 0.34~0.61）；對(duì)于gBRCA野生型/HRD陽(yáng)性患者，尼拉帕利維持治療可降低62%的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)（獨(dú)立盲法評(píng)估，mPFS 12.9月vs.3.8月；HR 0.38，95%CI 0.24～0.59）［35］。2021美國(guó)婦科腫瘤學(xué)會(huì)（SGO）報(bào)道了NOVA研究5年隨訪數(shù)據(jù)，研究結(jié)果表明，對(duì)于攜帶有g(shù)BRCAm的患者，尼拉帕利的OS中位數(shù)為43.6個(gè)月，安慰劑為41.6個(gè)月（HR 0.93，95％CI 0.633~1.355），逆概率刪失加權(quán)分析（the inverse probability of censoring weighting adjustment，IPCW）后，尼拉帕利的中位OS為43.8個(gè)月，安慰劑為34.1個(gè)月［HR，IPCW（95%CI：0.66（0.44~0.99）］。非gBRCAm隊(duì)列中尼拉帕利的中位OS為31.1個(gè)月，安慰劑為36.5個(gè)月（HR 1.10，95％CI 0.831~1.459），在對(duì)隨后的PARP抑制劑治療進(jìn)行調(diào)整后，尼拉帕利組中位OS的IPCW逆向可能性為31.3個(gè)月，安慰劑為35.9個(gè)月（HR 0.95，95%CI 0.74~1.26）［36］。

NORA研究是目前報(bào)道的進(jìn)步在中國(guó)鉑敏感反復(fù)患者中采用尼拉帕利個(gè)體化起始劑量的Ⅲ期研究［37］。結(jié)果顯示在總?cè)巳褐校c對(duì)照組相比，尼拉帕利維持治療可降低68%的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)（獨(dú)立盲法評(píng)估，mPFS 18.3個(gè)月vs.5.4個(gè)月；HR 0.32，95%CI 0.23~0.45）。其中對(duì)于gBRCA突變患者，尼拉帕利維持治療可降低78%的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)（獨(dú)立盲法評(píng)估，mPFS 未達(dá)到vs.5.5個(gè)月；HR 0.22，95%CI 0.12~0.39）；對(duì)于gBRCA野生型患者，尼拉帕利維持治療可降低60%的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)（獨(dú)立盲法評(píng)估，mPFS 11.1個(gè)月vs.3.9個(gè)月；HR 0.40，95%CI 0.26~0.61）。

4.2.2.3    Rucaparib    ARIEL3研究顯示對(duì)于鉑敏感反復(fù)患者，與對(duì)照組相比，Rucaparib維持治療可降低64%的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)（研究者評(píng)估，mPFS 10.8個(gè)月vs.5.4個(gè)月；HR 0.36，95%CI 0.30~0.45）［38］。亞組分析顯示對(duì)于BRCA突變患者，Rucaparib維持治療可降低77%的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)（研究者評(píng)估，mPFS 16.6個(gè)月vs.5.4個(gè)月，HR 0.23，95%CI 0.16~0.34）；對(duì)于BRCA野生型HRD陽(yáng)性患者，Rucaparib維持治療可降低56%的進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)（研究者評(píng)估，mPFS 9.7個(gè)月 vs.5.4個(gè)月；HR 0.44，95%CI 0.29~0.66）。

4.2.2.4    氟唑帕利    FZOCUS-2研究是在中國(guó)鉑敏感反復(fù)患者中開(kāi)展的一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究。2021年SGO會(huì)議上報(bào)道了期中分析結(jié)果，研究共計(jì)入組252例受試者，針對(duì)全人群，與對(duì)照組相比，氟唑帕利維持治療能夠顯著降低75%的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)［獨(dú)立盲法評(píng)估，mPFS 12.9（95%CI 11.07～NR）個(gè)月vs.5.5（95%CI 3.75~5.55） 個(gè)月；HR 0.25 ，95%CI 0.17~0.36］，氟唑帕利組僅收集到32.9% PFS事件數(shù)，故中位PFS尚未成熟。其中對(duì)于gBRCA突變患者，氟唑帕利維持治療可顯著降低86%的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR 0.14，95%CI 0.07~0.28）；對(duì)于gBRCA野生型患者，氟唑帕利維持治療也可顯著降低54%的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR 0.46，95%CI 0.29~0.74）［39］。

4.2.2.5    PARP抑制劑再使用（PARPi after PARPi）    對(duì)于既往使用過(guò)PARP抑制劑的患者，在疾病進(jìn)展后是否可以繼續(xù)使用PARP抑制劑是目前臨床熱點(diǎn)問(wèn)題?；谀壳坝邢薜臄?shù)據(jù)，暫不推薦PARP抑制劑再次使用。

1項(xiàng)小樣本、回顧性研究結(jié)果顯示，22例既往接受過(guò)PARP抑制劑治療/維持治療的卵巢癌反復(fù)患者再次使用PARP抑制劑治療/維持治療，有3例患者達(dá)到部分緩解；在接受PARP抑制劑治療過(guò)程中進(jìn)展的8例患者中，再次接受PARP抑制劑治療的賊佳療效僅為SD（5/8）［40］。OReO研究是一項(xiàng)Ⅲb期、隨機(jī)、對(duì)照研究，研究入組的是既往使用過(guò)PARP抑制劑（PARPi）維持治療、并對(duì)賊近1次含鉑化療有應(yīng)答的鉑敏感反復(fù)非黏液性卵巢上皮性癌患者，旨在評(píng)估再次進(jìn)行PARPi維持治療的療效與安全性 。BRCA1/2突變（BRCAm）隊(duì)列（n=112，既往1線≥ 18個(gè)月或2線≥12個(gè)月使用過(guò)PARPi）、非BRCAm（non-BRCAm）隊(duì)列（n=108，既往1線≥12個(gè)月或2線≥6個(gè)月使用過(guò)PARPi）分別按2∶1隨機(jī)分配，給予奧拉帕利或安慰劑治療；結(jié)果顯示，中位PFS分別為：4.3個(gè)月vs. 2.8個(gè)月，HR 0.57（95%CI 0.37~0.87）；P=0.022（BRCAm）和5.3個(gè)月vs. 2.8個(gè)月，HR 0.43（95%CI 0.26~0.71）；P=0.0023（non-BRCAm）。≥3級(jí)不良事件（AEs）發(fā)生率分別為：15%（BRCAm）和21%（non-BRCAm），因AE而停止奧拉帕利治療的患者比例分別為：3%（BRCAm）和1%（non-BRCAm）［41］。

除上述2項(xiàng)研究報(bào)道的PARPi單藥再使用之外，目前PARPi再使用的研究熱點(diǎn)聚焦于聯(lián)合其他藥物以期逆轉(zhuǎn)耐藥。1項(xiàng)由研究者發(fā)起的Ⅱ期臨床研究：PARP抑制劑聯(lián)合ATR抑制劑（奧拉帕利+Ceralasertib，CAPRI）在獲得性PARP抑制劑耐藥的反復(fù)性卵巢癌（Cohort C）中顯示出臨床活性，共入組13例既往接受PARPi治療進(jìn)展的鉑敏感反復(fù)高級(jí)別漿液性卵巢癌（HGSOC），既往PARP抑制劑治療的中位時(shí)間為13個(gè)月，研究結(jié)果顯示：客觀緩解率（ORR）為46%，無(wú)進(jìn)展生存期為7.5個(gè)月（95%CI 4.7～NR），沒(méi)有患者因不良反應(yīng)退出治療［42］。另外1項(xiàng)由研究者發(fā)起的Ⅱ期臨床研究（EVOLVE研究），旨在評(píng)估使用PARP抑制劑進(jìn)展后的HGSOC，應(yīng)用奧拉帕利聯(lián)合西地尼布的有效性和安全性，納入了34例有影像學(xué)證據(jù)提示疾病進(jìn)展的HGSOC（無(wú)論BRCA狀態(tài)如何），分成3個(gè)隊(duì)列：隊(duì)列1（PARPi后鉑敏感組，n=11），隊(duì)列2（PARPi后鉑耐藥組，n=13），隊(duì)列3（PARPi后標(biāo)準(zhǔn)化療再次進(jìn)展組（探索性隊(duì)列），n=13）；結(jié)果顯示，客觀緩解率和疾病控制率分別為：鉑敏感組0和82%，鉑耐藥組20%和60%，探索組8%和62%；相應(yīng)的16周PFS率分別為55%、50%和39%；1年OS率分別為82%、69%和40%；治療的耐受性良好，不良事件是預(yù)期和可管理的；但該研究局限于樣本量小，仍需要進(jìn)行進(jìn)一步的擴(kuò)大樣本研究［43］。此外，PARPi聯(lián)合WEE1抑制劑（EFFORT研究，NCT03579316）、PIK3CA抑制劑（EPIK-O，NCT04729387）等研究正在開(kāi)展中。

5  維持治療的隨訪及不良反應(yīng)管理

5.1    維持治療的隨訪    維持治療期間應(yīng)定期評(píng)估療效與安全性，療效評(píng)價(jià)包括：臨床癥狀體征、生化指標(biāo)（如CA125）、影像學(xué)評(píng)估等。建議常規(guī)影像學(xué)檢查應(yīng)作為維持治療患者監(jiān)測(cè)的一部分，而非僅依靠監(jiān)測(cè)CA125水平。同時(shí)，維持治療期間應(yīng)加強(qiáng)患者教育，定期隨訪及監(jiān)測(cè)血常規(guī)，觀察貧血、血小板減少、疲勞、惡心和嘔吐、疲乏等不良反應(yīng)。

5.2    PARP抑制劑的常見(jiàn)不良事件及其處理    在PARP抑制劑用藥過(guò)程中，大部分患者會(huì)出現(xiàn)不同程度的不良事件。特點(diǎn)如下：（1）不同的PARP抑制劑雖作為同一類別的藥物，其毒性反應(yīng)特征具有一定的共通性，但不同的藥物在具體的不良反應(yīng)發(fā)生譜、發(fā)生頻率、嚴(yán)重程度等方面又具有各自的特征。這也意味著，在絕大多數(shù)藥物相關(guān)不良反應(yīng)的處理上，不同的藥物可以遵循相同的處理原則，但對(duì)于具體某種藥物的某類“特色鮮明“的不良反應(yīng)的處置，可以采取其獨(dú)有的處置規(guī)范，如針對(duì)尼拉帕利血小板減少癥的管理。（2）不良反應(yīng)具有明顯的劑量相關(guān)性，大部分不良反應(yīng)可以通過(guò)暫停治療、減量、對(duì)癥治療等方法得到控制。對(duì)于國(guó)內(nèi)上市的3種PARP抑制劑的推薦起始劑量及減量方案詳見(jiàn)《PARP抑制劑不良反應(yīng)管理的中國(guó)專家共識(shí)（2021年版）》。（3）大部分不良事件出現(xiàn)在服藥前期（前3個(gè)月），之后毒性癥狀逐漸緩解。（4）血液學(xué)不良反應(yīng)、胃腸道不良反應(yīng)以及疲勞賊常見(jiàn)。輕度或中度，即不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)（common terminology criteria for adverse events，CTCAE）1 ～ 2級(jí)更為常見(jiàn)，大部分3～4級(jí)不良反應(yīng)為血液學(xué)不良事件，是調(diào)整藥物劑量、中斷和停止用藥的賊主要原因，1.2%～15%的患者因不良事件而終止用藥，大部分患者可長(zhǎng)期用藥維持治療［22-25，39］。針對(duì)PARP抑制劑引起的血液學(xué)與非血液學(xué)毒性的處理，具體詳見(jiàn)《PARP抑制劑不良反應(yīng)管理的中國(guó)專家共識(shí)（2021年版）》。

5.2.1    血液學(xué)不良事件    血液學(xué)不良事件是PARP抑制劑在臨床應(yīng)用中常見(jiàn)的毒性反應(yīng)之一，不同PARP抑制劑引起的血液學(xué)毒性特征有所不同。臨床上，對(duì)于使用PARP抑制劑的患者要定期監(jiān)測(cè)血液學(xué)毒性，對(duì)于發(fā)生血液學(xué)毒性的患者要適當(dāng)?shù)刂袛嘀委熁蜻M(jìn)行減量，必要時(shí)給予對(duì)癥處理，同時(shí)監(jiān)測(cè)其血液學(xué)指標(biāo)。如果連續(xù)停藥28d或劑量已減至賊低，血液學(xué)毒性仍未得到解決，需要考慮終止PARP抑制劑治療。

5.2.2    非血液學(xué)不良事件    除了血液學(xué)毒性反應(yīng)外，PARP抑制劑在使用過(guò)程中還會(huì)出現(xiàn)一些非血液學(xué)毒性，在用藥前，應(yīng)當(dāng)給予充分的患者教育，告知可能發(fā)生的相關(guān)不良反應(yīng)。對(duì)于非血液學(xué)毒性的一般處理原則，可以參考表4［44］。對(duì)于非血液學(xué)毒性的處置，必要時(shí)可請(qǐng)相應(yīng)的專科會(huì)診。

5.3    抗血管生成藥物的常見(jiàn)不良事件及其處理    目前獲批卵巢癌維持治療的抗血管生成藥物是貝伐珠單抗，以下不良事件及處理主要針對(duì)貝伐珠單抗。

5.3.1    高血壓    在針對(duì)各適應(yīng)證的臨床試驗(yàn)中，接受貝伐單抗治療≥3級(jí)高血壓發(fā)生率在0.4%~17.9%。在使用抗血管生成藥物時(shí)，需常規(guī)監(jiān)測(cè)血壓，針對(duì)高血壓可通過(guò)使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）、β受體阻滯劑、利尿劑、鈣通道阻滯劑等降壓藥物進(jìn)行控制。推薦一般人群的血壓控制目標(biāo)位140/90mmHg（1mmHg=0.133kPa），對(duì)于合并糖尿病、冠心病等高危人群，推薦控制目標(biāo)位130/80mmHg。如出現(xiàn)不可控高血壓（高于150/90mmHg）或高血壓相關(guān)癥狀，需暫停貝伐珠單抗至血壓恢復(fù)到可控狀態(tài)。

5.3.2    蛋白尿    在既往研究中，接受貝伐單抗治療≥3級(jí)蛋白尿的發(fā)生率為0.8%~4%。在使用貝伐珠單抗治療時(shí)，具有高血壓病史患者發(fā)生蛋白尿的風(fēng)險(xiǎn)可能加大。在每次使用貝伐珠單抗之前需檢測(cè)尿常規(guī)，如尿蛋白0～1+可以用藥，2+時(shí)需要進(jìn)一步行24h尿蛋白定量，如出現(xiàn)尿蛋白水平≥2g/24h，需暫停貝伐珠單抗治療直至尿蛋白恢復(fù)至2g/24h以下。腎病綜合征（24h尿蛋白水平＞3.5g）患者應(yīng)停用貝伐珠單抗。推薦使用ACEI和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）類降壓藥物，可降低蛋白尿的嚴(yán)重程度和終末期腎病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

5.3.3    其他需關(guān)注的AE    其他AE例如充血性心力衰竭、血栓形成/栓塞、出血、腸穿孔與瘺、傷口愈合并發(fā)癥等也是貝伐珠單抗引起的需關(guān)注的AE。雖發(fā)生率相對(duì)較低，但仍需充分監(jiān)測(cè)，警惕及提前預(yù)判處理。使用貝伐珠單抗治療的患者應(yīng)監(jiān)測(cè)心電圖、心臟功能變化。有心血管疾病的患者要慎用。對(duì)Ⅲ~Ⅳ級(jí)充血性心力衰竭患者，應(yīng)停止使用貝伐珠單抗，并進(jìn)行相應(yīng)的抗心力衰竭治療。

對(duì)于既往出現(xiàn)過(guò)靜脈血栓栓塞癥（VTE）的患者接受貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療，VTE反復(fù)的風(fēng)險(xiǎn)可能增加。使用貝伐珠單抗治療中出現(xiàn)VTE事件的患者，應(yīng)停止治療，并推薦使用低分子肝素進(jìn)行抗凝治療；對(duì)于出現(xiàn)≤3級(jí)VTE的患者，在開(kāi)始低分子肝素治療后可恢復(fù)貝伐珠單抗；對(duì)于出現(xiàn)≥4級(jí)VTE或抗凝治療后反復(fù)性或難治性血栓栓塞的患者，應(yīng)停用貝伐珠單抗。對(duì)于年齡≥65歲，有ATE史等患者需格外注意在用藥過(guò)程中發(fā)生ATE的風(fēng)險(xiǎn)。在治療期間出現(xiàn)任何級(jí)別的ATE，需中止貝伐珠單抗的治療，必要時(shí)進(jìn)行?？茣?huì)診。

與貝伐珠單抗治療相關(guān)的出血主要為腫瘤相關(guān)出血及皮膚黏膜出血。在治療前預(yù)判潛在出血高危人群可減少該事件的發(fā)生，例如活動(dòng)性潰瘍可增加胃腸道出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，腫瘤有出血傾向，近期發(fā)生過(guò)出血事件等。治療過(guò)程中發(fā)生1級(jí)出血事件，不需停藥；出現(xiàn)2級(jí)出血事件需暫停貝伐珠單抗的使用；3級(jí)及以上出血事件需有效、悠久、長(zhǎng)期、很久停藥。

穿孔和吻合口瘺一般比較嚴(yán)重，一旦發(fā)生應(yīng)停藥，并針對(duì)并發(fā)癥進(jìn)行治療。盡早識(shí)別臨床風(fēng)險(xiǎn)因素可幫助減少該不良反應(yīng)的發(fā)生，對(duì)于發(fā)生過(guò)急性憩室炎、腹腔膿腫、胃腸道占位、既往接受過(guò)放療、接受過(guò)腸吻合手術(shù)以及存在腸梗阻的患者需格外注意。

中國(guó)卵巢上皮性癌維持治療指南針對(duì)中國(guó)人群，基于現(xiàn)有國(guó)內(nèi)外臨床研究證據(jù)，為臨床維持治療提供依據(jù)，有利于中晚期、反復(fù)性卵巢癌治療與維持治療的規(guī)范化，改善中國(guó)卵巢癌患者的診治現(xiàn)狀，延長(zhǎng)中國(guó)中晚期和反復(fù)性卵巢癌患者無(wú)進(jìn)展生存期、總生存期和提高生存質(zhì)量。

作者：中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)婦科腫瘤專業(yè)委員會(huì)

通訊作者：吳小華，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，上海 200032，電子信箱：docwuxh@126.com

指南專家組組長(zhǎng)：吳小華（復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院）

副組長(zhǎng)：周琦（重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院）；劉繼紅（中山大學(xué)腫瘤防治中心）；吳令英（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院）；王丹波（遼寧省腫瘤醫(yī)院）；林仲秋（中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院）；張師前（山東大學(xué)齊魯醫(yī)院）

執(zhí)筆人：溫灝（復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院）;鄒冬玲（重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院）

專家組成員（按姓氏筆畫排序）：王冬（重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院）；王建六（北京大學(xué)人民醫(yī)院）；王珂（天津市腫瘤醫(yī)院/天津醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院）；王莉（河南省腫瘤醫(yī)院）；王靜（湖南省腫瘤醫(yī)院）；尹如鐵（四川大學(xué)華西第二醫(yī)院）；古扎麗努爾·阿不力孜（新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院）；田小飛（陜西省腫瘤醫(yī)院）；白萍（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院）；曲芃芃（天津市中心婦產(chǎn)科醫(yī)院/南開(kāi)大學(xué)附屬婦產(chǎn)醫(yī)院）；朱筧青（中國(guó)科學(xué)院大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院/浙江省腫瘤醫(yī)院）；向陽(yáng)（北京協(xié)和醫(yī)院）；劉開(kāi)江（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院）；陽(yáng)志軍（廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院）；李力（廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院）；李慶水（山東省腫瘤醫(yī)院）；李隆玉（江西省婦幼保健院）；楊宏英（云南省腫瘤醫(yī)院/昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院）；楊英捷（貴州省腫瘤醫(yī)院/貴州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院）；吳緒峰（湖北省婦幼保健院）；吳強(qiáng)（江蘇省腫瘤醫(yī)院）；張國(guó)楠（四川省腫瘤醫(yī)院/電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院）；陳雅卿（中國(guó)科學(xué)院大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院/浙江省腫瘤醫(yī)院）；趙衛(wèi)東（中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬先進(jìn)醫(yī)院/安徽省立醫(yī)院）；郝敏（山西醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院）；柯桂好（復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院）；婁閣（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院）；高雨農(nóng)（北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院）；高國(guó)蘭（中國(guó)科學(xué)院大學(xué)醫(yī)學(xué)院）；高春英（吉林省腫瘤醫(yī)院）；郭紅燕（北京大學(xué)第三醫(yī)院）；黃奕（湖北省腫瘤醫(yī)院）；黃鶴（中山大學(xué)腫瘤防治中心）；盛修貴（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院深圳醫(yī)院）；康山（河北醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院）；程曉東（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院）；謝榕（福建醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院）；蔡紅兵（武漢大學(xué)中南醫(yī)院）；魏麗春（空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院）