【佳學基因檢測】精神藥物基因組學在精神病學中的應用與未來發(fā)展

精神病藥物用藥指導基因檢測導讀

精神藥物的療效和耐受性是精神障礙患者及其醫(yī)療提供者面臨的關鍵治療問題。對于某些患者，找到療效和耐受性最佳的藥物可能需要數(shù)月甚至數(shù)年的試錯過程。當前的治療策略（如臨床實踐指南、治療算法）在群體層面上具有一定價值，但在個體層面上常常不足。這部分歸因于個體間在藥代動力學（吸收、分布、代謝、排泄）和藥效動力學（受體、信號通路）相關基因的變異，這些基因在很大程度上決定了藥物的療效和耐受性。藥物基因組學（PGx）是一種精準處方策略，通過評估這些基因變異來指導某些精神藥物的選擇和劑量調整。本文回顧了PGx在精神病學中的興起、當前證據(jù)基礎及臨床實施現(xiàn)狀，并探討了通過PGx指導策略與新興技術（如藥物表觀基因組學、藥物微生物組學、藥物轉錄組學、藥物蛋白質組學、藥物代謝組學）的融合，未來精準精神病學的增長潛力。

關鍵詞：

抗抑郁藥、抗精神病藥、實施、心理健康、藥物基因組學、精準醫(yī)學、精神病學、精神藥理學、精神藥物

引言

對于中重度精神障礙患者，藥物治療被視為首選治療方案之一。然而，為每位患者找到有效且耐受性良好的藥物通常是一個臨床挑戰(zhàn)，可能需要數(shù)月甚至數(shù)年的時間，依賴現(xiàn)有的治療方案。這一挑戰(zhàn)部分源于常用精神藥物（如抗抑郁藥、抗精神病藥）在療效和耐受性上的個體差異，以及群體層面有效的治療方案不一定適合個體。例如，隨機對照試驗表明，約三分之一的重性抑郁障礙（MDD）患者在遵循STAR*D治療方案后無法實現(xiàn)癥狀緩解（Rush et al., 2006）。因此，需要額外的處方策略來增強現(xiàn)有治療方案，提升精神障礙的藥物管理效果。藥物基因組學（PGx），即利用個體基因信息預測藥物反應的研究與應用，已成為推動精準精神病學運動的重要策略（Maruf & Bousman, 2022）。PGx指導的處方策略通過利用藥代動力學（如吸收、分布、代謝、排泄）和藥效動力學（如受體、信號通路）相關基因的變異，確定藥物是否有效或耐受。對于某些精神藥物（如精神興奮劑），這些過程尚未完全闡明；而對于其他藥物（如抗抑郁藥、抗精神病藥），基因變異與藥物暴露（血藥濃度）及臨床結局（如不良反應、癥狀緩解）之間的穩(wěn)健關聯(lián)已建立并可用于實施（Bousman et al., 2021）。目前，人白細胞抗原（HLA）家族和細胞色素P450（CYP）家族的基因變異證據(jù)最為充分，特別是HLA-A、HLA-B及CYP2C19、CYP2D6、CYP2B6。本文回顧了PGx在精神病學中的興起、當前證據(jù)基礎及臨床實施現(xiàn)狀，并探討了通過PGx指導策略與新興技術融合，未來精準精神病學的增長潛力。

精神病學中PGx的興起

PGx在精神病學中的興起可追溯至古希臘，相關細節(jié)已在其他文獻中詳細描述（Ampong, 2019; Müller & Rizhanovsky, 2020）。簡而言之，希臘科學家畢達哥拉斯描述了一種不良反應（現(xiàn)稱為急性溶血性貧血），某些人在食用蠶豆后會出現(xiàn)，而其他人則不會。盡管當時畢達哥拉斯并未知曉這是由葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G6PD）基因變異引起的，但這被認為是首次PGx觀察（Meletis, 2012）。然而，現(xiàn)代PGx的基礎直到20世紀才得以建立，源于Archibald Garrod（Prasad & Galbraith, 2005）、Arno Motulsky（Motulsky, 1957）、Friedrich Vogel（Vogel, 1959）和Werner Kalow（Kalow, 1962）的開創(chuàng)性工作，以及2003年人類基因組計劃的完成，這些事件推動了PGx在精神病學中的應用（圖1）。
圖1：精神病學中藥物基因組學興起的主要事件。
AMP：分子病理學會；CPIC：臨床藥物基因組學實施聯(lián)盟；CPNDS：加拿大藥物基因組學藥物安全網(wǎng)絡；DPWG：荷蘭藥物基因組學工作組；FDA：美國食品藥品監(jiān)督管理局；ISPG：國際精神病學遺傳學會；PGRN：藥物基因組學全球研究網(wǎng)絡；PGx：藥物基因組學；PharmGKB：藥物基因組學知識庫；PharmVar：藥物基因變異聯(lián)盟。其中最具影響的事件是藥物基因組學實施聯(lián)盟的建立，如臨床藥物基因組學實施聯(lián)盟（CPIC）和荷蘭藥物基因組學工作組（DPWG）。這些聯(lián)盟通過制定基于證據(jù)、經同行評審且免費的臨床處方指南，促進了PGx測試在患者護理中的應用。2008年，DPWG發(fā)布了首份與精神病學相關的PGx劑量指南，涵蓋了抗抑郁藥（如氯米帕明、丙米嗪、諾替普林、帕羅西汀、文拉法辛）、抗精神病藥（如氟哌啶醇、利培酮、唑克噴昔）和一種用于注意缺陷多動障礙（ADHD）的藥物（阿托西?。?，基于CYP2D6基因型（Swen et al., 2008）。2011年，這些指南更新，新增了其他抗抑郁藥（如阿米替林、西酞普蘭、多塞平、艾司西酞普蘭、舍曲林）和抗精神病藥（如阿立哌唑、氟奮乃靜）的劑量推薦，基于CYP2C19或CYP2D6基因型（Swen et al., 2011）。CPIC隨后于2013年發(fā)布了三環(huán)類抗抑郁藥（Hicks et al., 2013）和卡馬西平（Leckband et al., 2013）的劑量指南，2015年發(fā)布選擇性血清素再攝取抑制劑指南（Hicks et al., 2015），2019年發(fā)布阿托西汀指南（Brown et al., 2019）。CPIC對三環(huán)類抗抑郁藥、卡馬西平/奧卡西平及血清素再攝取抑制劑抗抑郁藥的指南分別于2016年（Hicks et al., 2016）、2018年（Phillips et al., 2018）和2023年（Bousman et al., 2023）更新。2023年，DPWG再次更新抗精神病藥處方指南，新增了布雷西匹唑和匹莫齊特的劑量推薦（基于CYP2D6基因型）及喹硫平的劑量推薦（基于CYP3A4基因型）（Beunk et al., 2023）。預計2024年CPIC將發(fā)布抗精神病藥劑量指南。迄今，CPIC和DPWG已共同為14種抗抑郁藥、7種抗精神病藥、3種抗驚厥藥/情緒穩(wěn)定劑及1種ADHD藥物制定了基于PGx的劑量指南（表1）。這些指南得到美國健康系統(tǒng)藥劑師協(xié)會（ASHP）、美國臨床藥理學與治療學會（ASCPT）、加拿大兒科學會及六個歐洲醫(yī)療組織（包括歐洲臨床藥理學與治療學會和歐洲醫(yī)院藥劑師協(xié)會）的認可。此外，2020年，美國FDA批準23andMe提供無需額外認證實驗室確認的CYP2C19測試，用于西酞普蘭，標志著首個針對精神藥物的FDA批準PGx測試（Food & Drug Administration, 2020）。國際精神病學遺傳學會的專家組達成共識，當前證據(jù)支持使用CYP2D6和CYP2C19測試指導抗抑郁藥、抗精神病藥及阿托西汀的劑量，以及在卡馬西平或奧卡西平治療前進行HLA-A和HLA-B測試（Bousman et al., 2021）。

表1：具有藥物基因組學處方指南的藥物-基因對

注：IM：中度代謝者；NM：正常代謝者；PM：弱代謝者；RM：快速代謝者；UM：超快速代謝者。

a 推薦截至2023年6月1日。完整推薦、證據(jù)綜述和更新可在藥物基因組學知識庫獲?。?a data-copy-preserve="1" href="https://www.pharmgkb.org/" rel="noopener noreferrer nofollow" role="link" target="_blank">https://www.pharmgkb.org/

b 證據(jù)等級分配信息可在此找到：https://www.pharmgkb.org/page/clinAnnLevels

精神病學中PGx測試的實施

盡管已有PGx劑量指南、FDA批準的產品標簽中包含PGx信息以及專業(yè)學會的認可，PGx測試在常規(guī)心理健康護理中的采用仍較為有限。根據(jù)創(chuàng)新采用曲線（Rogers, 1981），精神病學中的PGx處于“早期采用者”階段，正接近“鴻溝”，即創(chuàng)新要么失敗，要么成功獲得足夠牽引力進入“早期多數(shù)”階段，實現(xiàn)可持續(xù)采用?？缭竭@一鴻溝的障礙已在其他文獻中詳細討論，包括：（1）臨床療效和成本效益的不確定性（Maruf & Bousman, 2022; Morris et al., 2022; Murphy et al., 2022）；（2）臨床普遍性的低認知（Bousman et al., 2021）；（3）標準化和監(jiān)管不足（Bousman & Dunlop, 2018; Bousman, Jaksa, & Pantelis, 2017; Fan & Bousman, 2019）；（4）未納入臨床實踐指南（Maruf & Bousman, 2022）；（5）難以整合進電子健康/醫(yī)療記錄（Caraballo et al., 2020; Gammal et al., 2021）；（6）測試成本高且報銷不平等（Empey et al., 2021）；（7）終端用戶知識和教育不足（Bousman et al., 2022b; Hayashi & Bousman, 2022; Jameson et al., 2021; Jessel et al., 2022; Soda et al., 2023）。然而，這些障礙并非不可逾越。為克服這些障礙，我們建議：（1）開展真實世界和對照研究，評估PGx的臨床療效和成本效益；（2）投資發(fā)現(xiàn)更多PGx標記，特別是藥效動力學相關的標記，擴展可操作推薦的藥物范圍；（3）政府或臨床學會參與制定和實施PGx測試標準；（4）PGx專家組（如CPIC）與制定臨床實踐指南的專業(yè)學會合作；（5）電子健康/醫(yī)療記錄制造商優(yōu)化產品設計，整合PGx數(shù)據(jù)；（6）鼓勵醫(yī)療支付者采用確保公平獲取PGx測試的報銷策略；（7）投資開發(fā)和維護針對醫(yī)學生、高級臨床醫(yī)生、藥劑師、遺傳咨詢師和社區(qū)的PGx教育材料。成功的PGx測試實施案例已存在（Duarte et al., 2021; Luczak et al., 2021）。2004年，辛辛那提兒童醫(yī)院醫(yī)療中心成為首家提供精神病學PGx測試的機構，如今所有住院精神科患者均接受常規(guī)PGx測試（Ramsey et al., 2018）。其他創(chuàng)新者包括圣猶大兒童研究醫(yī)院（Hoffman et al., 2014）、梅奧診所（Bielinski et al., 2014）、范德堡大學醫(yī)學中心（Van Driest et al., 2014）、佛羅里達大學健康個性化醫(yī)學計劃（Cavallari et al., 2017）等。截至2023年3月，全球至少70家機構正在實施PGx指導處方，其中多數(shù)包括精神科適應癥（CPIC, 2019）。與學術和醫(yī)療機構并行，商業(yè)PGx實驗室也在精神病學PGx臨床實施中發(fā)揮作用。2006年，Assurex Health（現(xiàn)為Myriad Neuroscience）成立，成為首家專注于精神藥物的商業(yè)PGx測試實驗室（Assurex Health, 2016）。此后，眾多商業(yè)PGx實驗室涌現(xiàn)（Bousman & Hopwood, 2016; Maruf et al., 2020）。目前，PGx測試的臨床試驗多由商業(yè)實驗室支持。例如，13項研究抗抑郁藥PGx測試療效的臨床試驗中有11項由商業(yè)PGx測試實驗室支持（Brown et al., 2022）。這些試驗顯示，接受PGx指導的抗抑郁藥治療患者比常規(guī)治療患者實現(xiàn)癥狀緩解的可能性高41%（95% CI 15–74%）（Brown et al., 2022）。然而，學術和臨床界對行業(yè)偏見、不當比較組及干預盲法不足表示擔憂（Smith & Nemeroff, 2020）。FDA也對商業(yè)PGx測試實驗室的聲明提出關切，2019年向Inova Genomics Laboratory發(fā)出警告函（FDA, 2019），并發(fā)布兩項安全通告，警告使用非基于FDA批準標簽的PGx測試結果（Ellingrod, 2019）。為應對這些批評，多個研究者發(fā)起的臨床試驗已啟動（試驗注冊號：NCT03749629, NCT04623099, NCT04445792, ACTRN12621000181808, ACTRN12621001374853）。此外，F(xiàn)DA在PGx領域更加主動，2020年發(fā)布并定期更新“藥物基因組學關聯(lián)表”（Food & Drug Administration, 2021），并于2023年發(fā)布藥物基因組學數(shù)據(jù)提交的草案指南（FDA, 2023）。然而，F(xiàn)DA關聯(lián)表中的106個基因-藥物對中，僅39個納入CPIC指南，造成實施者和測試開發(fā)者困惑（Pritchard et al., 2022）。預計隨著CPIC與FDA溝通加強及證據(jù)基礎增長，雙方一致性將提高。

精神病學中PGx的未來發(fā)展

除了解決上述實施障礙，PGx指導處方的增長將部分依賴于對其他藥物組學方法（如多基因評分、藥物表觀基因組學、藥物代謝組學、藥物轉錄組學、藥物蛋白質組學、藥物微生物組學）的投資和整合。以下總結了這些方法的研究進展。未來，這些方法結合個人和環(huán)境因素將為更多精神藥物提供可操作的劑量推薦并優(yōu)化現(xiàn)有推薦（圖2）。
圖2：未來精準精神藥物處方決策支持的概念模型。

PK：藥代動力學；PD：藥效動力學。改編自Maruf和Bousman（2021）。大數(shù)據(jù)時代（如生物銀行和全基因組關聯(lián)研究）促進了從大型基因組數(shù)據(jù)集中提取PGx信息的工具開發(fā)以及全基因組分析策略。多基因評分是一種策略，通過數(shù)學方法整合全基因組變異，預測個體臨床結局（如藥物反應）的概率。近期系統(tǒng)綜述顯示，59%的多基因評分PGx研究集中在精神和行為疾病領域（Johnson et al., 2022）?？挂钟羲帲↙i et al., 2020; Pain et al., 2022）、氯氮平（Okhuijsen-Pfeifer et al., 2022; Pardiñas et al., 2023）和鋰（Amare et al., 2023）的多基因評分研究結果喜憂參半，解釋的變異較?。?lt;10%）。盡管如此，臨床實施尚不成熟，需開發(fā)提高多基因評分臨床解釋性的新方法，如藥物基因富集評分（Reay et al., 2020）。藥物表觀基因組學研究表觀遺傳變化與藥物反應之間的關聯(lián)。表觀遺傳學指可遺傳且可能可逆的化學修飾（如甲基化、乙?；?、磷酸化），可改變基因表達而不改變DNA序列（Dupont et al., 2009）?？挂钟羲幈碛^基因組學研究主要聚焦于腦源性神經營養(yǎng)因子（BDNF）、單胺轉運體（SLC6A4、SLC6A2）和血清素受體（HTR1A、HTR1B）的甲基化，結果有前景但不一致（Hack et al., 2019）?？咕癫∷幈碛^基因組學研究主要評估血清素系統(tǒng)（SLC6A4、HTR1A、HTR2A）和多巴胺系統(tǒng)（DRD2）的甲基化變化（Ovenden et al., 2018）。盡管有希望，藥物表觀基因組學尚未準備好用于臨床實施，但未來有望貢獻于處方決策工具。藥物微生物組學研究腸道微生物群與藥物的相互作用（Cussotto et al., 2019; Generoso et al., 2021; Brown et al., 2023）。腸道微生物可直接影響精神藥物的吸收、分布、代謝和排泄，或間接調節(jié)宿主CYP酶（Collins & Patterson, 2020; Dempsey & Cui, 2019）。特定細菌可能改變藥物代謝，增加活性代謝物，從而影響療效或不良反應（Wan & Zuo, 2022; Zeng et al., 2021）。目前證據(jù)主要來自臨床前研究（Cussotto et al., 2019），但近期研究表明微生物表達模式與治療抵抗（Thompson et al., 2023）、SSRI（Gao et al., 2023）和抗精神病藥（Yuan et al., 2021）反應相關。藥物轉錄組學研究轉錄組變異與藥物反應個體差異的關聯(lián)。候選基因表達研究發(fā)現(xiàn)SLC6A4、IL1β、TNF和FKBP5基因與藥物反應顯著相關（Belzeaux et al., 2018）。全基因組轉錄組研究顯示干擾素調節(jié)因子7（IRF7）在西酞普蘭應答者中上調（Mamdani et al., 2011）。盡管無穩(wěn)健臨床試驗證據(jù)，新RNA測序技術將推動精神病學轉錄組研究（Maruf & Bousman, 2021）。藥物蛋白質組學研究藥物治療引起的特定蛋白水平變化。精神病學蛋白質組學研究聚焦于細胞通訊、炎癥及細胞生長相關蛋白（Cassoli et al., 2016）。例如，七種蛋白預測抗精神病藥治療的精神分裂癥患者陽性癥狀改善（Schwarz et al., 2012）。目前無驗證的蛋白質組標記可用于臨床。藥物代謝組學研究代謝物差異與藥物反應個體差異的關聯(lián)。精神病學代謝組學研究有限，但藥物代謝組學研究網(wǎng)絡的成立表明未來將有更多發(fā)現(xiàn)（Kaddurah-Daouk et al., 2015）。例如，西酞普蘭/艾司西酞普蘭治療后，色氨酸、酪氨酸和嘌呤代謝通路激活（Bhattacharyya et al., 2019）。非組學信息（如年齡、性別、腎/肝功能、炎癥、伴隨藥物、生活方式）的整合對PGx指導處方至關重要。這些因素可通過表型轉換影響基因預測表型與臨床觀察表型的不一致（Mostafa et al., 2019; Preskorn et al., 2013）。機器學習算法可結合多標記和臨床信息提高預測準確性（Bobo et al., 2022）。

結論

在短時間內，精神病學中的PGx指導處方已成為一種基于證據(jù)的策略，值得納入精神病學工具箱。PGx不會取代現(xiàn)有處方策略（如治療藥物監(jiān)測、肝/腎功能測試、臨床實踐指南），但已并將繼續(xù)增強某些精神藥物的選擇和劑量調整。為充分發(fā)揮PGx的潛力，必須聚焦于整合PGx數(shù)據(jù)與其他組學、個人和環(huán)境數(shù)據(jù)的綜合方法。借助機器學習、人工智能和電子健康記錄的全球轉變，未來幾年有望實現(xiàn)此類整合的應用。為推動這一轉變，精神藥物臨床試驗應收集并存儲生物樣本，以支持多組學研究。有了這些數(shù)據(jù)，PGx指導處方的臨床適應癥和全球采用有望顯著擴展。