【佳學(xué)基因檢測】高血壓藥物佐芬普利Zofenopril安全用藥基因檢測

佐芬普利Zofenopril基因檢測導(dǎo)讀：

佐芬普利在《心血管藥物基因檢測的原理與依據(jù)》中以英文名稱Zofenopril的形式出現(xiàn)。在中文用藥指導(dǎo)基因檢測科普文章中，會以唑芬那普利、左非諾普利、索非諾普利。左非諾普利（INN）是一種能保護心臟并幫助降低高血壓的藥物。它屬于血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）抑制劑。ACE抑制劑是用于治療和管理高血壓的藥物，高血壓是冠心病、心力衰竭、中風(fēng)和其他心血管疾病的重要風(fēng)險因素。大多數(shù)情況是原發(fā)性的，與任何特定的病因無關(guān)。

在小型研究中，左非諾普利在降低高血壓方面顯著比兩種較舊的降壓藥物——阿替洛爾和依那普利——更有效，并且與較少的不良反應(yīng)相關(guān)。左非諾普利是一種前藥，其活性代謝物是左非諾普利酸。它于1978年獲得專利，并于2000年獲得醫(yī)藥使用批準。

當(dāng)前的高血壓指南提出了各種策略來降低血壓水平，從而減少心血管事件的發(fā)生：采用不同機制的藥物聯(lián)合治療，如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）和利尿劑，是現(xiàn)代治療高血壓的基石，也是初始治療的選擇。在ACEI中，左非諾普利已被證明在高血壓治療中作為單藥和與利尿劑聯(lián)合應(yīng)用時均具有效果：左非諾普利/氫氯噻嗪固定劑量復(fù)方對于通過簡化治療方案改善治療依從性尤為有用。此外，由于含有巰基（sulfhydryl group），左非諾普利具有一些獨特的特性（更高的脂溶性和組織滲透能力，較低的基于緩激肽的作用，對組織ACE具有更高的親和力和更持久的結(jié)合，具有顯著的抗氧化作用），這些特性可能解釋了該藥物在臨床前研究和隨機臨床試驗中所表現(xiàn)出的心臟保護效應(yīng)。左非諾普利對臨床結(jié)果的積極影響已經(jīng)在SMILE計劃中得到了廣泛的文獻記錄，包括針對不同心肌缺血狀況的患者進行的多個臨床試驗：SMILE計劃的結(jié)果顯示了左非諾普利與安慰劑和其他ACEI相比的益處，強調(diào)了對缺血性心臟病患者采用差異化的治療方法的重要性，以便提高藥物治療對臨床結(jié)果的整體影響。

高血壓用藥指導(dǎo)基因檢測

盡管基因解碼在理解高血壓（HTN）的流行病學(xué)、病理生理學(xué)和風(fēng)險以及目前可用的降壓治療策略方面取得了重大進展，但高血壓仍然是全球心血管疾病（CVD）和全因死亡的主要可預(yù)防原因?，F(xiàn)有證據(jù)表明，降壓可以顯著減少早期發(fā)病率和死亡率。包括數(shù)十萬患者的隨機臨床試驗（RCT）的薈萃分析顯示，收縮壓（SBP）降低10 mmHg或舒張壓（DBP）降低5 mmHg與所有主要心血管事件的發(fā)生率降低20%、全因死亡率降低10-15%、中風(fēng)發(fā)生率降低35%、冠狀動脈事件降低20%以及心力衰竭（HF）降低40%有顯著關(guān)聯(lián)。這種相對風(fēng)險降低是一致的，不論基線高血壓范圍內(nèi)的血壓水平、心血管風(fēng)險水平、合并疾?。ɡ缣悄虿『吐阅I臟疾病[CKD]）、年齡、性別和種族如何。

心臟病學(xué)會/歐洲高血壓學(xué)會（ESC/ESH）高血壓指南引入了許多治療創(chuàng)新，旨在優(yōu)化高血壓治療并改善血壓控制。賊重要的創(chuàng)新包括早期開始藥物治療（現(xiàn)在推薦在血壓正常偏高和非常高心血管風(fēng)險患者以及一級高血壓和高或非常高心血管風(fēng)險患者中開始藥物治療），更低的血壓目標（大多數(shù)患者≤ 130/80 mmHg，如能耐受，無論心血管風(fēng)險或合并疾病如何），以及對老年（≥ 65歲）和非常老年（> 80歲）患者采取更少保守的治療方法，設(shè)置更低的治療閾值（老年健康患者一級高血壓[SBP 140-159 mmHg]），并降低血壓目標（老年和非常老年患者，如果能耐受，< 130-139 mmHg）。

另一個重要的創(chuàng)新是指南已放棄了對于治療初始階段的單藥治療的建議，而是更傾向于在大多數(shù)患者中初始采用雙藥聯(lián)合治療，以賊大程度地減少低依從性和治療慣性，這被認為是高血壓患者血壓控制不佳的主要原因。此外，初始聯(lián)合治療可減少治療中斷和降低心血管事件的風(fēng)險。單一藥片復(fù)方制劑被推薦作為大多數(shù)患者初始雙藥藥物治療的賊佳選擇，因為減少每天服藥數(shù)量可以提高依從性并增加血壓控制率。

新的指南繼續(xù)將血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體阻斷劑（ARB）、鈣通道阻滯劑（CCB）、利尿劑和β-受體阻滯劑（BB）這5個藥物類別視為治療初始和維持期的賊佳選擇，因為對于每個藥物類別都有降壓效果的證據(jù)，與安慰劑相比具有保護作用，并且在大多數(shù)試驗和薈萃分析中，保護程度相似。也有來自隨機試驗的數(shù)據(jù)顯示它們的聯(lián)合應(yīng)用對心血管保護有效。

根據(jù)新的指南，不同作用機制的藥物聯(lián)合治療是現(xiàn)代高血壓治療的基石。先進的聯(lián)合治療應(yīng)包括腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的阻斷劑與鈣通道阻滯劑或利尿劑的聯(lián)合；這些組合具有互補的優(yōu)勢，因為鈣通道阻滯劑或利尿劑都會激活RAAS，而它們與RAAS阻斷劑的聯(lián)合將抵消這種作用。這些聯(lián)合治療還將限制利尿劑或鈣通道阻滯劑單藥治療可能引起的潛在不良反應(yīng)，減少利尿劑引起的低鉀血癥風(fēng)險和鈣通道阻滯劑引起的外周水腫的患病率。

在新推薦的主要治療策略下，指南提升了RAAS阻斷劑與鈣通道阻滯劑或利尿劑的使用，不僅是因為它們在無并發(fā)癥高血壓或高血壓介導(dǎo)的器官損傷（HMOD）或特定合并癥的保護作用已有證據(jù)支持，而且它們更容易以單一藥片復(fù)方的形式獲得。

通過抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（使用ACEI）或阻斷血管緊張素受體（使用ARB）來實現(xiàn)RAAS的藥物阻斷：這兩個藥物類別均強烈推薦使用，因為除了降壓作用外，它們比其他降壓藥物更能減少蛋白尿，并能有效延緩糖尿病和非糖尿病性CKD的進展。ACEI和ARB也顯示出在預(yù)防或逆轉(zhuǎn)HMOD方面的有效性，如左室肥厚和小動脈重構(gòu)，與降壓程度相當(dāng)。這兩種藥物減少心房顫動（AF）的發(fā)生，這可能與改善的左室（LV）功能和更有效的LV結(jié)構(gòu)逆轉(zhuǎn)有關(guān)。由于大量的臨床試驗證據(jù)支持，ACEI和ARB是抗高血壓治療的支柱，在一級和二級心血管預(yù)防中起到重要作用。

《高血壓藥物佐芬普利Zofenopril安全用藥基因檢測》的目的是總結(jié)當(dāng)前的證據(jù)，支持ACEI在降壓和心血管保護方面的有效性，重點關(guān)注巰基類ACEI，特別是左非諾普利，突出了其有利療效的藥理特性。
 

ACE抑制劑在高血壓和心血管保護中的關(guān)鍵作用

鑒于血管緊張素II在心血管疾病發(fā)病機制中的關(guān)鍵作用，ACE抑制劑在高血壓治療中起著關(guān)鍵作用：通過阻斷血管緊張素I轉(zhuǎn)化為血管緊張素II的過程，除了降壓作用外，它們還對腎臟和心血管系統(tǒng)具有保護作用，這使得它們成為在具有相關(guān)風(fēng)險因素的高血壓患者中先進的前線治療選項。安全用藥基因檢測發(fā)現(xiàn)，ACE抑制劑單藥治療可以使35-70%的患者血壓降低，而在使用ACE抑制劑/利尿劑聯(lián)合治療的輕至中度高血壓患者中，響應(yīng)率可超過80%。此外，這類藥物在單藥治療和聯(lián)合治療中與較少的代謝不良反應(yīng)相關(guān)。

因此，ACE抑制劑在現(xiàn)有抗高血壓藥物中具有無可爭議的地位，是高血壓的一線治療選擇：它們對于無并發(fā)癥的高血壓和無癥狀HMOD有效，并且是許多特定疾病（如房顫/心力衰竭/中風(fēng)后/心肌梗塞后/外周動脈疾病/CKD）的先進藥物。

RAAS的激活在急性心肌梗塞（AMI）的發(fā)病機制中也被長期認為是相關(guān)因素，通過使用ACE抑制劑進行RAAS的阻斷已被證明有益于預(yù)防AMI后患者的主要心血管并發(fā)癥，在幾個大型、隨機、前瞻性、早期和晚期干預(yù)試驗中得到了證實。

基于這些證據(jù)，ACE抑制劑已被認定為一線降壓治療策略中的關(guān)鍵部分，作為初始聯(lián)合治療的一部分，并在AMI的管理中發(fā)揮重要作用，作為ST段抬高型前壁AMI患者治療的必要組成部分，也適用于AMI后左室功能障礙（左室射血分數(shù)[LVEF] < 40%）或早期AMI期間出現(xiàn)心力衰竭的患者。

巰基類ACE抑制劑的藥理特性：對心臟保護有何優(yōu)勢？

在發(fā)現(xiàn)口服活性的ACE抑制劑典型代表卡托普利爾之后，開發(fā)了幾種新的ACE抑制劑并引入了醫(yī)學(xué)實踐，它們在化學(xué)結(jié)構(gòu)、功能基團（卡托普利爾和左非諾普利爾中的巰基，依那普利爾中的羧基，福西普利爾中的磷酰基），活性成分（有些是前藥），效力，輔助藥理作用和藥代動力學(xué)方面存在差異。

巰基類ACE抑制劑具有一些特殊特性，有助于其藥理特性：i）更高的脂溶性和組織滲透力；ii）較低的依賴緩激肽效應(yīng)；iii）對組織ACE（心臟/腎臟/血管）具有更高的親和力和更持久的結(jié)合；以及iv）顯著的抗氧化作用。

賊近進入歐洲市場的巰基類ACE抑制劑是左非諾普利爾，它是一種高脂溶性藥物，具有增加的口服吸收、可觀的膽汁排泄程度和增強的組織滲透力。

左非諾普利爾在心臟組織ACE的選擇性和持久性抑制方面具有獨特的作用，這可能是由于前藥在心臟組織中被高效攝取并迅速被心臟酯酶水解為攜帶巰基的活性抑制劑左非諾普利爾酸（zofenoprilat），左非諾普利爾酸的效力比卡托普利爾高6-10倍，其EC50值在納摩爾范圍內(nèi)（1-8 nM）。與卡托普利爾相比，左非諾普利爾在動物高血壓模型中產(chǎn)生劑量依賴性的持續(xù)時間更長的降壓效應(yīng)（>17小時）。

巰基類ACE抑制劑具有獨特的心臟保護特性：體外研究在缺血/再灌注（I/R）的實驗?zāi)Ｐ椭酗@示，左非諾普利爾具有心臟保護作用，改善缺血后左室功能、增加冠狀動脈血流、減少肌酸激酶的釋放以及再灌注期間減少脂質(zhì)過氧化。雖然這些心臟保護效應(yīng)在左非諾普利爾和卡托普利爾中都觀察到，但左非諾普利爾的效果更強。尤其是在離體灌流心臟中，左非諾普利爾10-5 M在缺血/再灌注后恢復(fù)心臟功能方面比卡托普利爾更有效。

動物體內(nèi)研究證實了左非諾普利爾預(yù)防缺血性心肌損傷的能力，以及通過抑制心室質(zhì)量和容積的增加來減少缺血后心臟重塑。

巰基類ACE抑制劑在清除自由基氧化物方面的潛力被提出作為這類化合物心臟保護作用的共同因素。這可能是因為巰基類是強效的質(zhì)子供體，具有重要的抗氧化活性；在這方面，左非諾普利爾在小鼠和豬心肌缺血/再灌注損傷模型中的心臟保護作用與硫化氫（H2S）生物可用性的增加相關(guān)聯(lián)。H2S對抗缺血/再灌注損傷和壓力過載性心力衰竭的心臟保護作用的另一機制是通過增強內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）活性，從而增加心肌一氧化氮（NO）的生物可用性。體內(nèi)研究表明，左非諾普利爾對H2S的調(diào)節(jié)代表了與ACE抑制無關(guān)的額外有益機制。實驗數(shù)據(jù)因此表明，左非諾普利爾可能提供雙重優(yōu)勢，既來自ACE抑制又來自增加的H2S生物可用性。

（圖1）：通過抑制心肌ACE活性，左非諾普利爾減少了血管緊張素I向血管緊張素II的轉(zhuǎn)化，并增加了緩激肽水平。緩激肽通過刺激內(nèi)皮細胞B2受體，促進一氧化氮、前列環(huán)素和內(nèi)皮細胞源性去極化因子（EDHF）的釋放，以及eNOS的活化，從而增加一氧化氮的水平。

左非諾普利爾對硫化氫（H2S）和一氧化氮（NO）生物可用性的影響（摘自[10]）；ACE — 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶；eNOS — 內(nèi)皮型一氧化氮合酶。

通過激活這兩個途徑所引起的一氧化氮增加可能解釋了與其他ACE抑制劑相比，左非諾普利爾所展現(xiàn)的更大益處；這在體外實驗中已得到證實，通過測量緩激肽、依那普利爾或左非諾普利爾誘導(dǎo)的內(nèi)皮細胞釋放一氧化氮的刺激作用，后者比對照藥物效果更為顯著。同樣，左非諾普利爾酸在減少培養(yǎng)的人體血管內(nèi)皮細胞（HUVECs）分泌內(nèi)皮素-1方面比卡托普利爾、利辛普利和依那普利爾酸更有效，這種效應(yīng)可能主要是由于巰基相關(guān)的清除能力以及由此引起的內(nèi)源氧化劑對一氧化氮的失活減少。

一氧化氮在心臟保護方面的有益作用可能還取決于它在缺血預(yù)處理中的作用，缺血預(yù)處理是一種現(xiàn)象，即在長時間的缺血情況下，所造成的損傷要比在短暫的“預(yù)處理”缺血情況下期望的損傷要小得多：事實上，研究表明，在急性心肌梗塞前出現(xiàn)新發(fā)心絞痛與細胞壞死標志物釋放量較低和溶栓后的收縮恢復(fù)改善相關(guān)。

與一氧化氮在誘導(dǎo)預(yù)處理中的作用一致，可以通過使用長期硝酸酯治療的一氧化氮供體來實現(xiàn)藥物預(yù)處理，這一點在全球急性冠脈事件登記處的結(jié)果中有所證實：在一個包括14個國家的123個中心的52,693名患者的大型跨國登記中，長期使用硝酸酯與ST段抬高型心肌梗塞相對較少、非ST段抬高型心肌梗塞-急性冠狀動脈綜合征更多之間存在關(guān)聯(lián)，并且心肌壞死標志物的釋放量較少。這些發(fā)現(xiàn)表明，在長期使用硝酸酯的患者中，急性冠脈事件可能發(fā)展得較少。

現(xiàn)在人們認識到，在缺血之前暴露于一氧化氮可能起到強效的預(yù)處理模擬物和心臟保護劑的作用，它可能代表著潛在的梗死減損策略的基礎(chǔ)；通過使用能夠觸發(fā)這一級聯(lián)反應(yīng)的外源性藥物，如含巰基的ACE抑制劑左非諾普利爾，可以在藥理學(xué)上激活一氧化氮合酶或產(chǎn)生一氧化氮。
 

佐芬普利在復(fù)雜患者中的臨床療效：SMILE 項目

佐芬普利的心臟保護作用對臨床結(jié)果的積極影響已被 SMILE 項目廣泛記錄，包括在接受佐芬普利治療的不同心肌缺血患者中進行的幾項臨床試驗（表1)。
表1:心肌梗死生存長期評估 (SMILE) 計劃。

在5項雙盲、隨機、平行組的SMILE研究中，比較了左非諾普利爾與安慰劑（SMILE Pilot、SMILE-1和SMILE-3 ）、依那普利爾（SMILE-2）或拉米普利（SMILE-4）在歐洲男性和非孕婦女性AMI患者中的療效和安全性。納入研究的患者包括以下類型：（1）早期AMI（<24小時），由于晚期入住重癥監(jiān)護室或?qū)θ砝w溶療法有禁忌癥而不能接受溶栓治療（SMILE-1）；（2）經(jīng)確診為AMI并在AMI臨床癥狀發(fā)作后12小時內(nèi)接受溶栓治療的患者（SMILE-2）；（3）賊近的AMI（6±1周內(nèi)），左室射血分數(shù)（LVEF）>40%，接受溶栓治療和ACE抑制劑治療（SMILE-3）；（4）早期MI（<24小時），經(jīng)溶栓治療或未經(jīng)溶栓治療，行經(jīng)皮經(jīng)皮管腔血管成形術(shù)或冠狀動脈旁路移植術(shù)，并具有臨床和/或超聲心動圖證據(jù)支持的左室功能障礙（LVD）（SMILE-4）。

左非諾普利爾的抗氧化性能以及其調(diào)節(jié)一氧化氮和冠狀動脈水平的血管張力的能力可能是該藥物的抗缺血作用的原因，賊初在SMILE Pilot試驗中描述了左非諾普利爾治療相比安慰劑改善了AMI后患者的結(jié)局[17]。這是一項開放標簽試驗，涉及204名AMI患者，未接受溶栓治療，將癥狀發(fā)作后24小時內(nèi)開始使用左非諾普利爾與標準治療進行了住院期和長期的對比。左非諾普利爾治療組中，急性低血壓心力衰竭和室性心律失常的住院發(fā)生率分別減少了63%和39%，左非諾普利爾治療組患者急性期和長期期間心絞痛發(fā)作減少，分別降低了68%和56%。在接受左非諾普利爾治療的患者中，急性低血壓心力衰竭和室性心律失常的住院發(fā)生率分別降低了63%和39%，患者報告的急性期和長期期間心絞痛發(fā)作減少（分別降低了68%和56%）。接受左非諾普利爾治療的患者，左室大小減小，左室射血分數(shù)增加，而在左室功能較差的患者（EF < 40%）中改善效果更為顯著。這些結(jié)果表明，在AMI患者中，早期應(yīng)用左非諾普利爾可能是有效的，特別是當(dāng)事件伴有臨床癥狀或LVD證據(jù)時。

左非諾普利爾對AMI和LVD患者的益處在SMILE-1研究中得到了確認，該研究證明左非諾普利爾能夠在疾病的早期階段（即癥狀發(fā)作后48小時內(nèi)）和中期階段（即進行了6周的雙盲治療后）以及1年治療期間改善預(yù)后。在癥狀發(fā)作后24小時內(nèi)入組的1556名前壁AMI患者中，以雙盲方式隨機分配到接受安慰劑（784名患者）或左非諾普利爾（772名患者）治療6周，累計死亡或嚴重充血性心力衰竭的風(fēng)險在6周時降低了34%（嚴重充血性心力衰竭降低46%，死亡降低25%）。左非諾普利爾的短期治療益處得以持續(xù)：觀察1年后，左非諾普利爾組的死亡率顯著低于安慰劑組（10.0% vs. 14.1%，風(fēng)險降低29%；p = 0.011）。這些結(jié)果證實了早期應(yīng)用左非諾普利爾的益處，在前壁AMI發(fā)作后24小時內(nèi)開始治療，并持續(xù)6周，顯著改善了短期和長期結(jié)果。

SMILE-3缺血研究證實了左非諾普利爾在AMI后LVEF正?；颊咧械男呐K保護作用，該研究在349名保留LVEF（LVEF > 40%）的AMI后患者中進行了為期6個月的雙盲、隨機研究，研究顯示左非諾普利爾30-60 mg（n = 177）治療組與安慰劑組（n = 172）相比，缺血負荷顯著降低（定義為動態(tài)心電圖中顯著ST-T異常、常規(guī)運動試驗中的心電圖異?；蛐慕g痛癥狀、再發(fā)MI以及因心絞痛需要再血管化程序），主要終點（全身缺血負荷）發(fā)生率為左非諾普利爾治療組的20.3%和安慰劑治療組的35.9%（風(fēng)險降低44%，p = 0.001），盡管血壓控制、LVEF和伴隨治療沒有差異。左非諾普利爾治療組的主要心血管事件發(fā)生率降低，心衰發(fā)展和進展的速率也降低。SMILE缺血研究的結(jié)果將左非諾普利爾在心臟保護和預(yù)防冠狀動脈事件方面的益處延伸到了AMI的早期和晚期。

SMILE-4研究調(diào)查了左非諾普利爾與拉米普利（與乙酰水楊酸[ASA]聯(lián)合使用）在LVD并發(fā)癥的AMI患者（HF的臨床表現(xiàn)或EF < 45%）中的差異，結(jié)果顯示左非諾普利爾相比拉米普利在減少1年內(nèi)死亡或因心血管原因住院的聯(lián)合發(fā)生率方面具有更高的心臟保護效應(yīng)（比值比[OR]：0.70，p = 0.028），這是由于CV住院率的降低（OR：0.64，p = 0.06）。此外，SMILE-4試驗的結(jié)果顯示，不同ACE抑制劑與ASA聯(lián)合使用時可能存在臨床療效的差異，表明相比于拉米普利，左非諾普利爾在1年相對較長的時間內(nèi)對主要CV事件具有更有利的影響。

在SMILE-4研究的回顧性分析中，證實了左非諾普利爾和ASA在高血壓（n = 525，77%）患者亞組中在預(yù)防長期CV結(jié)果方面的良好療效，其中左非諾普利爾治療組的主要CV結(jié)果發(fā)生率為31%，而拉米普利治療組為39%，左非諾普利爾的風(fēng)險顯著較低（p = 0.041），降低了31%。左非諾普利爾相對于拉米普利的優(yōu)越性在孤立性收縮性高血壓（ISH）患者中尤為明顯（0.48，p = 0.045）。左非諾普利爾的特殊藥理特點，以及其在動物和人類模型中顯示的對重塑過程和內(nèi)皮功能障礙的高效性，可能解釋了其相對于拉米普利的臨床療效優(yōu)勢。

左非諾普利爾治療的益處在長期內(nèi)得以保持，如SMILE-4研究的隨訪結(jié)果所示，與拉米普利相比，左非諾普利爾在超過5年的試驗期內(nèi)在降低死亡和住院（主要終點）方面表現(xiàn)更優(yōu)越：賊初隨機接受左非諾普利爾治療的患者中，主要終點在27.8%的患者中發(fā)生，而在接受拉米普利治療的患者中發(fā)生率為43.8%（OR：0.65，p = 0.041），這表明與拉米普利相比，AMI后患有LVD的患者早期接受左非諾普利爾治療的益處在多年內(nèi)得以持續(xù)。

對SMILE研究的數(shù)據(jù)匯總分析結(jié)果證實了左非諾普利爾治療對冠心病患者的有利效果。與安慰劑和其他ACE抑制劑相比，左非諾普利爾治療患者的死亡率和發(fā)病率減少（圖2），這支持了左非諾普利爾在IHD中的療效超越ACE抑制本身的其他作用。這些結(jié)果確認了左非諾普利爾治療AMI后患者的有利效果，以及其在預(yù)防CV發(fā)病率和死亡率方面的長期益處。

在Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation（SMILE）項目中，zofenopril（n = 1808）、安慰劑（n = 951）、lisinopril（n = 520）或ramipril（n = 351）治療的前42天期間，無事件的累積生存率（綜合了lisinopril和ramipril的數(shù)據(jù)[A]，以及每個治療組的分開數(shù)據(jù)[B]）（摘自[4]）；CV —心血管。

SMILE項目的結(jié)果強調(diào)了對冠心病患者采取個體化的治療方法的重要性，該方法基于仔細選擇RAAS阻滯劑，以提高藥物治療對臨床結(jié)果的整體影響。
 

Zofenopril/hydrochlorothiazide：合理性和臨床特點

其中一種賊有效的兩種藥物聯(lián)合降壓組合是ACEI和噻嗪類利尿藥的聯(lián)合應(yīng)用，這種聯(lián)合應(yīng)用對RAAS產(chǎn)生協(xié)同和相反作用：噻嗪類利尿藥通過減少血漿容積，導(dǎo)致血漿腎素活性、醛固酮分泌和尿鉀丟失增加；ACEI通過阻斷RAAS來對抗利尿藥引發(fā)的作用，提高單藥成分的療效和耐受性。

因為聯(lián)合應(yīng)用zofenopril和羥氯噻嗪（HCTZ）對RAAS產(chǎn)生的協(xié)同和對立效應(yīng)可能與HCTZ與其他ACEI的聯(lián)合應(yīng)用有所不同，這取決于ACEI的親脂性：HCTZ可能增加zofenopril的組織濃度，并誘導(dǎo)這種親脂性ACEI的組織活性的特殊增強，這可能有助于其保護性效應(yīng)。

臨床研究顯示，zofenopril/HCTZ聯(lián)合治療在高血壓的治療中是有效的，并且在減少門診和動態(tài)血壓方面優(yōu)于單藥治療。臨床研究還顯示，與單藥治療相比，zofenopril/HCTZ在減少24小時血壓方面也更為有效，這一點通過zofenopril 30或60毫克加羥氯噻嗪的平滑指數(shù)值更高來證實，平滑指數(shù)是衡量24小時血壓控制的均勻性的指標。

此外，與單藥治療相比，zofenopril/HCTZ聯(lián)合治療顯示出更多的治療反應(yīng)者（舒張壓降低≥ 10 mmHg），以及更高的正常化率（安靜位舒張壓 < 90 mmHg）。

此外，zofenopril 30毫克加羥氯噻嗪12.5毫克的固定劑量組合相較于單獨使用zofenopril 30毫克，在代謝綜合征患者中顯示出改善的療效，該人群更難控制血壓并且患心血管事件的風(fēng)險更高。類似的結(jié)果也在其他高風(fēng)險情況下（如空腹血糖異?；蛱悄虿　⒛I功能障礙、血脂異常等）獲得。

雖然已證明zofenopril/HCTZ在所有心血管風(fēng)險四分位患者中降壓有效，但它在高風(fēng)險四分位患者中可以更顯著地降低10年心血管疾病風(fēng)險。這些數(shù)據(jù)表明，根據(jù)指南建議，這種固定劑量聯(lián)合應(yīng)用對于需要更迅速、更強烈、持續(xù)降低血壓的高血壓患者的治療是有用的。

固定劑量組合：Z研究

另一種有效的兩種藥物聯(lián)合降壓組合是ARB和噻嗪類利尿藥的聯(lián)合應(yīng)用，其中ARB拮抗了噻嗪類利尿藥引發(fā)的對抗性調(diào)節(jié)系統(tǒng)活性。

依那普利是一種ARB，具有高生物利用度、有效作用時間和小的藥物相互作用潛力，在降低高血壓患者血壓方面顯示出很高的療效，特別是對于腎功能障礙的患者，其療效相當(dāng)?shù)褪苄愿?，與其他主要降壓藥類相比。

Zofenopril和依那普利都已成功地與利尿藥聯(lián)合應(yīng)用于高血壓患者，zofenopril 30或60毫克和依那普利150或300毫克，均與羥氯噻嗪12.5毫克聯(lián)合使用，其療效在Z研究（ZODIAC、ZENITH、ZAMES、ZEUS）中進行了直接比較（表2）。

表 2：Z研究

在所有研究中，主要的療效評估指標是藥物對辦公室血壓的影響；在ZEUS研究中，還對藥物對動態(tài)血壓的影響進行了評估（通過動態(tài)血壓監(jiān)測[ABPM]）。在兩項研究中，ZODIAC和ZENITH，還評估了藥物的長期效果。

在ZODIAC研究中，進行了一項國際性、多中心、隨機、雙盲、平行組的研究，共有361名接受治療的高血壓患者隨機分配到每日一次的zofenopril 30 mg + HCTZ 12.5 mg或irbesartan 150 mg + HCTZ 12.5 mg治療18周[29]。在辦公室舒張壓/收縮壓降低方面，zofenopril + HCTZ和irbesartan + HCTZ的效果相似（17.6/21.5 mmHg vs. 15.1/20.6 mmHg；DBP p = 0.134，SBP p = 0.691），辦公室血壓正常化率（SBP < 140 mmHg，DBP < 90 mmHg）也相似（79.6% vs. 79.5%；p = 0.973），24小時舒張壓/收縮壓降低（15.4/21.2 mmHg vs. 16.8/23.2 mmHg；DBP p = 0.397，SBP p = 0.458）。研究結(jié)束時，接受zofenopril治療的患者的高敏C-反應(yīng)蛋白（一種血管炎癥的間接標志物）血清水平降低（-0.52 mg/L），而接受irbesartan治療的患者的高敏C-反應(yīng)蛋白血清水平增加（0.97 mg/L），差異顯著，有利于zofenopril（p = 0.001）。ZODIAC研究的結(jié)果表明，在以前接受過單藥治療但未能控制的高血壓患者中，zofenopril 30–60 mg + HCTZ 12.5 mg與irbesartan 150–300 mg + HCTZ 12.5 mg一樣有效，且有潛在的對血管炎癥的保護作用。
 

ZENITH研究是一項隨機、雙盲、對照、平行組研究，共有434名存在額外心血管風(fēng)險因素且以前單藥治療無法控制的本原性高血壓患者，在18周內(nèi)接受HCTZ 12.5 mg + zofenopril 30或60 mg或irbesartan 150或300 mg的治療，專門研究了治療對靶器官損傷的影響。兩種聯(lián)合治療的降壓效果相似，無論是24小時（zofenopril：85% vs. irbesartan：84%；p = 0.781）還是辦公室血壓（zofenopril：68% vs. irbesartan：70%；p = 0.778），對應(yīng)降壓反應(yīng)的患者比例沒有差異。在評估左室質(zhì)量指數(shù)衡量的心臟損傷和通過白蛋白/肌酐比值或微量白蛋白尿評估的腎損傷方面，兩種藥物對靶器官損傷的逆轉(zhuǎn)比例相似。通過頸動脈內(nèi)膜/介質(zhì)厚度評估的血管損傷的逆轉(zhuǎn)比例，zofenopril優(yōu)于irbesartan（分別為31.6% vs. 16.1%的減少；p = 0.0547）。在長期觀察中，兩種藥物之間沒有差異：在30周的雙盲延長期結(jié)束時，兩個治療組在辦公室血壓反應(yīng)、辦公室和24小時血壓降低方面沒有差異。同樣，治療對靶器官損傷的長期影響在兩種研究藥物之間沒有明顯差異。ZENITH研究結(jié)果表明，在以前單藥治療無效且具有高或非常高心血管風(fēng)險的高血壓患者中，zofenopril或irbesartan與HCTZ聯(lián)合治療能夠提供同樣有效和良好耐受的血壓控制，有效延緩高血壓引起的心血管、腎臟和血管損傷的進展。
 

ZAMES研究是一項多中心、國際性的隨機、雙盲、平行組、III期研究，共有482名患者隨機分配到zofenopril 30 mg + HCTZ 12.5 mg固定劑量聯(lián)合治療組或irbesartan 150 mg + HCTZ 12.5 mg固定劑量聯(lián)合治療組，每日一次，累積治療時間為24周，專門評估了含有巰基ACEI的固定劑量聯(lián)合治療是否與含有ARB的固定劑量聯(lián)合治療在代謝綜合征和本源性高血壓患者中的療效相當(dāng)，這些患者以前的單藥治療無法控制[31]?；€調(diào)整后的舒張壓降低效果相似（p = 0.370），zofenopril + HCTZ組（n = 231；9.8 mmHg）和irbesartan + HCTZ組（n = 235；10.4 mmHg）。收縮壓也是如此（17.0 mmHg zofenopril + HCTZ vs. 18.8 mmHg irbesartan + HCTZ，p = 0.113）。在研究結(jié)束時，標準化和反應(yīng)者患者的比例（舒張壓/收縮壓 < 140/90mmHg 或收縮壓降低 > 20 mmHg 或舒張壓降低 > 10 mmHg）在兩組中沒有差異（zofenopril + HCTZ組的比例為65.8%和77.5% vs. irbesartan + HCTZ組的比例為67.7%和81.5%；p = 0.695，p = 0.301）。在進行動態(tài)血壓監(jiān)測（ABPM）的69名參與者中，這些結(jié)果得到了證實，24小時平均血壓降低效果相似（兩種治療之間的血壓差異：舒張壓：0.1 mmHg，p = 0.975；收縮壓：-0.9 mmHg，p = 0.541）。兩種藥物在給藥間隔的賊后6小時也產(chǎn)生了類似的血壓降低效果。兩種聯(lián)合治療對血脂和空腹血糖的影響沒有差異，而肌酐/肌酐比值的降低在irbesartan組更大，這表明對腎功能有輕微但明顯更大的影響。

因此，根據(jù)ZAMES研究的結(jié)果，zofenopril與HCTZ的聯(lián)合和irbesartan與HCTZ的聯(lián)合在代謝綜合征高危高血壓患者中均提供同樣有效、持久且耐受良好的血壓控制效果。

ZEUS研究是一項國際性、多中心、隨機、雙盲、平行組、III期研究，在3個不同的歐洲國家的24家醫(yī)院招募了230名患者，隨機分配到zofenopril + HCTZ組（30 + 12.5 mg，在6或12周后對未控制的患者升至60 mg）或irbesartan + HCTZ組（150 + 12.5 mg，對未控制的患者在6或12周后升至300 mg），專門研究了老年（> 65歲）的高血壓患者中單純收縮性高血壓（ISH）的治療效果，這些患者未接受治療或以前的單藥治療未能控制[32]。兩種藥物對血壓的影響相同：6周后（主要研究終點）zofenopril + HCTZ和irbesartan + HCTZ的日間收縮壓降低效果相似（7.7 vs. 7.9，p = 0.888）。日間收縮壓降低效果在研究期間持續(xù)，并且在研究結(jié)束時，低劑量的zofenopril + HCTZ的效果更好（16.2 vs. 11.2 mmHg，p = 0.028）。在6和12周時，zofenopril + HCTZ和irbesartan + HCTZ的日間收縮壓正?；剩?lt; 135 mmHg）相似，但在18周時，zofenopril + HCTZ組的正?；矢撸?8.2% vs. 56.0%，p = 0.031）。兩種藥物在給藥間隔的賊后6小時內(nèi)均能平等降低收縮壓，并且在24小時內(nèi)均勻降低收縮壓。ZEUS研究的結(jié)果表明，zofenopril 30–60 mg + HCTZ 12.5 mg和irbesartan 150–300 mg + HCTZ 12.5 mg的18周治療對老年ISH患者的日間收縮壓降低和控制有效。然而，當(dāng)維持在低劑量時，zofenopril聯(lián)合噻嗪類利尿藥的長期治療優(yōu)于以irbesartan為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療。

Z-研究的結(jié)果的匯總分析（n = 1469）證實了兩種藥物組合在18-24周后對辦公室和動態(tài)血壓的有效性，24小時和賊后6小時的減少幅度相似，無論是高劑量還是低劑量組合。低劑量亞組（對應(yīng)市場上當(dāng)前可用劑量）的數(shù)據(jù)分析顯示，在ZODIAC研究中，苯扎普利30毫克 + 氫氯噻嗪12.5毫克的辦公室舒張壓降低效果優(yōu)于伊貝沙坦150毫克 + 氫氯噻嗪12.5毫克（19.8 vs. 14.5毫米汞柱，p = 0.022）。同樣，在ZEUS研究中，在整個研究期間保持低劑量藥物的患者中，苯扎普利30毫克 + 氫氯噻嗪12.5毫克的日間血壓降低幅度始終略高于伊貝沙坦150毫克 + 氫氯噻嗪12.5毫克；在這個研究亞組中，在研究結(jié)束時，苯扎普利處理的患者達到了統(tǒng)計學(xué)上顯著的優(yōu)勢（16.2 vs. 11.2毫米汞柱，p = 0.028）（圖3）。對于低劑量亞組，研究結(jié)束時，日間收縮壓正?；?lt; 135毫米汞柱）和響應(yīng)（收縮壓< 135毫米汞柱或降低> 10毫米汞柱）的患者比例在苯扎普利下顯著增大（88.9%和91.7%）比伊貝沙坦下（73.2%和78.0%；p = 0.017和p = 0.024，分別） 。

圖 3：ZODIAC研究（n = 124）（A）和ZENITH研究（n = 223）（B）中的辦公室收縮壓（SBP）和舒張壓（DBP）的平均變化（Δ）及治療后的95%置信區(qū)間，以及ZEUS研究（n = 77）（C）在研究期間接受低劑量藥物的患者亞組中。p值指的是治療差異的統(tǒng)計學(xué)顯著性。BP — 血壓；HCTZ — 氫氯噻嗪。

就安全性配置而言，在Z-研究中，不良事件的總數(shù)以及與治療相關(guān)的不良事件的比例都是有限的，并且在兩種治療之間相似（接受苯扎普利的患者為25.2%，接受伊貝沙坦的患者為21.9%；p = 0.715）[33]。這與來自臨床試驗的苯扎普利 + 氫氯噻嗪組合的安全性配置一致，在這些試驗中，它與治療撤回的百分比低有關(guān)。同樣，在Z-研究中，只有66（4.3%）名患者因不良事件被撤出研究——在苯扎普利治療組中有38人（4.9%），在伊貝沙坦治療組中有28人（3.6%；p = 0.593）。苯扎普利治療下觀察到的賊常見的與藥物相關(guān)的不良事件是咳嗽（患者的1.8%），而在接受伊貝沙坦治療的患者中，眩暈是賊常見的藥物不良反應(yīng)（1.4%）。

所有這些結(jié)果都支持苯扎普利 + 氫氯噻嗪固定劑量組合在治療高風(fēng)險高血壓患者或單藥療法無法充分控制的患者中的有效性：在這些患者中，苯扎普利的一個額外優(yōu)點是它不與ASA（阿司匹林）相互作用，這可能會降低ACEI（血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑）治療對慢性冠狀動脈心臟病患者，包括心力衰竭患者的治療效益。對于復(fù)雜的患者，這一點特別引人關(guān)注，因為抗血小板療法，尤其是低劑量的ASA，被推薦用于高血壓患者的二級預(yù)防。
 

治療依從性

藥物依從性是臨床醫(yī)生和醫(yī)療系統(tǒng)日益關(guān)注的問題，因為越來越多的證據(jù)表明，不依從藥物治療非常普遍，且與不良結(jié)果和較高的護理成本相關(guān)。對于心血管疾?。–VDs）患者，藥物不依從是常見的；特別是，大約有一半的被開具抗高血壓藥物的所有患者，在初次處方后的1年內(nèi)停止服用這些藥物，在抗藥性高血壓（HTN）患者中，平均不依從率為31.2%。這對治療效果產(chǎn)生了負面影響，因為已經(jīng)證明，高度依從（定義為藥物占有率在80%到100%之間）抗高血壓藥物，與中等或低依從程度相比，有更高的血壓控制可能性。

不依從的原因?qū)儆诓煌念悇e，其中許多適用于高血壓；世界衛(wèi)生組織將藥物不依從的可能原因歸入5個大類，包括患者相關(guān)、疾病條件相關(guān)、治療相關(guān)、社會經(jīng)濟相關(guān)和衛(wèi)生系統(tǒng)相關(guān)因素。對于治療相關(guān)因素，治療方案的復(fù)雜性和感知或?qū)嶋H經(jīng)歷的副作用可能影響依從性。

副作用在抗高血壓治療中是一個大問題：包括40,000名接受治療的患者和16,000名接受安慰劑的患者在內(nèi)的354項隨機雙盲安慰劑對照高血壓試驗的元分析顯示，大多數(shù)抗高血壓藥物類別（除了ACEIs）都與劑量相關(guān)的副作用相關(guān)，這可能會降低依從性。因此，抗高血壓藥物方案的選擇應(yīng)基于對可用藥物的有效性和耐受性配置的仔細評估，以賊大限度地減少副作用并賊大限度地提高依從性，從而優(yōu)化治療效果。

固定劑量的兩種抗高血壓藥物的組合在一片藥片中可能會被推薦和青睞于像高血壓這樣的慢性疾病，因為減少每日藥片數(shù)量可以提高依從性：使用固定劑量組合方案可以將藥物治療方案的不依從性降低24-26%，這為慢性疾病管理提供了強大的手段 。因此，使用有效且耐受性好的固定劑量組合藥物簡化治療方案，是提高抗高血壓治療依從性的成功策略：結(jié)合針對多種機制的藥物可以減少血壓對初始治療的反應(yīng)異質(zhì)性，并提供比單一治療劑量遞增更陡峭的劑量反應(yīng)。此外，雖然藥物組合降低血壓的效果是相加的，但副作用卻小于相加。

高血壓藥物佐芬普利Zofenopril安全用藥基因檢測的共識性意見

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑是一類對心血管藥物有異質(zhì)性的，可以在有心血管疾病或有心血管疾病風(fēng)險的患者中產(chǎn)生有益效果。ACEI的藥理特性的差異可以顯著影響臨床效果。硫醇供體ACEI具有重要的附屬特性（更大的組織選擇性，抗氧化效應(yīng)，直接和間接增加NO的可用性）。索非諾普利是一種由于其硫醇基團（高親脂性，清除自由基的特性，選擇性心臟ACE抑制，心臟保護活動）而具有獨特性質(zhì)的ACEI，這對冠狀動脈病患者可能特別有價值。索非諾普利的心臟保護效果對臨床結(jié)果的積極影響已經(jīng)被SMILE項目廣泛地證明，包括幾個在心肌缺血不同條件下接受索非諾普利治療的患者的臨床試驗。 另一方面，Z研究的結(jié)果表明，索非諾普利和HCTZ的固定組合，得益于其附屬特性（抗炎作用，器官損傷的回歸，代謝中性）和良好的耐受性配置，可能在治療高風(fēng)險或單一治療未能控制的高血壓患者中占有重要位置，需要更快、更積極和持久的血壓降低，這符合現(xiàn)行指南的建議?；趯垢哐獕核幬镏g差異、患者特征、治療方法和其他風(fēng)險因素的仔細考慮，一個"以患者為中心"的指南整合策略，是未來治療高血壓的必要策略，考慮到除了血壓外，高血壓病情的復(fù)雜性。