【正確用藥基因解碼】藥物的葡萄糖醛酸化如何影響正確用藥基因檢測(cè)？

遺傳病、罕見病基因檢測(cè)導(dǎo)讀：

尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UDP-glucuronosyltransferases，UGT）為Ⅱ相代謝酶，可催化某些藥物與葡萄糖醛酸的結(jié)合反應(yīng)。腦組織UGT表達(dá)廣泛，但表達(dá)量與活性低于肝臟；腦內(nèi)UGT同樣可被誘導(dǎo)或抑制，從而影響藥物腦組織的分布和水平；并與細(xì)胞色素P450（cytochrome P450，CYP）、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白密切配合，共同參與、影響某些藥物的腦內(nèi)代謝動(dòng)力學(xué)過程；多種藥物以葡萄糖醛酸化產(chǎn)物形式跨越血腦屏障，或以原形在腦內(nèi)直接生成葡萄糖醛酸化產(chǎn)物，從而發(fā)揮各自藥理作用。

Ⅱ相代謝又稱結(jié)合反應(yīng)，是藥物在體內(nèi)發(fā)生生物轉(zhuǎn)化的主要方式之一，也是自體內(nèi)清除、解毒的主要形式。多種酶類參與內(nèi)外源物的Ⅱ相代謝，包括尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶 (UDP-glucuronosyl-transferases，UGT)、磺基轉(zhuǎn)移酶 (sulfotransferase，SULT)、甲基轉(zhuǎn)移酶、乙?；D(zhuǎn)移酶和谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶等。其中，UGT介導(dǎo)的葡萄糖醛酸化參與多種藥物的代謝過程。近年來，隨著新藥物理化學(xué)性質(zhì)的改變，如分子量變大、親脂性增強(qiáng)、結(jié)構(gòu)類型更為復(fù)雜以及含有更多的氫鍵供體與受體等，其通過葡萄糖醛酸化途徑發(fā)生Ⅱ相代謝的可能性增加。此外，越來越多的研究表明，某些葡糖醛酸化產(chǎn)物具有抗炎、抗氧化、抗腫瘤等藥理學(xué)活性，是藥物發(fā)揮藥效的物質(zhì)基礎(chǔ)。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，某些靶向于腦組織的藥物是UGT的底物如鎮(zhèn)痛藥嗎啡、抗癲癇藥拉莫三嗪、抗精神病藥三氟拉嗪等; 而腦組織中也存在某些UGT亞型，如UGT1A4、UGT1A6等，因此葡萄糖醛酸化將影響這些藥物的腦內(nèi)代謝、分布及療效。

1 UGT的腦組織亞型、分布、誘導(dǎo)和抑制
1.1 UGT亞型

UGT為多基因酶家族，可催化多種類型化合物葡萄糖醛酸化，迄今為止，人體多達(dá)22種UGT亞型已被鑒定，分別屬于UGT1A、2A、2B、3A和8A亞家族，其中UGT1A、2A和2B在外源物的生物轉(zhuǎn)化中尤為活躍。已知肝臟涵蓋數(shù)量賊多、種類賊廣的UGT亞型，而腎臟和腸道只表達(dá)某些亞型，表現(xiàn)出明顯的組織專一性。目前人腦組織UGT亞型在mRNA水平表達(dá)的報(bào)道尚不一致。Ohno等認(rèn)為，人腦組織中只存在UGT1A5和UGT2B17，而Court等則檢測(cè)到UGT1A1、1A3、1A4、1A6、1A7、1A10、2A2、2A3、2B7、2B11和2B17，Jones等發(fā)現(xiàn)存在UGT2B家族成員，如UGT2B4、2B10、2B11、2B15和2B17。提示人腦組織UGT的表達(dá)類型可能存在個(gè)體或種族差異，而mRNA的測(cè)定結(jié)果只能間接反映酶的表達(dá)水平，尚需蛋白水平的檢測(cè)加以確認(rèn)。

1.2 UGT分布

嚙齒類動(dòng)物腦組織研究表明，腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)元、星型膠質(zhì)細(xì)胞中均存在UGT，但表達(dá)量與活性遠(yuǎn)低于肝臟及其他器官。雄性C57BL/6J小鼠不同腦區(qū)UGT的分布對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)，UGT基因的總表達(dá)量嗅球賊高，其次為腦橋、髓質(zhì)、皮層、海馬等區(qū)域，紋狀體和丘腦的表達(dá)量較低。Ugt1a2和Ugt1a6a兩種亞型在皮層、嗅覺區(qū)、腦橋、丘腦和下丘腦的表達(dá)量占該區(qū)UGT總表達(dá)量的50%以上，為C57BL/6J小鼠腦組織的主要亞型。

1.3 UGT誘導(dǎo)和抑制

UGT的基因調(diào)控與CYP基因家族相似，誘導(dǎo)和抑制CYP的調(diào)節(jié)元件同樣存在于UGT基因。酶的誘導(dǎo)抑制是引起藥物代謝性相互作用的原因之一，然而對(duì)腦組織或中樞神經(jīng)系統(tǒng)UGT誘導(dǎo)和抑制的相關(guān)研究十分有限。對(duì)UGT1人源化小鼠腦組織的mRNA水平定量測(cè)定發(fā)現(xiàn)，UGT1A1、1A3和1A6可在腦內(nèi)表達(dá)，尼古丁可誘導(dǎo)腦UGT1A3的mRNA表達(dá)，腦微粒體生成鵝去氧膽酸葡萄糖醛酸苷的活性增加，但對(duì)肝臟UGT1A3無影響。另有研究發(fā)現(xiàn)，β-萘黃酮可使大鼠小腦和海馬Ugt1a6和Ugt1a7 mRNA水平升高，對(duì)底物的葡萄糖醛酸化活性也相應(yīng)增加，這與β-萘黃酮激活大鼠腦內(nèi)芳烴受體 (aryl hydrocarbon receptor，AhR) 信號(hào)通路有 關(guān); 苯巴比妥也可提高大鼠紋狀體和丘腦Ugt1a6和Ugt1a7 mRNA水平及酶活性，誘導(dǎo)機(jī)制涉及相應(yīng)腦區(qū)的氧化應(yīng)激和組蛋白甲基化水平的改變，從而促進(jìn)Ugt1a6和Ugt1a7基因的轉(zhuǎn)錄激活。

此外，也有研究報(bào)道腦內(nèi)UGT存在抑制作用。長(zhǎng)期給予低劑量雌二醇可引起ACI小鼠海馬區(qū)UGT活性降低，而SULT1A1活性升高，因此研究者認(rèn)為UGT對(duì)雌二醇慢性刺激的響應(yīng)機(jī)制應(yīng)不同于SULT。在一項(xiàng)體外研究中發(fā)現(xiàn)，甲萘醌造成的氧化應(yīng)激可導(dǎo)致大鼠星型膠質(zhì)細(xì)胞UGT酶活性快速降低，且可被N-乙酰-L-半胱氨酸所抑制，因此推測(cè)UGT酶活性的降低由活性氧直接作用于酶蛋白所引起。

以上研究初步證實(shí)腦組織中的UGT可被誘導(dǎo)或抑制，但這種改變能否影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物的腦內(nèi)代謝動(dòng)力學(xué)過程及臨床意義有待證實(shí)，藥物代謝酶某些亞型的腦組織選擇性誘導(dǎo)或抑制機(jī)制也需要進(jìn)一步闡明。

2 UGT與CYP和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的相互作用

中樞神經(jīng)系統(tǒng)是治療癲癇、神經(jīng)退行性疾病、神經(jīng)膠質(zhì)瘤等腦部疾病的主要靶位，而血腦屏障是藥物進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的主要屏障。促進(jìn)藥物有效跨越血腦屏障進(jìn)入腦組織發(fā)揮治療作用，或阻止外周藥物跨越血腦屏障進(jìn)入腦組織產(chǎn)生不良反應(yīng)一直是有待解決的問題。已知多種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白位于血腦屏障，如多藥耐藥蛋白1 (multidrug resistance protein 1，MDR1)、乳腺癌耐藥蛋白 (breast cancer-resistance protein，BCRP)、多藥耐藥相關(guān)蛋白4 (multidrug resistance-associated protein4，MRP4)、L型氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體 (large neutral amino acid transporter 1，LAT1) 和有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽 (organic anion transporting polypeptides，OATPs) 等。以往的研究主要集中于轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白對(duì)血腦屏障的影響，認(rèn)為外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在限制藥物進(jìn)入腦組織的過程中發(fā)揮作用，并試圖通過干預(yù)外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白而改變藥物的腦內(nèi)分布。雖然 該嘗試在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中取得了良好效果，但在人體，由于臨床可用的轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的濃度不能達(dá)到有效的Ki值，因此藥物在腦組織的增加幅度并不顯著。有研究者提出血腦屏障上也存在CYPs，與轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白協(xié)同作用，共同調(diào)節(jié)藥物的滲透性以及腦組織分布。加之UGT在血腦屏障上的發(fā)現(xiàn)及逐步認(rèn)識(shí)使得研究者可以初步建立起三者之間的相互關(guān)系。

已知UGT、CYP和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白均為膜結(jié)合蛋白，存在于血腦屏障和腦實(shí)質(zhì)細(xì)胞的膜結(jié)構(gòu)上。轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白是跨膜蛋白，CYP和UGT則分別位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜的胞質(zhì)側(cè)和腔內(nèi)側(cè)，這種結(jié)構(gòu)的空間聯(lián)系是三者產(chǎn)生相互作用的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。CYP和UGT是體內(nèi)賊重要的Ⅰ相與Ⅱ相酶，二者存在明顯的底物交叉性，CYP介導(dǎo)的Ⅰ相反應(yīng)產(chǎn)物也多是UGT的底物，如鎮(zhèn)痛藥可待因由CYP2D6代謝生成嗎啡，嗎啡進(jìn)一步由UGT2B7代謝為嗎啡-6-葡萄糖醛酸苷 (morphine- 6-glucuronide，M6G)，在上述依次進(jìn)行的代謝過程中鎮(zhèn)痛活性逐步增強(qiáng)。除藥物代謝酶外，某些藥物的葡萄糖醛酸化產(chǎn)物也是轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的底物，如M6G是葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 (glucose transporter 1，GLUT-1) 和OATP2的底物，依達(dá)拉奉的葡萄糖醛酸化產(chǎn)物是MRP4的底物，17β-雌二醇的葡萄糖醛酸化產(chǎn)物是OATP2的底物等。盡管對(duì)UGT與轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白相關(guān)性研究的報(bào)道很少，但對(duì)于MDR1和CYP3A4的研究較多。目前認(rèn)為，CYP3A4和MDR1有共同的底物、抑制劑和誘導(dǎo)劑，MDR1可通過控制底物與CYP的接觸共同影響藥物代謝。

UGT、CYP和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)調(diào)控也存在密切 聯(lián)系。Sakakibara等發(fā)現(xiàn)，作為AhR配體的β-萘 黃酮在誘導(dǎo)大鼠腦組織Ugt1a6和Ugt1a7的同時(shí)，也 上調(diào)腦內(nèi)Cyp1a1、Cyp1a2和Cyp1b1的mRNA水平。由于以上基因均受AhR調(diào)控，且腦中也有AhR表達(dá)，因此腦內(nèi)UGT與CYP存在被同一信號(hào)通路調(diào)控的 可能性。另有報(bào)道，CYP1A1表達(dá)和酶活性的增加可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)的氧化應(yīng)激，使核轉(zhuǎn)錄因子e2相關(guān)因子 2 (nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2) 激活，從胞漿轉(zhuǎn)位至細(xì)胞核，激活Ugt1a6的轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致UGT1A6的表達(dá)改變。腦內(nèi)也有Nrf2表達(dá)，因此腦內(nèi)UGT表達(dá)的改變也可能是CYP改變的連鎖 反應(yīng)。此外，在外周組織如肝臟和腸道中，CYP3A4和MDR1在轉(zhuǎn)錄水平被共同調(diào)節(jié)。采用免疫熒光技術(shù)也可檢測(cè)到癲癇患者腦血管內(nèi)皮細(xì)胞和神經(jīng)元上CYP3A4和MDR1的共定位與過表達(dá)，存在于腦微血管上的孕烷X受體可能介導(dǎo)該誘導(dǎo)過程。

作為血腦屏障的重要組成部分，UGT、CYP和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)構(gòu)空間與功能的相關(guān)性能夠確保有效而逐步地完成藥物的生物轉(zhuǎn)化和轉(zhuǎn)運(yùn)，共同抵御外源物的入侵，并通過協(xié)同與拮抗作用之間的平衡保持腦內(nèi)微環(huán)境的穩(wěn)態(tài)，影響藥物的腦內(nèi)動(dòng)力學(xué)過程，從而影響藥物對(duì)疾病的療效。

3 腦內(nèi)藥物的葡萄糖醛酸化產(chǎn)物3.1 進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的方式

與母藥相比，葡萄糖醛酸化產(chǎn)物極性增加，被動(dòng)擴(kuò)散能力下降，在理論上不易進(jìn)入腦組織。但目前已在腦組織中發(fā)現(xiàn)部分 已上市藥物和潛在藥物如嗎啡、槲皮素的葡萄糖醛酸化產(chǎn)物，其進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的方式可分為兩種，即以原形透過血腦屏障，于腦內(nèi)發(fā)生葡萄糖醛酸化反應(yīng); 或在外周系統(tǒng)發(fā)生葡萄糖醛酸化反應(yīng)，以Ⅱ相結(jié)合物的形式在轉(zhuǎn)運(yùn)體的參與下透過血腦屏障，進(jìn)入腦組織。

3.2 生物學(xué)效應(yīng)

腦組織中的葡萄糖醛酸化產(chǎn)物可產(chǎn)生不同的生物學(xué)效應(yīng): 因極性變大滲透性下降而滯留于細(xì)胞間隙，持續(xù)作用于受體而發(fā)揮較為持久的生物學(xué)效應(yīng); 被分解為原形藥，發(fā)揮藥理學(xué)活性; 因葡萄糖醛酸化而失活，使藥效降低或毒性下降; 或因葡萄糖醛酸化而產(chǎn)生毒性等。

3.3 病理狀態(tài)下的改變

在病理狀態(tài)下，藥物在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的葡萄糖醛酸化過程也將發(fā)生改變。在 產(chǎn)生藥物抵抗的頭與頸部癌細(xì)胞系中，利巴韋林和阿糖胞苷的葡萄糖醛酸化作用加強(qiáng)，這一新的藥物抵抗形式由音猬因子神經(jīng)膠質(zhì)瘤相關(guān)蛋白1通過穩(wěn)定UGT蛋白所介導(dǎo)。在體外培養(yǎng)的大鼠星型膠質(zhì)細(xì)胞中加入脂多糖導(dǎo)致炎癥反應(yīng)，可誘導(dǎo)細(xì)胞UGT1A6的表達(dá)上調(diào)，對(duì)羥甲香豆素的葡萄糖醛酸化作用加強(qiáng)。氧化應(yīng)激狀態(tài)也可引起大鼠星型膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)1-萘酚葡萄糖醛酸化活性的改變，呈現(xiàn)先下降后上升的現(xiàn)象，以及氧化應(yīng)激后期UGT1A6、1A7表達(dá)的上調(diào)[6]?？傊?，病理狀態(tài)藥物的葡萄糖醛酸化水平、分布以及效應(yīng)將發(fā)生改變，因此在病理模型上考察藥物的代謝過程有助于了解中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥效的發(fā)揮。

4 腦內(nèi)葡萄糖醛酸化產(chǎn)物檢測(cè)示例4.1 嗎啡

嗎啡是強(qiáng)效鎮(zhèn)痛藥，可通過作用于腦內(nèi)的阿片受體而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。嗎啡在體內(nèi)主要在肝 臟以葡萄糖醛酸化方式代謝，生成兩種代謝產(chǎn)物，即嗎啡-3-葡萄糖醛酸苷 (morphine-3-glucuronide，M3G) 和M6G。M3G為主要代謝產(chǎn)物，無止痛活性; 而M6G的生成量雖相對(duì)較小，但作為阿片受體的強(qiáng)效激動(dòng)劑參與嗎啡的鎮(zhèn)痛過程。

M6G在血腦屏障的透過性顯著低于嗎啡，針對(duì)M6G如何跨越血腦屏障在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮作用這一問題，相關(guān)深入研究發(fā)現(xiàn)，大鼠皮下分別注射嗎啡和M6G后，嗎啡主要分布于腦實(shí)質(zhì)細(xì)胞內(nèi)，而M6G則滯留于細(xì)胞外液中，其濃度是細(xì)胞內(nèi)的125倍，從而可以比嗎啡更加持久地作用于細(xì)胞膜上的阿片受體。M6G轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制的研究提示，M6G可通過與攝取轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GLUT-1相結(jié)合從而透過血腦屏障。Bourasset等的研究不僅支持上述觀點(diǎn)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)一種地高辛敏感性轉(zhuǎn)運(yùn)體 (可能是OATP2) 也參與M6G的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。除經(jīng)血腦屏障進(jìn)入中樞外，嗎啡在人腦組織勻漿和大鼠原代小膠質(zhì)細(xì)胞中均可生成納摩爾水平的M3G和M6G ，表明嗎啡可在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中直接生成葡萄糖醛酸苷，導(dǎo)致局部M6G濃度的升高。雖然肝臟UGT2B參與嗎啡代謝的作用已經(jīng)明確，但此亞型的腦內(nèi)分布和作用鮮有報(bào)道，因此嗎啡在腦組織中的代謝特性以及代謝酶的亞型都有待繼續(xù)研究。

4.2 拉莫三嗪

拉莫三嗪為廣譜抗癲癇藥，易透過血腦屏障。動(dòng)物與臨床實(shí)驗(yàn)均顯示，給藥后其腦組織濃度高于血藥濃度。拉莫三嗪主要作用于中樞 神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元膜受體，通過阻斷電壓依賴性鈉通道發(fā)揮抗癲癇作用。該藥物主要經(jīng)肝臟UGT1A4和UGT2B7代謝，代謝產(chǎn)物為2-N-拉莫三嗪葡萄糖醛酸苷 (2-N-lamotrigine glucuronide，MET-1)。

針對(duì)癲癇病人的臨床實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，患者血腦屏障的內(nèi)皮細(xì)胞和神經(jīng)元中也有UGT1A4的表達(dá)，給予拉莫三嗪后腦內(nèi)可檢測(cè)到MET-1。同時(shí)，體外正常人腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞和產(chǎn)生藥物抵抗的癲癇患者腦內(nèi)皮細(xì)胞中均可檢測(cè)到UGT1A4的表達(dá)，加入拉莫三嗪后可生成MET-1。與正常人腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞相比，UGT1A4在癲癇患者腦內(nèi)皮細(xì)胞中的表達(dá)較高，MET-1的生成也呈比例增加。上述研究提示，腦內(nèi)UGT1A4參與拉莫三嗪的代謝，藥物在到達(dá)靶組織之前即可在血腦屏障被代謝或在靶組織中被神經(jīng)元本身代謝，從而影響其在腦組織的分布和藥效的發(fā)揮，也提示癲癇病人腦內(nèi)的葡萄糖醛酸酶過表達(dá)可能是產(chǎn)生耐藥的原因之一。此外，拉莫三嗪的代謝產(chǎn)物是否有活性或者神經(jīng)毒性，是否對(duì)藥效產(chǎn)生影響尚有待揭示。由此可見，雖然肝臟是藥物的Ⅰ相與Ⅱ代謝的主要場(chǎng)所，但藥物在靶器官的原位代謝亦不可忽視。

4.3 白藜蘆醇

白藜蘆醇屬于多酚類化合物，富含于葡萄、虎杖等植物。以往研究報(bào)道，白藜蘆醇可透過血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。動(dòng)物與臨床實(shí)驗(yàn)顯示，該化合物可在體內(nèi)經(jīng)Ⅱ相代謝酶生成3-和4'-葡萄糖醛酸苷、3-和4'-硫酸酯等多個(gè)代謝產(chǎn)物。代謝場(chǎng)所主要為腸道、肝臟和腎臟。Sabolovic等發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇也可在腦組織中發(fā)生Ⅱ相代謝，但代謝速率顯著低于肝臟。在腦微粒體中加入白藜蘆醇，可檢測(cè)到3-O-葡萄糖醛酸苷的生成，其中反式白藜蘆醇的葡萄糖醛酸化速率是順式異構(gòu)體的6倍，表現(xiàn)出酶對(duì)底物的立體選擇性。由于未檢測(cè)到4'-葡萄糖醛酸苷，推測(cè)參與白藜蘆醇葡萄糖醛酸化的腦內(nèi)UGT亞型應(yīng)與肝腎有所不同。體外培養(yǎng)的原代大鼠星形膠質(zhì)細(xì)胞也可將白藜蘆醇代謝為3-葡萄糖醛酸苷，并在脂多糖導(dǎo)致的炎性刺激下，加強(qiáng)對(duì)反式白藜蘆醇的葡萄糖醛酸化作用，表現(xiàn)出病理狀態(tài)下藥物代謝水平的改變。

4.4 槲皮素

槲皮素是一種廣泛存在于中藥材中的黃酮類化合物，在防治心血管疾病、腫瘤、神經(jīng)退行性疾病方面具有潛在價(jià)值。槲皮素在血液循環(huán)中主要以Ⅱ相結(jié)合產(chǎn)物的形式存在，其中槲皮素-3-葡萄糖苷酸 (quercetin-3-O-β-D-glucuronide，Q3GA) 是人和大鼠血液中主要的代謝產(chǎn)物之一，具有抗氧化、抑制癌細(xì)胞浸潤(rùn)、神經(jīng)保護(hù)等多種藥理活性。

Ishisaka等報(bào)道，大鼠口服槲皮素后其代謝產(chǎn)物Q3GA可透過血腦屏障，改善腦內(nèi)氧化應(yīng)激，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。采用Q3GA單克隆抗體腦組織定位研究發(fā)現(xiàn)，正常人腦組織中Q3GA主要分布于血-腦脊液屏障的脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞，而腦缺血病人的腦組織中Q3GA主要在壞死中心區(qū)域的泡沫狀巨噬細(xì)胞中堆積。Q3GA可在體外培養(yǎng)的巨噬細(xì)胞樣細(xì)胞中被水解為槲皮素，也可進(jìn)一步代謝為甲基槲皮素。其代謝機(jī)制可具體解釋為，β-葡萄糖醛酸水解酶在巨噬細(xì)胞的溶酶體中大量表達(dá)，在病理?xiàng)l件所致酸性環(huán)境的刺激下可釋放于細(xì)胞外液中，水解結(jié)合于細(xì)胞膜表面蛋白的Q3GA。體外實(shí)驗(yàn)還顯示，Q3GA本身并無抗炎活性，而槲皮素和甲基化槲皮素有抗炎活性。以上研究提示，巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的Q3GA水解反應(yīng)在槲皮素腦組織抗炎過程中發(fā)揮作用。因此認(rèn)為，槲皮素葡萄糖醛酸苷 (可能包括其他代謝產(chǎn)物如硫酸結(jié)合物) 在血液中以類似前藥的形式存在。

4.5 依法韋侖

依法韋侖是抗艾滋病病毒感染的有效藥物，屬于非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。以往對(duì)其代謝產(chǎn)物的研究主要集中于Ⅰ相代謝，即依法韋侖主要由CYP2B6代謝為8-羥基-依法韋侖，少量由CYP2A6代謝為7-羥基-依法韋侖，此外還有微量的依法韋侖- N-葡萄糖醛酸苷的生成。近期臨床研究發(fā)現(xiàn)，患者血液循環(huán)中Ⅰ相代謝產(chǎn)物的含量較低，而Ⅱ相代謝產(chǎn)物8-羥基-依法韋侖葡萄糖醛酸苷、7-羥基-依法韋侖葡萄糖醛酸苷、8-羥基-依法韋侖硫酸酯與依法韋侖的水平相當(dāng)或更高。腦脊液中亦可檢測(cè)到依法韋侖及其代謝產(chǎn)物，且以Ⅱ相代謝物為主，其中8-羥基-依法韋侖葡萄糖醛酸苷含量高于依法韋侖。依法韋侖的Ⅱ相代謝產(chǎn)物如何跨越血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，是否有轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和原位代謝的參與以及代謝物在腦組織不同區(qū)域的分布情況有待進(jìn)一步闡明。

依法韋侖常因中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)而中斷治療。采用原代神經(jīng)元進(jìn)行的體外研究顯示，0.1 μmol·L-1依法韋侖和7-羥基依法韋侖、0.01 μmol·L-1 8-羥基 依法韋侖具有神經(jīng)毒性。采用依法韋侖治療的艾滋 病毒感染者腦脊液中，8-羥基依法韋侖的濃度已達(dá)到上述毒性水平。因此，相關(guān)研究人員提出依法韋侖的Ⅱ相代謝產(chǎn)物對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)是否具有毒性也應(yīng)予以研究。

5 結(jié)語

藥物的腦內(nèi)代謝過程正被逐步認(rèn)識(shí)。腦組織中存在UGT的表達(dá)，雖然表達(dá)量與活性較低，但其參與藥物腦內(nèi)分布與代謝的功能不容忽視。藥物的葡萄糖醛酸化產(chǎn)物也可通過血腦屏障進(jìn)入中樞發(fā)揮生物學(xué)活性，或增強(qiáng)療效、或終止藥理效應(yīng)、或產(chǎn)生毒性，在局部對(duì)腦內(nèi)微環(huán)境的平衡狀態(tài)進(jìn)行精細(xì)調(diào)控，從而影響藥物對(duì)疾病的療效。目前這一領(lǐng)域的研究仍有待深入進(jìn)行，如UGT亞型在腦組織的正確定位及定性定量評(píng)價(jià)，其腦組織分布特異性與肝、腎、胃腸道等組織的差異，內(nèi)外源物、遺傳變異以及病理狀態(tài)對(duì)腦組織UGT含量和活性的影響以及腦組織UGT能 否引起神經(jīng)系統(tǒng)藥物相互作用等。值得注意的是，由于血腦屏障的低通透性和代謝酶的弱表達(dá)，單一因素可能很難產(chǎn)生有臨床意義的腦內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)改變，對(duì)各種代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體之間相互作用的深入認(rèn)識(shí)，應(yīng)是設(shè)計(jì)靶向于中樞神經(jīng)系統(tǒng)理想藥物的前提。

(責(zé)任編輯：佳學(xué)基因)