【佳學(xué)基因檢測(cè)】癌癥 靶向藥物培唑帕尼療效增加所需要的基因檢測(cè)

癌基因檢測(cè)用于效果評(píng)估和劑量調(diào)整的藥物名稱：

癌基因檢測(cè)用于效果評(píng)估和劑量調(diào)整的藥物名稱：帕唑帕尼本藥物在藥物個(gè)性化用藥及人體基因序列數(shù)據(jù)庫中的代碼是：基因解碼_443624。根據(jù)《癌癥靶向藥物培唑帕尼療效增加所需要的基因檢測(cè)》，Crizotinib抑制ALK、MET和ROS1酪氨酸激酶，但單藥治療會(huì)出現(xiàn)耐藥問題。培唑帕尼的抗血管生成作用可能可以克服crizotinib的耐藥性。此外，crizotinib的抗血管生成作用也可能增強(qiáng)培唑帕尼的臨床療效。為此，佳學(xué)基因評(píng)估了接受crizotinib和培唑帕尼治療的晚期實(shí)體瘤患者的安全性和治療反應(yīng)。結(jié)果：共有82名患者（中位年齡53歲，范圍18-78歲）入組。先前系統(tǒng)性治療的中位數(shù)為3（范圍0-8）。我們能夠逐漸升量至第8劑量水平（crizotinib每日250mg兩次，培唑帕尼每日800mg），未發(fā)現(xiàn)最大耐受劑量（MTD）。32%的患者出現(xiàn)3或4級(jí)毒性，最常見的是疲勞（n=9，11%），腹瀉（n=6，7%），嘔吐（n=3，4%），貧血（n=2，2%）和ALT增高（n=2，2%）。82名患者中，61名（74%）根據(jù)RECISTv1.1有可測(cè)量疾病，并到達(dá)新穎重病篩查（6周）。6/61（10%）患者觀察到部分緩解，10/61患者（16%）觀察到持續(xù)≥6個(gè)月的穩(wěn)定疾病（總計(jì)=61名患者中16/61（26%）的SD≥6個(gè)月/PR）。結(jié)論：劑量水平6（crizotinib每日200mg兩次，培唑帕尼每日600mg）是該組合最耐受的劑量，并可用于未來的研究。我們還觀察到，晚期實(shí)體瘤經(jīng)歷過多次治療的患者中有中等的臨床活性。

癌帕唑帕尼UGT1A1 療效增加基因檢測(cè)直通車：

點(diǎn)擊以下鏈接，獲得基因檢測(cè)科學(xué)依據(jù)來源基因解碼師的一對(duì)一問題解答：http://p.qiao.baidu.com/cps/chat?siteId=11297193&userId=18520319&cp=yemian&cr=laiyuan&cw=shuomin。 Crizotinib 是一種強(qiáng)效的第一代抑制劑，能抑制間變性淋巴瘤激酶（ALK）、MET（c-MET）和c-ROS癌基因1（ROS1）受體酪氨酸激酶，并已獲得非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的治療批準(zhǔn)，其測(cè)試結(jié)果為 ALK 或 ROS1 重排陽性。Crizotinib 獲批作為先進(jìn)治療方案用于未曾接受治療的ALK陽性 NSCLC患者，這是基于其優(yōu)異的客觀緩解率和改善的無進(jìn)展生存期，與標(biāo)準(zhǔn)的一線雙藥化療相比。此外，在臨床前研究中，crizotinib（以前稱為PF-02341066）被發(fā)現(xiàn)能夠抑制其他實(shí)體瘤細(xì)胞系和異種移植模型中的腫瘤細(xì)胞生長，包括前列腺癌、鱗狀頭頸癌、骨肉瘤、卵巢癌和腎癌。

研究表明，接受克唑替尼治療的大多數(shù)患者最初腫瘤會(huì)有強(qiáng)有力的反應(yīng)，但最終幾乎總是會(huì)產(chǎn)生耐藥性。為了解決這個(gè)問題，下一代ALK抑制劑已被開發(fā)出來，并獲批用于一線、二線和三線ALK陽性非小細(xì)胞肺癌。然而，這一ALK抑制劑序列最終會(huì)出現(xiàn)反復(fù)。因此，人們有興趣開發(fā)與其他治療藥物聯(lián)合使用的ALK抑制劑的組合療法，以增加反應(yīng)持續(xù)時(shí)間并維持臨床效益。多條繞過ALK耐藥的分子通路已被發(fā)現(xiàn)。其中，血管生成途徑被認(rèn)為是各種實(shí)體瘤進(jìn)展的基本要求之一。抑制血管生成途徑已被證明在包括甲狀腺、肺、卵巢和其他癌癥在內(nèi)的多種實(shí)體瘤中是有效的。與抗血管生成藥物聯(lián)合使用現(xiàn)有化療已在多種癌癥類型中進(jìn)行了測(cè)試，例如，貝伐單抗與培美曲塞聯(lián)合應(yīng)用以及舒尼替尼與培美曲塞聯(lián)合應(yīng)用。在預(yù)臨床模型中，雙重抑制c-MET和VEGF也比單一途徑抑制更為有效。有趣的是，克唑替尼除了其抗增殖作用外，也顯示出一定的抗血管生成活性。

培唑帕尼是一種多激酶、抗血管生成抑制劑，已知可阻斷VEGFR、PDGFRα、PDGFRβ和C-KIT，并獲批用于治療接受過化療的晚期軟組織肉瘤（STS）患者23,24。我們假設(shè)crizotinib與培唑帕尼的聯(lián)合治療可以通過雙重抑制患者的血管生成途徑增強(qiáng)培唑帕尼的臨床療效，并且對(duì)于攜帶ALK、MET或ROS1異常的腫瘤患者，培唑帕尼可以增強(qiáng)crizotinib的治療效果并有助于克服耐藥性。根據(jù)《癌癥靶向藥物培唑帕尼療效增加所需要的基因檢測(cè)》，佳學(xué)基因腫瘤基因檢測(cè)基因解碼介紹了使用該聯(lián)合療法治療晚期惡性腫瘤患者的經(jīng)驗(yàn)。

一項(xiàng)先前的3期隨機(jī)研究（VEG105192）以單藥帕唑帕尼治療晚期腎細(xì)胞癌（RCC）患者，報(bào)道了腹瀉（52％），AST增高（53％），ALT增高（53％），高血壓（40％），頭發(fā)顏色變化（38％），惡心（26％），嘔吐（21％）和疲勞（19％）作為任何級(jí)別的最常見的不良事件。23 一項(xiàng)在RCC中評(píng)估帕唑帕尼與舒尼替尼的III期研究（COMPARZ）報(bào)告了腹瀉（63％），AST升高（61％），ALT升高（60％），疲勞（55％），高血壓（46％），惡心（45％），脫色（30％），手足綜合征（29％）和嘔吐（28％），無論其等級(jí)的嚴(yán)重程度如何。在《帕唑帕尼靶向藥物基因檢測(cè)的療效影響因素》的研究中，腫瘤靶向藥物基因檢測(cè)機(jī)構(gòu)觀察到與COMPARZ和VEG105192研究相比，更少的肝毒性和腹瀉，但更多的疲勞，疲勞發(fā)生在71％的患者中。

影響癌帕唑帕尼藥物效果或者是毒副作用的基因：

影響癌帕唑帕尼藥物效果或者是毒副作用的基因：UGT1A1。

《癌癥靶向藥物培唑帕尼療效增加所需要的基因檢測(cè)》新穎報(bào)道將克唑替尼與帕博西尼聯(lián)合使用，結(jié)果表明該聯(lián)合療法具有可耐受的安全性，對(duì)于晚期實(shí)體瘤患者來說，不良事件輕微至中度。本研究共進(jìn)行了八個(gè)劑量水平的實(shí)驗(yàn)，但未能確定克唑替尼加帕博西尼的最大耐受劑量，因?yàn)楦鶕?jù)FDA批準(zhǔn)的劑量使用并未出現(xiàn)重大的劑量限制毒性。毒性評(píng)估結(jié)果顯示，94％（77/82）的患者至少出現(xiàn)了一種可能與藥物相關(guān)的不良事件，但其中約三分之二的患者（68％）出現(xiàn)了2級(jí)或以下的毒性。最常見的3級(jí)和4級(jí)毒性包括疲勞（11％）、腹瀉（7％）、嘔吐（4％）、貧血（2％）和ALT增高（2％）。不論毒性程度如何，最常見的非血液毒性事件（發(fā)生在所有患者中超過30％）包括疲勞（71％）、惡心（58％）、腹瀉（39％）、嘔吐（35％）和食欲減退（30％），最常見的血液毒性包括貧血（22％）和白細(xì)胞減少（13％）。

腫瘤更為正確的基因檢測(cè)的研究中大多數(shù)的AEs與之前的crizotinib和/或培唑帕尼單藥研究報(bào)道的AEs相一致。先前報(bào)道了針對(duì)ALK陽性或ROS陽性的晚期NSCLC患者的crizotinib單藥臨床試驗(yàn)中，視覺影響、惡心、腹瀉、嘔吐、便秘、水腫、轉(zhuǎn)氨酶升高和疲勞作為常見的不良事件（在>25%的患者中），無論其等級(jí)如何。視覺障礙是使用患者報(bào)告問卷最常見的crizotinib單藥不良事件，且其等級(jí)為1或2級(jí)。不幸的是，我們的研究缺乏這種評(píng)估，這可能是我們沒有報(bào)告任何接受治療的患者出現(xiàn)視覺變化的原因之一。

crizotinib單藥治療的更嚴(yán)重的毒性包括肝毒性、間質(zhì)性肺病/肺炎和QT間期延長。事實(shí)上，ALT升高（17%）是先前研究中觀察到的最常見的3-4級(jí)毒性。在腫瘤靶向藥物基因檢測(cè)的研究中，肝毒性也被觀察到，盡管與這些先前報(bào)告相比要溫和得多，因?yàn)槟[瘤正確用藥基因檢測(cè)的研究中有26%的患者經(jīng)歷了1-2級(jí)的AST升高，20%的患者經(jīng)歷了1-2級(jí)的ALT升高。此外，在腫瘤靶向藥物治療的所有入組患者中，僅有2%的患者經(jīng)歷了≥3級(jí)的ALT升高。

影響癌帕唑帕尼藥物敏感性或者是不良反應(yīng)的基因位點(diǎn)及基因序列：

影響癌帕唑帕尼藥物敏感性或者是不良反應(yīng)的基因位點(diǎn)：UGT1A1*1, UGT1A1*28, UGT1A1*37, UGT1A1*6;基因序列或者突變、多態(tài)性的具體形式：*28/*28。

在61名可評(píng)估療效的患者中，北京基因檢測(cè)機(jī)構(gòu)觀察到6名（10%）患者PR，10名（16%）患者的SD ≥ 6個(gè)月（SD ≥ 6個(gè)月/ PR為26%）。三名（3/16，19%）SD ≥ 6個(gè)月或PR的患者具有有害的ALK或MET畸變（表4）。這3名患者中，沒有任何一名患者接受過先前的ALK或ROS1抑制劑，只有1名患者接受過先前的MET抑制劑。FDA加速批準(zhǔn)crizotinib用于晚期NSCLC（ALK陽性）是基于兩個(gè)I / II期試驗(yàn)的發(fā)現(xiàn)。在一個(gè)ALK陽性NSCLC患者的I期研究（PROFILE 1001）中，Camidge等人29報(bào)道了143個(gè)可評(píng)估療效的患者中的60.8%的客觀反應(yīng)率（ORR）。在這些143名患者中，有3名患者達(dá)到了CR，84名患者達(dá)到了PR，且第8周和第16周的臨床獲益率（CR + PR + SD）分別為82.5%和70.6%。從使用中央ALK測(cè)試的908名可評(píng)估療效患者中更新的crizotinib的II期研究結(jié)果顯示54%的ORR，其中11名（1%）患者達(dá)到CR，480名（53%）患者達(dá)到PR。六名（6/16，38%）SD ≥ 6個(gè)月或PR的患者，在分子測(cè)試中具有野生型ALK、MET和ROS1（表4）。在這6名患者中，有3名患者先前接受過抗血管生成藥物治療（先前使用bevacizumab的患者為2名，先前使用axitinib的患者為1名）。在一項(xiàng)針對(duì)晚期轉(zhuǎn)移性RCC的II期研究中，培唑帕尼的響應(yīng)率（CR + PR）為35%，其中1.3%為CR，33.3%為PR，44.9%為SD（> 8周）。導(dǎo)致協(xié)和醫(yī)院的研究與這些研究響應(yīng)率差異的原因是多方面的，包括：1）腫瘤醫(yī)院的研究中納入了異質(zhì)性的腫瘤類型；2）腫瘤科大夫的研究中預(yù)先接受了平均3種全身治療的患者；3）缺乏基因組學(xué)篩選以納入合適的研究。

有趣的是，一位患有DCTN1-ALK基因融合的患者對(duì)治療顯示出部分反應(yīng)（-32％）。 DCTN1-ALK融合已經(jīng)在多種腫瘤類型中反復(fù)觀察到，包括斑禿病、肺癌和炎性肌成纖維細(xì)胞瘤。Shimada等人已經(jīng)表征了DCTN1-ALK融合蛋白，并顯示其是一個(gè)潛在的癌基因，可用作ALK酪氨酸激酶抑制劑，包括克唑替尼和阿雷替尼的靶點(diǎn)?；蛉诤鲜录x予ALK的構(gòu)成性活性，使用克唑替尼抑制ALK的構(gòu)成性磷酸化和下游PI3K和MAPK信號(hào)通路的激活。最近，Michels等人已經(jīng)證明，在一位患有DCTN1-ALK融合的患者中檢測(cè)到ALK p.G1269A突變，該患者發(fā)展了對(duì)克唑替尼的獲得性耐藥性。不幸的是，沒有通過腫瘤正確用藥基因解碼基因檢測(cè)的研究無法在的患者中獲得重復(fù)活檢，因此無法確認(rèn)ALK中是否可能出現(xiàn)任何新的突變可能導(dǎo)致治療性耐藥性的出現(xiàn)。

佳學(xué)基因《腫瘤靶向藥物基因檢測(cè)效果變化病案集》還觀察到一個(gè)攜帶 EWSR1-CREB1 融合基因的患者對(duì) crizotinib 和培唑帕尼組合治療有良好的反應(yīng)。我們的透明細(xì)胞肉瘤患者陰性，不含 EWSR1-activating transcription factor-1（ATF1）融合轉(zhuǎn)錄本，在劑量水平5上完成了69個(gè)療程（超過4年），最佳反應(yīng)為部分緩解（-60%）。最終，患者因希望在家附近接受治療而退出了研究。大多數(shù) EWSR1 融合基因涉及 EWSR1 的 5? 部分，它作為其融合伙伴的 DNA 結(jié)合區(qū)的激活劑來靶向特定啟動(dòng)子的融合。CREB1 結(jié)合靶基因內(nèi)的 cAMP 反應(yīng)元件來上調(diào)基因表達(dá)。已知 EWSR1-ATF1 融合蛋白會(huì)激活黑色素細(xì)胞主轉(zhuǎn)錄因子（MITF），進(jìn)一步激活 MET 基因。但是，不清楚所有 EWSR1 融合蛋白是否都能激活 cMET 表達(dá)。盡管如此，人們認(rèn)為這些融合基因使腫瘤細(xì)胞對(duì) cMET 和/或 ALK 抑制劑具有敏感性。

同樣，另一位患有硬化性上皮樣纖維肉瘤（SEF）和EWSR1-CREB3L1融合的患者完成了26個(gè)療程的治療，最佳反應(yīng)為穩(wěn)定病。SEF被認(rèn)為是罕見但侵襲性的深層組織腫瘤，其特點(diǎn)是EWSR1-CREB3L1易位。不幸的是，對(duì)于SEF還沒有標(biāo)準(zhǔn)化的治療方案，這些腫瘤的治療具有挑戰(zhàn)性。SEF中EWSR1-CREB3L1融合對(duì)crizotinib和培唑帕尼聯(lián)合治療的不尋常反應(yīng)尚未報(bào)告。有趣的是，最近的一項(xiàng)II期試驗(yàn)（90101“CREATE”）評(píng)估了在攜帶EWSR1/ATF1融合的晚期清亮細(xì)胞肉瘤（CCSA）患者中應(yīng)用crizotinib的療效和安全性，結(jié)果顯示ORR僅為3.8％，這增加了EWSR1融合伴侶基因可能是影響crizotinib臨床療效的重要決定因素的猜測(cè)。然而，這需要進(jìn)一步的測(cè)試。

癌帕唑帕尼個(gè)性化用藥指導(dǎo)基因檢測(cè)的臨床依據(jù)：

與具有廣泛代謝者基因型的患者（* 1 / * 1，* 1 / * 28）相比，接受帕唑帕尼治療的攜帶腎細(xì)胞癌且* 28 / * 28基因型的患者高膽紅素血癥的風(fēng)險(xiǎn)可能增加。其他遺傳和臨床因素也可能影響與帕唑帕尼有關(guān)的不良事件。

除了討論的有趣基因融合病例之外，《帕唑帕尼靶向治療中的關(guān)鍵因素》觀察到一個(gè)KDR p.C482R突變的患者在我們的組合療法中取得了PR。KDR也被稱為血管內(nèi)皮生長因子受體-2（VEGFR-2）。p.C482R突變是一種功能增強(qiáng)的突變，導(dǎo)致VEGFR-2的恒定二聚化和激活，并且這種KDR變體已被證明與血清可溶性VEGFR-2水平高度相關(guān)，這被認(rèn)為是對(duì)帕唑帕尼的藥效反應(yīng)標(biāo)記。佳學(xué)基因靶向藥物的個(gè)性化與正確化的研究支持使用帕唑帕尼作為單藥或與克唑替尼聯(lián)合用于KDR p.C482R突變的患者。

總之，腫瘤靶向藥物的正確化研究確定了劑量6（克唑替尼每日200毫克，帕唑帕尼每日600毫克）是這種藥物組合最容忍的劑量，并可用于未來的研究。正確用藥基因檢測(cè)還展示了在接受了大量治療的晚期實(shí)體瘤患者中有中等的臨床活性。

罕見病-肌萎縮側(cè)索硬化癥基因檢測(cè)