【佳學(xué)基因檢測(cè)】導(dǎo)致圓頭精子癥發(fā)生的基因突變基因檢測(cè)結(jié)果總結(jié)
佳學(xué)基因檢測(cè)男性不育癥圓頭精子癥單病征綜合分析方法
系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法
1）搜索策略
2）納入和排除標(biāo)準(zhǔn)
3）數(shù)據(jù)提取與質(zhì)量評(píng)估
結(jié)果
人析流程圖.jpg)
圖１：系統(tǒng)評(píng)價(jià)中納入的研究流程圖
表 １. 使用“劍橋質(zhì)量檢查表”評(píng)估研究質(zhì)量。
| 參考 | 關(guān)聯(lián)檢查表 | 風(fēng)險(xiǎn)因素檢查表 | 因果風(fēng)險(xiǎn)因素檢查表 | 全部的 |
|---|---|---|---|---|
| Abdelhedi 等人，2019 | 1 | 1 | 1 | 3/15 |
| Abdelmoula 等，2006 | 2 | 1 | 1 | 4/15 |
| Alimohammadi 等人，2020 | 2 | 1 | 2 | 5/15 |
| Battaglia 等，1997 | 2 | 1 | 1 | 4/15 |
| Bechoua 等人，2009 | 1 | 1 | 1 | 3/15 |
| Bourne 等人，1995 年 | 2 | 1 | 1 | 4/15 |
| Brahem 等，2011 | 2 | 1 | 2 | 5/15 |
| Canepa 等人，2019 | 2 | 1 | 1 | 4/15 |
| Carrell 等人，1999 | 2 | 1 | 1 | 4/15 |
| Celse 等人，2021 | 2 | 1 | 1 | 4/15 |
| Chen 等人，2021 | 2 | 1 | 1 | 4/15 |
| Cheung 等人，2021 | 2 | 1 | 1 | 4/15 |
| Chianese 等人，2015 | 1 | 1 | 1 | 3/15 |
| 克里斯滕森等人，2006 | 2 | 1 | 1 | 4/15 |
| Coutton 等人，2012 | 2 | 1 | 2 | 5/15 |
| Dam 等，2007 | 2 | 1 | 2 | 5/15 |
| Dam 等人，2012 | 2 | 1 | 2 | 5/15 |
| Dirican 等，2008 | 2 | 1 | 1 | 4/15 |
| Ditzel 等人，2005 | 2 | 1 | 2 | 5/15 |
| 埃迪里辛赫等人，1998 | 2 | 1 | 1 | 4/15 |
| Egashira 等，2009 | 2 | 1 | 1 | 4/15 |
| Elinati 等人，2016 | 2 | 1 | 1 | 4/15 |
| Elinati 等人，2012 | 2 | 1 | 2 | 5/15 |
| Escoffier 等人，2015 | 2 | 1 | 1 | 4/15 |
| Faja 等人，2021 | 2 | 1 | 2 | 5/15 |
| Gatimel 等，2013 | 1 | 1 | 1 | 3/15 |
| Ghédir 等人，2016 | 2 | 1 | 2 | 5/15 |
| Ghédir 等人，2019 | 2 | 1 | 2 | 5/15 |
| Gunalp 等，2001 | 2 | 1 | 1 | 4/15 |
| Guo 等，2019 | 1 | 1 | 2 | 4/15 |
| Han 等人，2021 | 1 | 1 | 1 | 3/15 |
| Harbuz 等人，2011 | 2 | 1 | 2 | 5/15 |
| Huang 等，2010 | 1 | 1 | 1 | 3/15 |
| Jiang 等，2015 | 2 | 1 | 2 | 5/15 |
| 金等，2017 | 2 | 1 | 1 | 4/15 |
| Kamiyama 等人，2012 | 2 | 1 | 1 | 4/15 |
| Karaca 等，2014 | 1 | 1 | 1 | 3/15 |
| Karaca 等，2015 | 2 | 1 | 1 | 4/15 |
| Kashir 等人，2012 | 2 | 1 | 2 | 5/15 |
| Khalili 等人 1998 | 2 | 1 | 1 | 4/15 |
| Kilani 等，1998 | 1 | 1 | 1 | 3/15 |
| Kilani 等，2004 | 1 | 1 | 1 | 3/15 |
| Kim 等，2001 | 1 | 1 | 1 | 3/15 |
| Kochhar 和 Ghosh，2018 | 2 | 1 | 1 | 4/15 |
| Koscinski 等人，2011 | 1 | 1 | 1 | 3/15 |
| Kuentz 等人，2013 | 2 | 1 | 1 | 4/15 |
| Kyono 等人，2009 | 2 | 1 | 1 | 4/15 |
| Li 等，2018 | 2 | 1 | 1 | 4/15 |
| Li 等人，2020 | 1 | 1 | 1 | 3/15 |
| Li 等人，2021 | 2 | 1 | 1 | 4/15 |
| 劉等，1995 | 2 | 1 | 1 | 4/15 |
| 劉等人，2017 | 2 | 1 | 1 | 4/15 |
| 劉等，2010 | 2 | 1 | 1 | 4/15 |
| Luo 等人，2020 | 2 | 1 | 1 | 4/15 |
| Martin 等人，2003 | 1 | 1 | 2 | 4/15 |
| Modarres 等，2016 | 2 | 1 | 2 | 5/15 |
| Moradan 和 Yousefi，2014 | 1 | 1 | 1 | 3/15 |
| Morel 等，2004 | 2 | 1 | 2 | 5/15 |
| Nardo 等，2002 | 1 | 1 | 1 | 3/15 |
| Noveski 等人，2013 | 2 | 1 | 1 | 4/15 |
| Oud 等人，2020 年 | 2 | 1 | 1 | 4/15 |
| Paci 等，2017 | 1 | 1 | 1 | 3/15 |
| Perrin 等人，2011 | 2 | 1 | 2 | 5/15 |
| Pirrello 等，2005 | 2 | 1 | 2 | 5/15 |
| Rafaee 等人，2020 年 | 2 | 1 | 2 | 5/15 |
| Ren 等，2020 | 2 | 1 | 1 | 4/15 |
| Roozbahani 等人，2017 | 2 | 1 | 2 | 5/15 |
| Sahu 等，2010 | 1 | 1 | 1 | 3/15 |
| Schmiady 等人，2007 | 2 | 1 | 2 | 5/15 |
| Sermondade 等，2011 | 2 | 1 | 1 | 4/15 |
| Shang 等，2019 | 2 | 1 | 1 | 4/15 |
| Stone 等人，2000 年 | 1 | 1 | 1 | 3/15 |
| Taskiran 等，2006 | 2 | 1 | 1 | 4/15 |
| Tavalaee 等，2016 | 2 | 1 | 1 | 4/15 |
| Tavalaee 等人，2018 | 2 | 1 | 1 | 4/15 |
| Tejera 等，2008 | 2 | 1 | 1 | 4/15 |
| Tesarik 等，2002 | 2 | 1 | 1 | 4/15 |
| Trokoudes 等人，1995 年 | 1 | 1 | 1 | 3/15 |
| Vicari 等，2002 | 2 | 1 | 2 | 5/15 |
| Vozdova 等人，2014 | 2 | 1 | 2 | 5/15 |
| 吳等，2013 | 1 | 1 | 1 | 3/15 |
| Yassine 等人，2015 | 2 | 1 | 1 | 4/15 |
| Zeyneloglu 等，2002 | 1 | 1 | 1 | 3/15 |
| Zhang 等，2016 | 2 | 1 | 1 | 4/15 |
| Zhioua 等人，2011 | 1 | 1 | 1 | 3/15 |
| Zhu 等，2013 | 2 | 1 | 2 | 5/15 |
圓頭精子癥的發(fā)病原因的基因解碼
1）圓頭精子癥的遺傳病因
Oud及其同事對(duì)15名圓頭精子癥患者的基因突變進(jìn)行了研究，但在分析DPY19L2和SPATA16基因后未能得出明確的診斷。研究人員發(fā)現(xiàn)了7個(gè)新的基因突變，這些基因可能與圓頭精子癥的發(fā)病機(jī)制相關(guān)。例如，透明帶結(jié)合蛋白（ZPBP）和卷曲螺旋結(jié)構(gòu)域62（CCDC62）基因在小鼠模型中可導(dǎo)致圓頭精子癥，或這些基因參與頂體生物學(xué)（如C2鈣依賴結(jié)構(gòu)域6（C2CD6）、杯狀蛋白（CCIN）和7號(hào)染色體開放閱讀框61（C7orf61）基因），又或它們?cè)谏Ψ矫姘l(fā)揮作用（如DNAH17和配子生成素（GGN）基因）。此外，另一項(xiàng)研究在1例部分性圓頭精子癥患者中發(fā)現(xiàn)了GGN基因外顯子3的純合移碼突變c.416_437del，進(jìn)一步表明該基因在該疾病的發(fā)病機(jī)制中可能發(fā)揮作用。
最近，Li及其同事報(bào)道了3個(gè)可能致病的新基因變異。他們發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞周期蛋白B3（CCNB3）基因的突變，該突變?cè)谛∈竽Ｐ椭幸矔?huì)導(dǎo)致圓頭精子癥。此外，研究還發(fā)現(xiàn)了與頂體生物合成相關(guān)的兩個(gè)基因突變：piwi樣RNA介導(dǎo)的基因沉默4（PIWIL4）和膽堿磷酸轉(zhuǎn)移酶1（CHPT1）基因的突變。
一項(xiàng)針對(duì)6名圓頭精子癥患者的研究評(píng)估了酪蛋白激酶2alpha和2beta（CSNK2A2和CSNK2B）基因，但未發(fā)現(xiàn)相關(guān)突變。Christensen及其同事研究了HIV-1 Rev結(jié)合蛋白（HRB）、高爾基體相關(guān)PDZ和卷曲螺旋基序含蛋白（GOPC）以及CSNK2A2基因多態(tài)性對(duì)圓頭精子癥的可能影響，但未發(fā)現(xiàn)相關(guān)性。另外，關(guān)于septon 12（SEPT12）基因多態(tài)性與圓頭精子癥的關(guān)系也沒(méi)有得到確認(rèn)。最后，Chen等人[96]描述了兩名患有圓頭精子癥的兄弟，其精子頂體膜相關(guān)蛋白1（SPACA1）基因出現(xiàn)無(wú)義突變c.53G>A，提示該基因可能與該疾病的發(fā)病機(jī)制相關(guān)。
2）圓頭精子癥患者的精子非整倍體率
3）圓頭精子癥患者的ICSI結(jié)局
ICSI與輔助卵母細(xì)胞激活（AOA）聯(lián)合使用，通常通過(guò)添加鈣離子載體，能夠顯著提高平均受精率（58.8%±23.7%）。然而，有一項(xiàng)研究報(bào)道，即使使用AOA輔助，圓頭精子癥患者和SPATA16突變患者在ICSI后的受精率仍然較低，僅為8.3%[100]。僅有一項(xiàng)研究比較了傳統(tǒng)ICSI與胞漿內(nèi)形態(tài)選擇精子注射（IMSI）的效果，結(jié)果顯示經(jīng)過(guò)精子形態(tài)選擇后，受精率有所提高（37.5% vs 11.1%）[97]。此外，兩項(xiàng)研究比較了采用與不采用AOA的IMSI，發(fā)現(xiàn)兩者之間沒(méi)有顯著差異（55%±7.1% vs 61%±7.1%）。另有一項(xiàng)研究評(píng)估了透明質(zhì)酸精子選擇后進(jìn)行的ICSI（HA-ICSI），報(bào)告的受精率為66.6%。此外，與傳統(tǒng)ICSI相比，HA-ICSI患者的受精率較高。最后，一項(xiàng)針對(duì)完全球形精子癥患者的研究評(píng)估了硬激活I(lǐng)CSI，受精率為22.6%。
關(guān)于胚胎質(zhì)量，少數(shù)研究對(duì)圓頭精子癥患者的胚胎質(zhì)量進(jìn)行了評(píng)估，結(jié)果表明圓頭精子癥對(duì)胚胎質(zhì)量沒(méi)有顯著影響。僅有一項(xiàng)研究顯示，9名完全圓頭精子癥患者的胚胎質(zhì)量較差。另外，一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，接受ICSI和AOA的患者胚胎質(zhì)量?jī)?yōu)于僅接受傳統(tǒng)ICSI的患者。此外，兩項(xiàng)研究比較了部分圓精子癥患者與健康對(duì)照組的胚胎質(zhì)量，結(jié)果表明部分圓精子癥患者的胚胎質(zhì)量不受影響，其中一項(xiàng)研究還發(fā)現(xiàn)，部分圓精子癥患者的胚胎質(zhì)量高于對(duì)照組。
對(duì)于接受ICSI治療的完全球形精子癥患者，臨床妊娠率較低（19.5%）。妊娠后的活產(chǎn)率為63.6%，流產(chǎn)率為27.3%。在研究進(jìn)行時(shí)，仍有9.1%的妊娠持續(xù)進(jìn)行。對(duì)于接受ICSI和AOA治療的患者，臨床妊娠率較高（31.3%），活產(chǎn)率為86.7%，流產(chǎn)率為13.3%。
我們從4項(xiàng)研究中提取了接受ICSI治療的部分圓頭精子癥患者的臨床妊娠數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示移植胚胎的臨床妊娠率為46.2%，活產(chǎn)率為66.6%，流產(chǎn)率為16.7%。在研究報(bào)告時(shí)，有一例妊娠仍在進(jìn)行中（16.7%）。僅有一項(xiàng)研究比較了圓頭精子癥患者與健康對(duì)照組的臨床妊娠率、活產(chǎn)率和流產(chǎn)率，結(jié)果顯示兩者重疊。另外，只有兩項(xiàng)研究評(píng)估了IMSI，其中9個(gè)移植胚胎中僅有1例臨床妊娠并成功活產(chǎn)。然而，對(duì)于IMSI和AOA聯(lián)合使用的情況，目前尚無(wú)可提取的相關(guān)數(shù)據(jù)。
4）圓頭精子癥與后代健康
我們的檢索策略未找到專門評(píng)估圓頭精子癥患者后代健康狀況的研究。然而，評(píng)估ICSI結(jié)果的研究提供了一些關(guān)于后代出生后健康狀況的見(jiàn)解。特別是，圓頭精子癥患者所生的所有孩子在出生后似乎都很健康。僅有一項(xiàng)研究報(bào)道，由于胎兒存在12號(hào)同型染色體異常，妊娠被自愿終止[59]。另一項(xiàng)研究則提到，一名患有完全圓頭精子癥和ZPBP基因突變的患者所生的兩個(gè)孩子中，其中一個(gè)患有心面皮膚綜合征。
佳學(xué)基因關(guān)于圓頭精子癥的基因突變的綜合介紹
圓頭精子癥是一種罕見(jiàn)的遺傳綜合征，約占男性不育的0.1%。這種疾病通常是由于與頂體生物合成相關(guān)的基因突變引起的常染色體隱性遺傳病。在本文中，我們探討了可能與圓頭精子癥相關(guān)的基因，發(fā)現(xiàn)DPY19L2基因在發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用。該基因編碼一種位于內(nèi)核膜上的蛋白質(zhì)，負(fù)責(zé)將頂體錨定在內(nèi)核膜上。缺乏DPY19L2蛋白時(shí)，內(nèi)核膜會(huì)與外核膜分離，導(dǎo)致頂體完全脫落。多種DPY19L2基因的突變已被報(bào)道，本文也揭示了一種新的突變，可能是導(dǎo)致圓頭精子癥的原因。
在部分圓頭精子癥患者中，并未發(fā)現(xiàn)DPY19L2基因的突變。因此，研究者們已經(jīng)進(jìn)行多項(xiàng)研究，以識(shí)別與頂體生物合成相關(guān)的其他基因突變。其中，SPATA16和PICK1基因被認(rèn)為是重要候選基因。SPATA16是一種保守的睪丸特異性蛋白，主要位于高爾基體，表明其在頂體生物合成中的作用。在小鼠模型中，SPATA16蛋白的缺失與不育及精子發(fā)生異常相關(guān)。在人類中，SPATA16基因外顯子4的純合突變c.848G>A，導(dǎo)致外顯子4剪接異常，進(jìn)而喪失其生物學(xué)功能。此外，SPATA16外顯子2的缺失也會(huì)導(dǎo)致蛋白功能域的改變，從而影響SPATA16介導(dǎo)的蛋白質(zhì)間相互作用，進(jìn)而與減數(shù)分裂缺陷相關(guān)。因此，這些突變的患者可能比DPY19L2突變患者出現(xiàn)更多的雙頭或多頭精子。
PICK1基因編碼一種由415個(gè)氨基酸組成的胞漿蛋白，能夠與膜蛋白相互作用。在PICK1基因敲除的小鼠中，出現(xiàn)與圓頭精子癥相似的不育表型。在睪丸中，PICK1功能的主要調(diào)節(jié)因子是胰島細(xì)胞自身抗原1樣蛋白（ICA1L），該蛋白通過(guò)干擾PICK1同型二聚體的形成，調(diào)控PICK1功能。小鼠中ICA1L基因敲除所表現(xiàn)的表型與PICK1基因敲除小鼠非常相似。
SPACA1與ZPBP相互作用，促進(jìn)頂體顆粒附著在頂體上，還可與肌動(dòng)蛋白樣蛋白7A（ACTL7A）相互作用，將頂體附著在細(xì)胞核上。SPACA1無(wú)法與ACTL7A結(jié)合時(shí)，會(huì)降低ACTL7A的表達(dá)，導(dǎo)致頂體和尾部受損，進(jìn)而導(dǎo)致精子頭部變圓，尾部卷曲，從而引發(fā)圓頭精子癥。
ZPBP和CCDC62基因突變也與圓頭精子癥的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。在小鼠模型中，ZPBP1蛋白的缺失導(dǎo)致頂體壓縮異常，進(jìn)而導(dǎo)致頂體碎裂并被塞托利細(xì)胞內(nèi)化。CCDC62蛋白在小鼠頂體生物發(fā)生的各個(gè)階段都有表達(dá)，敲除該基因的小鼠會(huì)表現(xiàn)出不育現(xiàn)象，與GOPC蛋白的相互作用對(duì)頂體生物合成至關(guān)重要。盡管如此，目前尚未在圓頭精子癥患者中發(fā)現(xiàn)該基因突變。
C2CD6基因通過(guò)與SPATA16和ZPBP的相互作用，參與頂體的形成。C7orf61和CCIN基因也與頂體生物合成相關(guān)，CCIN與肌動(dòng)蛋白結(jié)合，可能參與頂體囊泡從高爾基體到精子頭部頂端的運(yùn)輸。此外，DNAH17蛋白與小鼠不育相關(guān)，并且運(yùn)動(dòng)蛋白在高爾基體的運(yùn)輸和維持中起著關(guān)鍵作用，影響頂體的形成。與此相關(guān)，編碼運(yùn)動(dòng)蛋白的DNH6基因突變與精子無(wú)頭畸形和圓頭精子癥有關(guān)。GGN基因編碼配子生成素，參與精子發(fā)生并與多種相關(guān)蛋白質(zhì)相互作用。其中，配子生成素結(jié)合蛋白1（GGNBP1）似乎參與了頂體的生物合成，因此與無(wú)頂體的圓頭精子形成相關(guān)。雖然GGN基因敲除的小鼠無(wú)法存活，但這一基因突變的影響仍值得進(jìn)一步研究。
圓頭精子癥患者的不育問(wèn)題通常源于其精子無(wú)法與卵母細(xì)胞的透明帶結(jié)合并穿透卵母細(xì)胞。因此，ICSI成為這些患者懷孕的唯一選擇。然而，常規(guī)ICSI治療后的受精率通常較低，表明除了無(wú)法穿透透明帶之外，這些患者可能還缺乏其他必要的機(jī)制[5]。在此過(guò)程中，頂體中缺乏與卵母細(xì)胞激活相關(guān)的因子可能是主要原因。磷脂酶C zeta（PLCζ）、頂體后鞘WW結(jié)合域蛋白（PAWP）和截短形式的KIT（tr-Kit）等因子在此過(guò)程中發(fā)揮重要作用。研究表明，這些蛋白的表達(dá)在與生育能力正常的男性相比時(shí)顯著下降。PLCζ位于精子赤道/頂體后區(qū)域，主要附著在頂體內(nèi)膜（IAM）上，起到了調(diào)節(jié)受精過(guò)程中鈣離子初始增加的重要作用。此外，外源注射PLCζ的mRNA可以誘導(dǎo)卵母細(xì)胞中類似配子融合過(guò)程中的鈣振蕩，進(jìn)一步證明了PLCζ的基本作用。
盡管使用AOA可以顯著提高受精率，但與正常水平相比，受精率仍然較低。此外，即使使用AOA改善了受精，ICSI的臨床妊娠率和成功率仍然很低，這表明其他因素可能也在影響ICSI的成功率。我們?cè)诒揪C述中強(qiáng)調(diào)，圓頭精子癥患者的精子非整倍體率顯著高于健康對(duì)照組，這可能是較低妊娠率、較低植入率和較高流產(chǎn)率的原因，因?yàn)檫@些患者的胚胎更可能發(fā)生染色體異常。在SPATA16基因突變的患者中，精子非整倍體的發(fā)生率似乎比DPY19L2突變患者更高，這可能與減數(shù)分裂缺陷有關(guān)，也可能解釋了這些患者盡管接受ICSI加AOA治療，但受精率依然較低。
此外，DNA碎片的存在可能對(duì)圓頭精子癥患者的生育產(chǎn)生負(fù)面影響。研究表明，圓頭精子癥患者的精子DNA碎片率明顯高于正常男性，DNA損傷可能對(duì)IVF和ICSI治療后的臨床妊娠產(chǎn)生不良影響。這類DNA損傷的發(fā)生可能與正常染色質(zhì)壓縮過(guò)程的改變有關(guān)，小鼠研究表明，精子DNA的壓縮過(guò)程在Dpy19l2基因敲除小鼠中無(wú)法正常進(jìn)行，進(jìn)而導(dǎo)致DNA損傷和表觀遺傳變化。
相關(guān)診斷、治療與檢測(cè)建議
(責(zé)任編輯：佳學(xué)基因)
