【佳學(xué)基因檢測】2021男性不育癥的診斷和治療指南（AUA/ASRM）

遺傳病、罕見病基因檢測導(dǎo)讀：

為了規(guī)范和交流男性不育癥的診斷和治療法，美國泌尿外科學(xué)會（AUA）/美國生殖醫(yī)學(xué)會發(fā)布了2021年《男性不育診斷和治療：美國泌尿外科學(xué)會（AUA）/美國生殖醫(yī)學(xué)會（ASRM）指南》。這一指南分為兩個部分，第一部分概述不育夫婦中男性一方的合理評估。規(guī)范和指南指出如何通過獲取相關(guān)病史、體格檢查（附錄1）以及診斷實(shí)驗(yàn)，來做出診療建議。

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2021年男育癥的診斷和治療指南的編制是以急救醫(yī)學(xué)研究所循證實(shí)踐中心小組醫(yī)療實(shí)踐的方法進(jìn)行推薦的方法來做出的。該中心對2000年1月至2019年5月的PubMed®，Embase®和Medline文獻(xiàn)進(jìn)行了檢索。當(dāng)有足夠的證據(jù)存在，證據(jù)主體將按照強(qiáng)度等級進(jìn)行分類為：A級（高），B級（中）或C級（低），其中A級為強(qiáng)烈推薦、B級為中等推薦或附條件的推薦意見。 在沒有充足證據(jù)的情況下，將另外提供 “臨床原則”和“專家意見”（表1）。該指南于2021年1月發(fā)表于《Fertility and Sterility》和《Journal of Urology》。

男性不育癥診斷與治療指南中的建議強(qiáng)度制定標(biāo)準(zhǔn)

該指南提供了針對男性不育診療相關(guān)的最新循證醫(yī)學(xué)建議，并描述了男性不育與其他重要健康問題的關(guān)聯(lián)性。男性不育癥的出現(xiàn)增加了后續(xù)出現(xiàn)健康問題的風(fēng)險。此外，某些特定的身體狀況也可導(dǎo)致男性不育。針對男性不育評估和診療建議總結(jié)，并通過流程圖的形式表現(xiàn)出來。
男性不育問題對患者的健康狀況至關(guān)重要，應(yīng)充分考慮男性不育問題對社會帶來的影響。由于現(xiàn)有治療和未來治療方案在不斷擴(kuò)增，指南也將持續(xù)更新。

關(guān)鍵詞： 男性不育，評估，化療，手術(shù)，健康

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制定男性不育癥診斷與治療規(guī)范與指南的背景

對男性評估的總體目標(biāo)是查明可能影響患者或患者子代健康的相關(guān)因素，對不育癥男性進(jìn)行評估具體是要明確以下因素：

1.潛在可被糾正的狀況；

2.無法糾正的狀況，但仍然可以使用男方精子行輔助生殖技術(shù)（ART）；

3.無法糾正的狀況，不能采用男方精子進(jìn)行輔助生殖，只能采用供精或者領(lǐng)養(yǎng)的方式；

4.存在嚴(yán)重威脅生命或健康的狀況，進(jìn)而成為不育或相關(guān)合并癥的基礎(chǔ)；

5.當(dāng)需要使用輔助生殖的狀況下，可能存在的影響男性患者自身或其子代健康的基因異常、生活方式及年齡因素。

****本指南中，術(shù)語“男性”是指生物學(xué)或遺傳學(xué)上的男性。

男性不育癥的評估

1.對于不育癥新穎評估，男女雙方都應(yīng)該同時接受評估。（專家意見）

2.男性生育能力的初步評估應(yīng)該包括其生育史；（臨床原則）以及一次或多次的精液分析（SAs）。（強(qiáng)烈推薦；證據(jù)等級：B級）

3.有一項(xiàng)或多項(xiàng)精液參數(shù)異?；驊岩蔀?a href="http://alivewithwords.com/cp/shengzhi/nan/">男性不育癥的患者，應(yīng)由男性生殖專家進(jìn)行全面的病史采集、體格檢查以及其他輔助檢查。（專家意見）

4. 在ART周期失敗或反復(fù)性流產(chǎn)（RPL）（兩次或兩次以上流產(chǎn)）的配偶中，應(yīng)考慮對男性進(jìn)行評估。（專家意見）

• 不育癥可能是由男性因素、女性因素或男女雙方因素共同影響造成；因此需要始終對夫妻雙方進(jìn)行同時評估。不應(yīng)在評估男性不育時忽略女方因素。
• 整體而言，母親年齡是對生育結(jié)果最強(qiáng)有力的預(yù)測因素。
• 在不育夫婦中，男性需要有一個初步的精液分析和生育史的評估。生育史的評估提供了患者性功能、生活方式以及病史的重要信息，其中病史包括是否使用了降低生育能力或?qū)е陆^育的藥物。
• 而精液分析是對男性及其生殖健康進(jìn)行初步臨床評估的重要組成之一，僅僅精液參數(shù)值高于或低于下限本身并不能單獨(dú)作為預(yù)測男性生育能力或患有不育癥的指標(biāo)（1）。
• 臨床醫(yī)生在解讀精液分析結(jié)果時，需要注意精液參數(shù)是高度可變的生物學(xué)指標(biāo)，不同時期的射精可能會有很大差異性。因此，特別是在第一次精液分析檢查參數(shù)異常時，很有必要進(jìn)行兩次精液分析檢查（理想情況下間隔至少一個月）。
• 對男性生育能力的評估和治療，可以改善患者的精液參數(shù)和生育的結(jié)局，使一部分夫婦自然懷孕，從而降低治療費(fèi)用。
• 對男性生育能力進(jìn)行評估，除了可以指導(dǎo)治療之外，1%-6%被診斷為男性不育癥的患者有著嚴(yán)重且未被發(fā)現(xiàn)的潛在疾病，其中包括惡性腫瘤（即便此類患者的精液參數(shù)正常）（2,3）。
• 正如所有女性不育癥患者應(yīng)該經(jīng)由婦科專家進(jìn)行評估和治療一樣，男性不育癥患者也都需要由男性生殖專家進(jìn)行評估和治療（4）。

生活方式因素及不育與整體健康之間的關(guān)系

5. 臨床醫(yī)生應(yīng)告知不育癥或精液參數(shù)異常的男性：必須進(jìn)行導(dǎo)致精子異常的相關(guān)疾病的篩查。（中等推薦；證據(jù)等級：B級）

6. 應(yīng)向有具體、可確認(rèn)病因的男性不育癥患者告知導(dǎo)致不育的相關(guān)疾病。（中等推薦；證據(jù)等級：B級）

7、臨床醫(yī)生應(yīng)告知高齡（年齡≥40歲）夫婦，子代出現(xiàn)不良健康結(jié)果的風(fēng)險增加。（專家意見）

8、臨床醫(yī)生應(yīng)與患者討論與男性不育相關(guān)的危險因素（包括生活方式、藥物使用、環(huán)境暴露），并告知目前大多數(shù)危險因素相關(guān)的數(shù)據(jù)是有限的。（附條件推薦；證據(jù)等級：C級）

男性不育癥的診斷/檢查/評價

9、精液檢查結(jié)果應(yīng)用于指導(dǎo)患者治療。一般來說，當(dāng)多次精液檢查結(jié)果均為異常，提示這些結(jié)果異常的確存在，有顯著的臨床參考價值。（專家意見)

10、對性欲減退、勃起功能障礙、少精子癥或無精子癥、睪丸萎縮或體格檢查提示存在激素水平異常的不育男性，臨床醫(yī)生應(yīng)進(jìn)行激素水平檢測評估，包括卵泡刺激素（FSH）和睪酮。（專家意見）

11、無精子癥患者應(yīng)進(jìn)行臨床評估，根據(jù)精液量、體檢和FSH水平初步鑒別生殖道梗阻和生精障礙。（專家意見）

12、對于原發(fā)性不育、無精子癥或重度少精子癥（<500萬精子/mL）、FSH水平升高或睪丸萎縮或推測精子生成受損為無精子癥病因的男性，建議進(jìn)行染色體核型和Y染色體微缺失分析。（專家意見）

13、臨床醫(yī)生應(yīng)建議患有輸精管發(fā)育不全或特發(fā)性梗阻性無精子癥的男性進(jìn)行囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)因子（CFTR）基因突變攜帶者檢測（包括5T等位基因的評估）。（專家意見）

14、對于有CFTR基因突變的男性，建議對女性伴侶進(jìn)行基因評估。（專家意見）

15、精子DNA碎片分析不建議用于不育夫婦的初始評估。（中等推薦；證據(jù)級別：C級）

16、精液中圓形細(xì)胞增多（>100萬/mL）的男性，需要進(jìn)一步鑒別圓形細(xì)胞是白細(xì)胞（膿精癥）抑或生殖細(xì)胞。（專家意見）

17、膿精癥患者應(yīng)評估是否存在感染。（臨床原則）

18、抗精子抗體（ASA）檢測不應(yīng)用于男性不育的初始評估。（專家意見）

19、對于反復(fù)性流產(chǎn)夫婦，男性應(yīng)該檢查染色體核型（專家意見）和精子DNA碎片率。（中等推薦；證據(jù)級別：C級）

20、診斷性睪丸活檢不常規(guī)應(yīng)用于鑒別梗阻性無精子癥（OA）和非梗阻性無精子癥（NOA）。（專家意見）

所有希望生育的夫婦都應(yīng)做精液檢查和咨詢男性生育史。

• 任何一個或多個精液參數(shù)的異常都有可能會影響男性生育力，降低女性伴侶自然受孕的能力，但無精子癥、某些類型的畸形精子癥（如有效球形精子癥）、死精子癥或有效弱精子癥則肯定會影響男性生育力。除上述異常（明顯導(dǎo)致不育）外，個體精子參數(shù)（如濃度、形態(tài)、活力）均不能很好地預(yù)測生育力或診斷男性不育。男性不育的相對危險度隨著精液參數(shù)異常數(shù)量的增加而增加。
• 臨床醫(yī)生看到精液檢查結(jié)果如存在多個參數(shù)異常，應(yīng)該提醒患者不育風(fēng)險增加。

在男性不育的評估中，不建議將血清FSH和睪酮水平（內(nèi)分泌評估）作為不育男性的一線檢查，但如果存在少精子癥（<1000萬精子/mL），則有必要進(jìn)行內(nèi)分泌評估。

• 對于血清睪酮水平低（<300 ng/dL）的男性，應(yīng)進(jìn)一步檢查黃體生成素（LH）；
• 對于性腺功能減退或性欲下降的男性，應(yīng)進(jìn)一步檢查泌乳素（PRL）。

無精子癥定義為精液中無精子，包括離心后檢查未發(fā)現(xiàn)精子。

• 病史、體檢和激素水平檢查有助于區(qū)分OA和NOA（表3）
• 患有無精子癥，同時睪丸體積小、FSH水平升高和精液量正常的男性通常為NOA（由于精子生成受損導(dǎo)致的無精子癥）。
• 睪丸體積正常（如睪丸長度>4.6cm）、FSH<7.6和/或精液體積<0.5或1.0ml的男性最有可能患有OA，尤其是體格檢查發(fā)現(xiàn)附睪近端腫大或輸精管缺失。
• 重度少精子癥（<500萬/mL）男性，包括NOA患者，都應(yīng)該進(jìn)行染色體核型和Y染色體微缺失檢查。
• 最常見的異常核型是Klinefelter綜合征（克氏征）。
• 50%-60%的克氏征患者可通過顯微取精手術(shù)找到睪丸內(nèi)稀少的精子。
• Y染色體微缺失是男性不育第二常見遺傳原因。雖然可能在一些男性的精液中發(fā)現(xiàn)精子，也可能通過睪丸取精在至少50%AZFc缺失的男性獲得精子，但是AZFa和/或AZFb有效缺失患者無法找到精子，因此這些患者沒有手術(shù)指征。
• 患有先天性梗阻性無精子癥的男性，包括先天性雙側(cè)輸精管缺如（CBAVD），應(yīng)做囊性纖維化基因檢測。
• CFTR基因突變存在于80%的CBAVD患者中，20%的先天性單側(cè)輸精管缺如患者中（CUAVD），以及21%的特發(fā)性附睪梗阻患者中。
• 基因檢測的目的是幫助確定病因并提供遺傳學(xué)咨詢，包括子代潛在遺傳風(fēng)險、擴(kuò)大攜帶者篩查范圍或基因測序（如CFTR等位基因5-胸腺嘧啶核苷（5T）檢測）。如果男性患者CFTR基因突變，其女性伴侶也是攜帶者，可能遺傳子代（如果雙方都是攜帶者，則概率為25%，如果男性兩個等位基因都有突變，女方為攜帶者，概率可達(dá)到50%）。因此，女性伴侶是否為CFTR攜帶者需要篩查，并且應(yīng)作為孕前咨詢的常規(guī)項(xiàng)目。
• 精子DNA碎片率可能對輔助生殖治療結(jié)局不利，影響自然生育，如增加流產(chǎn)率。
• 沒有前瞻性研究直接評估DNA碎片檢測對不孕夫婦臨床治療的影響（如檢測與未檢查者生育結(jié)局是否存在不同），所以在不育男性的初始評估中不推薦常規(guī)進(jìn)行該檢查。
• 精子DNA碎片可能會影響男性的生育力。
• 產(chǎn)生DNA碎片的一些原因是可逆的（如使用抗抑郁藥或存在泌尿生殖系統(tǒng)感染），另外一些原因在特定病例中可以通過睪丸取精解決。
• 精液中圓形細(xì)胞水平的增加可能是由于精子生成問題導(dǎo)致精液中存在精母細(xì)胞和/或圓形精子細(xì)胞，或膿精癥導(dǎo)致精液中白細(xì)胞水平升高所致。區(qū)分生殖細(xì)胞和體細(xì)胞需要特殊的染色。精液中的白細(xì)胞可能是近端或遠(yuǎn)端男性生殖道的感染或炎癥引起。常規(guī)精液培養(yǎng)并無益處，因此許多男性生殖專家不建議常規(guī)篩查感染，除非存在膿精癥。
• 抗精子抗體（ASA）只有在影響患者的治療，特別是對患者治療有幫助時才會被考慮，如提示存在生殖道梗阻。
• 臨床醫(yī)生應(yīng)注意到習(xí)慣性流產(chǎn)（RPL）的夫婦中男方常染色體結(jié)構(gòu)缺陷評估以及核型分析的重要性?？紤]到精子DNA碎片增加流產(chǎn)的風(fēng)險，RPL中男方有必要進(jìn)行精子DNA碎片檢測。
• 如上所述，OA與NOA的鑒別可以通過臨床和實(shí)驗(yàn)室結(jié)果確定，并非一定要通過診斷性活檢來明確診斷。
• ?在極少數(shù)情況下，精液量、睪丸體積和FSH正常，同時無附睪腫大證據(jù)，可行睪丸活檢用于明確診斷；如果考慮輔助生殖治療，應(yīng)考慮精子凍存。

男性不育癥的影像學(xué)檢查

21、在不育男性新穎就診時，不推薦常規(guī)陰囊超聲檢查。（專家意見）

22、經(jīng)直腸超聲檢查（TRUS）也不應(yīng)作為首診檢查項(xiàng)目之一。臨床醫(yī)生應(yīng)推薦精液分析提示射精管梗阻的患者 （即血清睪酮水平正常、輸精管存在，但精液中未見精子，且精液pH為酸性、精液量<1.5mL）接受TRUS檢查。（專家意見）

23、臨床醫(yī)師不應(yīng)常規(guī)對單純右側(cè)的輕、中度精索靜脈曲張患者進(jìn)行腹部影像學(xué)檢查。（專家意見）

24、臨床醫(yī)生應(yīng)向輸精管發(fā)育不良的患者推薦腎臟超聲檢查進(jìn)而排除腎臟異常。（專家意見）

在檢查陰囊時偶爾會遇到困難，如肥胖患者，或即使在溫暖的診室中，陰囊肉膜仍然處于緊縮狀態(tài)。當(dāng)遇到這些少見狀況時，醫(yī)生可以采用彩色多普勒超聲檢查精索靜脈。

因此，無論患者CFTR基因狀態(tài)如何，都應(yīng)為輸精管發(fā)育不全的男性提供腹部影像學(xué)檢查，更加全面的評估病情。

總 結(jié)

• 不育夫婦中的男性評估和管理是一個通過逐步評估與咨詢，進(jìn)而制定治療方案的過程。
• 不斷深入理解不育相關(guān)的男性總體健康狀況，在指導(dǎo)患者及診斷潛在的病因方面具有重要價值。
• 夫婦雙方的評估應(yīng)該同時進(jìn)行，進(jìn)而提高治療的成功率。

未來方向

• 男性不育的原因，包括其遺傳學(xué)基礎(chǔ)，目前僅為簡淺的闡釋，仍不夠深入。
• 男性不育與其他健康狀況的相互作用也需要更深刻的理解。
• 精子顯然通過目前尚不有效清楚的機(jī)制影響著胚胎發(fā)育、植入和維持妊娠。但是，應(yīng)用ART可以使我們從獨(dú)特視角對精卵相互作用以及所得胚胎的發(fā)育產(chǎn)生理解。
• 對于睪丸喪失生殖細(xì)胞的無精子癥男性而言，恢復(fù)生精功能的潛在方法將需要新的干細(xì)胞技術(shù)干預(yù)，可能還需要其他支持生殖細(xì)胞發(fā)育的技術(shù)。
• 由于生精功能嚴(yán)重受損的男性經(jīng)常伴有導(dǎo)致其睪丸生精功能異常的潛在遺傳缺陷，因此了解生精功能喪失的具體原因?qū)τ诔晒Ω深A(yù)至關(guān)重要。幸運(yùn)的是，這些領(lǐng)域的各個方面都在不斷取得進(jìn)展。

治 療

精索靜脈曲張修復(fù)/精索靜脈結(jié)扎術(shù)

25. 精索靜脈結(jié)扎手術(shù)應(yīng)考慮在具有生育需求，且存在可觸及的明顯精索靜脈曲張、不育癥及精液參數(shù)異常的患者中進(jìn)行（無精子癥男性除外）。（中等推薦；證據(jù)等級：B級）

26. 臨床醫(yī)生不應(yīng)建議那些僅通過影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，但不能觸及的精索靜脈曲張男性進(jìn)行精索靜脈結(jié)扎術(shù)。（強(qiáng)烈推薦；證據(jù)等級：C級）

27. 對于臨床上患有精索靜脈曲張和非梗阻性無精子癥（NOA）的男性患者，在接受人工輔助生殖治療之前，應(yīng)告知夫婦沒有明確的證據(jù)支持應(yīng)先做精索靜脈結(jié)扎術(shù)。（專家意見）

　　長期以來，精索靜脈曲張一直被認(rèn)為是一種影響男性生育力的疾病，臨床上糾正精索靜脈曲張也被認(rèn)為可以使精液參數(shù)得到客觀改善而增加懷孕的機(jī)會。最近，Wang等發(fā)表的一項(xiàng)最大宗的薈萃分析研究表明：

• 臨床精索靜脈曲張男性接受修復(fù)治療后，其配偶受孕率顯著高于未接受治療的男性（1）。
• 未接受治療的男性，其配偶受孕率為17%；
• 進(jìn)行腹股溝下顯微精索靜脈結(jié)扎術(shù)者，其配偶所獲得的受孕率為42%（95%可信區(qū)間26%-61%）；
• 經(jīng)腹股溝顯微精索靜脈結(jié)扎術(shù)者，其配偶所獲得的受孕率為35%（95%可信區(qū)間21%-54%）；
• 經(jīng)腹股溝開放手術(shù)（非顯微手術(shù)）者，其配偶所獲得的受孕率為37%（95%可信區(qū)間22%-58%）；
• 腹腔鏡手術(shù)者，其配偶所獲得的受孕率為37%（95%可信區(qū)間19%-61%）（1）。

鑒于該薈萃分析包括非隨機(jī)設(shè)計(jì)研究和選擇性結(jié)果報告的研究，故必須謹(jǐn)慎解釋這些發(fā)現(xiàn)。

一項(xiàng)針對亞臨床型精索靜脈曲張行精索靜脈結(jié)扎術(shù)的系統(tǒng)回顧和薈萃分析表明：

精索靜脈結(jié)扎術(shù)在改善妊娠方面或各種精液參數(shù)方面沒有可證實(shí)的明顯益處，在改善前向運(yùn)動精子比例方面可能有少許影響，但其臨床意義并不大（2）

這些觀察結(jié)果表明 ，對那些存在男性不育以及精子產(chǎn)生或質(zhì)量異常的臨床型精索靜脈曲張進(jìn)行鑒別具有重要價值。

對于臨床型精索靜脈曲張合并非梗阻性無精子癥（NOA）的男性患者，有研究報道可實(shí)施精索靜脈結(jié)扎術(shù)。

值得注意的是，一項(xiàng)針對NOA男性的研究表明，在對其臨床型精索靜脈曲張進(jìn)行修復(fù)手術(shù)后，有9.6%的男性術(shù)后精液中，可獲得足夠的活動精子，從而可避免手術(shù)取精（3）。這些研究數(shù)據(jù)應(yīng)該與此前被診斷為無精子癥，在沒有采取任何干預(yù)措施的情況下進(jìn)行反復(fù)精液分析，所獲得的精子重復(fù)分析結(jié)果進(jìn)行比較。

這些被認(rèn)為是無精子癥的男性，通過對其精液離心/濃縮后進(jìn)行更詳細(xì)的檢測分析，有高達(dá)35%的患者發(fā)現(xiàn)至少存在稀少精子。

由于上述研究沒有對照組，沒有高質(zhì)量的數(shù)據(jù)支持NOA患者的精索靜脈曲張需要修復(fù)。

?此外，精索靜脈曲張修復(fù)手術(shù)將使人工輔助生殖治療推遲至少6個月。

男性不育癥診斷與治療中的取精

28. NOA取精應(yīng)采用顯微睪丸取精術(shù)（mTESE）。（中等推薦；證據(jù)等級：C級）

29. 在接受手術(shù)取精的男性中，新鮮或凍存的精子都可用于ICSI。（中等推薦；證據(jù)等級：C級）

30. 在接受手術(shù)取精的梗阻性無精男性中，可從睪丸或附睪中取精。（中等推薦；證據(jù)等級：C級）

31. 對于不射精男性，可根據(jù)患者情況，以及醫(yī)生的臨床經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行手術(shù)取精或誘導(dǎo)射精，包括擬交感神經(jīng)藥物、振動刺激以及電刺激采精。

32. 對逆行射精（RE）不育的相關(guān)治療可采用：擬交感神經(jīng)藥物、堿化尿液（導(dǎo)尿或不導(dǎo)尿）、誘導(dǎo)射精或手術(shù)取精。（專家意見）

針對已發(fā)表的關(guān)于NOA男性不育的研究：

一項(xiàng)薈萃分析顯示，顯微睪丸取精術(shù)（mTESE）的成功率是非顯微睪丸取精術(shù)的1.5倍，而睪丸取精術(shù)的成功率是睪丸抽吸術(shù)的2倍（4）。

mTESE對睪酮水平的影響較傳統(tǒng)TESE小，但即使是mTESE，術(shù)后仍然存在睪酮缺乏、需要睪酮替代的風(fēng)險（5）。

對于OA男性，無論是使用凍存精子，還是新鮮精子，ICSI的成功率沒有實(shí)質(zhì)性區(qū)別。因此，取精和凍存可以在ART前完成。

對于NOA男性，一些中心同時進(jìn)行取精和ART。因?yàn)?，取到的精子可能?shù)量有限，且無法在凍存后存活。只要在凍存和解凍后仍有足夠數(shù)量的精子存活，在大多數(shù)研究中，新鮮精子和冷凍精子的結(jié)果沒有差異（6）。

對治療射精障礙男性的不同取精方法的效果分析數(shù)據(jù)有限。目前主要的方法包括：

• 陰莖振動刺激、
• 電刺激采精、
• 手術(shù)取精
• 或擬交感神經(jīng)藥物，可根據(jù)射精障礙的原因、患者的情況以及手術(shù)醫(yī)生和IVF實(shí)驗(yàn)室的經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行應(yīng)用。

梗阻性無精子癥，包括輸精管結(jié)扎術(shù)后的不育

33. 因輸精管結(jié)扎術(shù)后尋求生育的夫婦，應(yīng)該被告知手術(shù)重建、手術(shù)取精或重建手術(shù)同時取精凍存，都是可行的選擇。（中等建議；證據(jù)等級：C級）

34.臨床醫(yī)生應(yīng)告知輸精管或附睪梗阻的無精患者，顯微手術(shù)重建有望使精液中重新出現(xiàn)精子。（專家意見）

35. 對于射精管梗阻（EDO）導(dǎo)致的無精子癥患者，臨床醫(yī)生可考慮經(jīng)尿道射精管切開（TURED）或手術(shù)取精。（專家意見）

對于輸精管結(jié)扎術(shù)后尋求生育的夫婦，應(yīng)根據(jù)他們的需求、特征以及患者的偏好向他們提供恢復(fù)生育的各種治療方式以便共同決策。

取精后進(jìn)行ART，以及顯微手術(shù)重建都是可選擇的治療方式。

對于大多數(shù)獲得性或先天性生殖道梗阻患者（CBAVD除外），當(dāng)女性伴侶生育能力正常時，與取精和ICSI相比，男性生殖道顯微手術(shù)重建可能是更合適的選擇。

EDO在不育男性中很少見，如果經(jīng)直腸超聲檢查證實(shí)或擬診，應(yīng)考慮TURED治療，因?yàn)檫@種干預(yù)有望恢復(fù)自然生育能力（7-9）。

手術(shù)取精（如TESE，TESA，經(jīng)皮附睪精子抽吸）聯(lián)合ART是EDO男性尋求生育治療的替代方案。

對生育的醫(yī)學(xué)和營養(yǎng)干預(yù)

36. 男性不育癥可以通過ART來治療。（專家意見）

37. 臨床醫(yī)生可能會建議總活動精子數(shù)偏低的不育夫婦，進(jìn)行重復(fù)的精液分析，活動精子總數(shù)少可能會降低IUI成功率，對于這種夫婦可以考慮ART（IVF/ICSI）治療。（專家意見）

38. 低促性腺激素性性腺功能減退癥（HH）的患者應(yīng)進(jìn)行全面評估，以確定該疾病的病因，并根據(jù)診斷進(jìn)行治療。（臨床原則）

39. 臨床醫(yī)生可能會使用芳香化酶抑制劑（AIs）、人絨毛膜促性腺激素（hCG）、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERM）或其組合來治療低血清睪酮水平的不育癥男性。（附條件性推薦；證據(jù)水平：C級）

40. 對于當(dāng)前或未來有生育需求的男性，不應(yīng)給予睪酮單一療法。（臨床原則）

41. 對伴有高泌乳素血癥的不育癥男性應(yīng)進(jìn)行病因評估并給予相應(yīng)治療。（專家意見）

42. 臨床醫(yī)生應(yīng)告知患有特發(fā)性不育癥的男性，使用SERMs對于ART結(jié)果的益處有限。（專家意見）

43. 臨床醫(yī)生應(yīng)告訴患者營養(yǎng)補(bǔ)充劑（如抗氧化劑，維生素）對于治療男性不育癥的臨床效果是值得懷疑的。現(xiàn)有的數(shù)據(jù)不足以為這一目的而使用特定的營養(yǎng)補(bǔ)充劑提供推薦。（附條件推薦；證據(jù)級別：B級）

44. 對特發(fā)性不育癥的男性，臨床醫(yī)生可能會考慮使用卵泡刺激素（FSH）的類似物進(jìn)行治療，以提高精子濃度、妊娠率和活產(chǎn)率。（附條件推薦；證據(jù)級別：B級）

45. 針對NOA患者，在取精手術(shù)前給予SERMs、AIs和促性腺激素進(jìn)行藥物調(diào)控的支持?jǐn)?shù)據(jù)有限。（附條件推薦；證據(jù)級別：C級）

盡管ART不能糾正導(dǎo)致男性不育癥的潛在疾病，但可使先前沒有自然懷孕的夫婦生育。

盡管精子數(shù)量和質(zhì)量影響IVF治療的結(jié)果，但在IVF期間，只需要存在足夠的活精子注入卵母細(xì)胞就可以完成受精的過程，那么應(yīng)用ICSI似乎能消除通過精子濃度、活力和形態(tài)評估得出的關(guān)于精子“質(zhì)量”的任何不利影響。

IUI是一種生育治療方法，包括精液標(biāo)本處理，并在排卵時將少量經(jīng)過洗滌的精液放入子宮腔?；顒泳涌倲?shù)較低的男性（處理后的活動精子<500萬）IUI自然妊娠的幾率較低。

HH患者存在LH和FSH分泌不足。沒有LH和FSH的刺激，睪丸中的Leydig細(xì)胞不會分泌睪酮，則精子發(fā)生中斷。在這種情況下，推薦內(nèi)分泌科或男性生殖專家共同參與治療。

許多特發(fā)性HH患者在接受外源性促性腺激素或脈沖性GnRH治療后，可以啟動精子發(fā)生并實(shí)現(xiàn)妊娠。在HH的促性腺激素治療中，hCG注射后，需要監(jiān)測血清睪酮的反應(yīng)，睪酮恢復(fù)正常后，可加入FSH或FSH類似物使精子生成的效果最大化。

對于垂體功能正常但睪酮水平低的患者，AIs、hCG和SERMs通過不同的機(jī)制作用來增加內(nèi)源性睪酮的產(chǎn)生。每種藥物可單獨(dú)使用或聯(lián)合使用，以提高血清睪酮濃度和改善精子發(fā)生。

外源性睪酮會對下丘腦和垂體產(chǎn)生負(fù)反饋，從而抑制促性腺激素的分泌。根據(jù)睪酮誘導(dǎo)的抑制程度，精子發(fā)生可能減少或有效停止，導(dǎo)致無精子癥。

性欲下降和/或陽痿和/或睪酮缺乏伴低/低-正常LH水平的男性需要檢測血清泌乳素來判斷是否有高泌乳素血癥。對于泌乳素水平高于正常值且持續(xù)升高而無外源性病因的患者，應(yīng)進(jìn)行MRI檢查。治療取決于高泌乳素血癥的病因。

目前，雖然FDA還沒有批準(zhǔn)在男性中使用，但SERMs（如克羅米芬或他莫昔芬等）常會用于血清睪酮水平正常的不育癥患者，其治療目的是改善精液參數(shù)和生育結(jié)果。在特發(fā)性不育癥患者群體中，給予SERMs的獲益不大，因?yàn)橄鄬τ谳^短的懷孕等待時間來說，給予SERMs沒有其他形式的輔助生殖技術(shù)（如IVF）所提供的包括較高的妊娠率和效率等獨(dú)特優(yōu)勢。

雖然外源性FSH可作為HH治療的輔助手段，以啟動和維持精子發(fā)生并取得良好的效果，但在無HH的特發(fā)性不育男性中使用外源性FSH（即FSH基線水平在正常范圍內(nèi)或略高于正常范圍）具有可見的但有限的益處。臨床醫(yī)生應(yīng)意識到，目前FSH還沒有被FDA批準(zhǔn)用于男性。此外，這種治療的成本效益比值得懷疑，因?yàn)槟行酝ǔＲ邮?個月或更長時間的治療才能影響精子發(fā)生，而對于這部分特發(fā)性不育男性患者，使用外源性FSH注射治療的妊娠率增加很小。

目前，還沒有明確和高效的數(shù)據(jù)支持使用各類擬提供給備育男性的補(bǔ)充劑（維生素、抗氧化劑、營養(yǎng)補(bǔ)充劑等）。目前的數(shù)據(jù)表明，盡管它們可能無害，但在提高生育率方面的作用值得懷疑。

具有性腺毒性作用的療法和生育力保存

46. 在開始治療之前，臨床醫(yī)生應(yīng)與患者討論具有性腺毒性作用的療法和其他癌癥治療對精子產(chǎn)生的影響。 （中等推薦：證據(jù)水平：C級）

47. 臨床醫(yī)生應(yīng)告知正在接受化療和/或放療的患者，在治療完成后至少12個月內(nèi)避孕。 （專家意見）

48. 臨床醫(yī)生應(yīng)鼓勵患者在接受可能影響男性生育力的具有性腺毒性作用的治療或其他癌癥治療之前做精子冷凍保存，應(yīng)盡可能多凍存標(biāo)本。 （專家意見）

49. 臨床醫(yī)生應(yīng)告知患者，接受具有性腺毒性作用的療法完成后至少12個月（最好是24個月）進(jìn)行一次精液檢測。 （附條件推薦；證據(jù)等級：C級）

50. 臨床醫(yī)生應(yīng)告知進(jìn)行腹膜后淋巴結(jié)清掃術(shù)（RPLND）的患者有患無精子癥的風(fēng)險。 （臨床原則）

51. 對于腹膜后淋巴結(jié)清掃術(shù)（RPLND）后仍希望生育的男性無精子癥患者，臨床醫(yī)生應(yīng)對患者進(jìn)行性高潮后尿液分析查找精子。 （臨床原則）

52. 臨床醫(yī)生應(yīng)告知有生育意愿的、接受具有性腺毒性作用的療法后持續(xù)無精子癥的患者，TESE是一種治療選擇。 （強(qiáng)烈推薦；證據(jù)等級：B級）

用于治療癌癥和其他疾病的放療和化療通常會導(dǎo)致男性患者暫時或長期的性腺損傷。

在開始治療之前，患者應(yīng)該被告知這些療法對未來生育力的短期和長期影響。

醫(yī)生應(yīng)該使患者意識到，與具有性腺毒性作用的療法相關(guān)的無精子癥發(fā)生的風(fēng)險是可以預(yù)估的；治療方案也可能會發(fā)生變化，尤其是在治療過程中有可能需要添加額外或更多毒性干預(yù)措施（16）。

接受睪丸切除術(shù)和化療的睪丸癌患者長期無精子癥的風(fēng)險為1％至42％（17-24）。 對于睪丸內(nèi)病變的無精子癥患者，在睪丸切除術(shù)或睪丸病變切除活檢術(shù)（Onco-TESE方法）期間應(yīng)考慮睪丸組織的冷凍保存（25）。

對于有生育意愿的男性患者而言，具有性腺毒性作用的療法的一個主要影響是誘導(dǎo)發(fā)育中的睪丸生殖細(xì)胞發(fā)生突變（26）。 根據(jù)已知的致突變作用，建議在完成治療后至少12個月采取避孕措施。 對完成化療和/或放療1年以上的男性所生育的子女，研究發(fā)現(xiàn)其健康和遺傳完整性通常是無需擔(dān)心的。

鼓勵年輕患者在接受具有性腺毒性作用的療法之前冷凍保存精子是重要的。與本指南觀點(diǎn)相同的是，一些協(xié)會（美國臨床腫瘤學(xué)會，美國生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會（ASRM））建議，保留生育能力是癌癥患者管理中必不可少的組成部分（27、28）。

研究表明，有20%-50％的男性在進(jìn)行化療之前會保存精子（29-31）。精子保存率低的原因是在接受具有性腺毒性作用的療法之前關(guān)于生育問題的咨詢不充分以及生育意愿不高（30）。

根據(jù)精子數(shù)量和活力，保存的精子樣本可用于人工受精或試管嬰兒。

無精子癥的發(fā)生率在治療完成后的12個月內(nèi)最高，在化療后的2-6年間達(dá)到最低點(diǎn)，在治療完成后的2-3年內(nèi)射出精液里的精子恢復(fù)最多。這些數(shù)據(jù)表明，在治療完成后的前12個月內(nèi)進(jìn)行精液檢測的價值有限，在治療結(jié)束后2-3年的時間點(diǎn)進(jìn)行精液檢測來評估生精功能的恢復(fù)是最有價值的。

腹膜后淋巴結(jié)清掃術(shù)（RPLND）對某些睪丸癌患者的治療非常重要。

由經(jīng)驗(yàn)豐富的睪丸癌外科醫(yī)生進(jìn)行保留神經(jīng)的腹膜后淋巴結(jié)清掃術(shù)（RPLND）后，患者很少會出現(xiàn)有效性交感神經(jīng)損傷和長期射精障礙（逆行射精或不射精）。 但是，在化療后的腹膜后淋巴結(jié)清掃術(shù)（RPLND）患者中，射精障礙發(fā)生的可能性會升高。 如果RPLND后24個月仍存在無精子癥，則這種情況很可能是有效的。 區(qū)分逆行射精和不射精需要對性高潮后獲得的尿液樣本進(jìn)行分析。

無論無精子癥的病因如何，mTESE都已成為治療NOA的主要手段。盡管在非癌癥人群中有豐富的經(jīng)驗(yàn)，但對以前接受過具有性腺毒性作用的療法的男性患者使用TESE的經(jīng)驗(yàn)卻很少。 取精通常推遲到化療后至少2年。

已發(fā)表的薈萃分析顯示，患者的精子獲取率（SRR）為42％（95％CI為34-49％），常規(guī)方式與顯微取精之間無顯著差異（常規(guī)方式SRR為45％，95％CI為34-58％；顯微取精SRR 為40％，95％CI為32-49％）。

 然而，在其他類型的NOA患者中，mTESE優(yōu)于常規(guī)TESE，提示此種手術(shù)方式也是化療后無精子癥患者優(yōu)先選擇的方法。

男性不育癥的診斷與治療總結(jié)

對不育夫婦中男性患者的評估和治療，包含了一個漸進(jìn)的對患者評估和對治療方案調(diào)整的過程。

特異性的干預(yù)措施可有效提高男性生育力，比如精索靜脈曲張手術(shù)、糾正性激素水平異常、顯微外科手術(shù)復(fù)通梗阻的輸精管道、射精管梗阻的手術(shù)再通等。這就需要對那些可能影響男性生育功能的而又可被糾正的健康問題進(jìn)行有效的評估。

輔助生殖技術(shù)（ART）是治療不育癥的有效手段，也是一些夫婦治療方案的必要組成部分，比如需要手術(shù)取精的CBAVD或者NOA患者。生育力的評估應(yīng)在夫婦雙方同時進(jìn)行，從而盡可能提高治療成功率。

男性不育癥診斷與治療的展望

目前，對于男性不育病因（包括其遺傳學(xué)基礎(chǔ)）的解釋都比較淺顯。但是有強(qiáng)有力的證據(jù)提示，包括NOA在內(nèi)的大多數(shù)特發(fā)性不育的男性具有導(dǎo)致精子發(fā)生障礙的遺傳學(xué)基礎(chǔ)。

隨著對精子發(fā)生異常的機(jī)制加深理解，亦能促進(jìn)精子發(fā)生障礙和不育癥治療的相關(guān)研究不斷發(fā)展。不育和其他健康狀況的相互作用也需要深入的研究。慶幸的是，目前這些方面都在不斷取得進(jìn)展。

男性不孕癥的學(xué)術(shù)研究

• 不建議常規(guī)使用超聲檢查來鑒別亞臨床型（不可觸及的）精索靜脈曲張，而且治療這類精索靜脈曲張并不能使患者獲益。
• 單純右側(cè)精索靜脈曲張的男性患者進(jìn)行腹部影像學(xué)檢查是一個經(jīng)常重復(fù)，但卻沒有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的臨床檢查。
• 最近在一項(xiàng)針對4000多例精索靜脈曲張患者（其中右側(cè)精索靜脈曲張占8%）的回顧性研究中，超過30%的右側(cè)精索靜脈曲張患者接受了腹部CT檢查，而左側(cè)精索靜脈曲張的患者中，僅8.7%接受了腹部CT檢查，雙側(cè)精索靜脈曲張患者僅11.2%接受了腹部CT檢查。并且，根據(jù)患者精索靜脈曲張側(cè)別分組的比較中，腫瘤檢出率并沒有差異（p=0.313）。因此，單純右精索靜脈曲張的患者不必常規(guī)接受影像學(xué)檢查。
• 臨床上，針對新發(fā)現(xiàn)的或癥狀無法緩解的精索靜脈曲張患者，尤其是曲張程度較重的患者，才應(yīng)考慮腹部影像學(xué)檢查。
• 當(dāng)患者精液量少（<1.5mL），精液為酸性（pH <7.0）時，臨床醫(yī)生應(yīng)懷疑生殖道的遠(yuǎn)端梗阻。針對這類患者，應(yīng)考慮應(yīng)用TRUS來評估解剖異常。CFTR基因中的突變可導(dǎo)致輸精管和精囊發(fā)育不全/閉鎖。
• 針對患有先天性輸精管缺如（CBAVD）的男性，TRUS并不能幫助診斷或治療，因此不建議應(yīng)用TRUS對此類不育男性進(jìn)行評估。
• 單側(cè)輸精管缺如的男性中，約有26-75%的男性會出現(xiàn)同側(cè)腎臟異常，包括發(fā)育不全等。
• 在雙側(cè)輸精管發(fā)育不全的男性中，腎臟異?；疾÷瘦^低（為10%）。
  • 越來越多的研究表明男性生殖健康和整體健康與男性不育相關(guān)；與生育能力正常的人群進(jìn)行對比，男性不育的患者有更多的合并癥（5）。
  • 精液參數(shù)異常的男性有更高的睪丸癌發(fā)病率（6-9），與生育能力正常的男性相比無精子癥的患者有更高的癌癥發(fā)病率（10）。除此之外，死亡率與異常的精液參數(shù)呈正相關(guān)（11）。
  •  在50%的男性不育癥患者中，我們可以將其病因歸因于幾種情況中的一種，其中許多情況除了對生育造成影響，還對患者自身健康造成很大的影響。所以對于臨床醫(yī)生來說，需要了解男性不育癥的各種病因，并就相關(guān)情況提供充分的咨詢或考慮將其轉(zhuǎn)診至相應(yīng)專業(yè)的專家（表2）。
    • 根據(jù)數(shù)據(jù)顯示，父親的年齡較大會增加新的基因內(nèi)和基因間胚系突變，精子非整倍體率，染色體結(jié)構(gòu)畸變率，精子DNA碎片率，新生兒先天缺陷的概率，以及基因介導(dǎo)的相關(guān)疾病的概率（如軟骨發(fā)育異常，精神分裂癥，自閉癥）?？梢钥紤]對父親年齡較大的夫婦提供遺傳咨詢，告知父親年齡增大對于子代罹患某些疾病的先進(jìn)風(fēng)險雖然低，但相對風(fēng)險較高，其中包括新生的基因突變以及多種疾病（如精神分裂癥和自閉癥）。
    • 雖然男性不育的若干假定危險因素已經(jīng)被研究（如：人口學(xué)、生活方式、醫(yī)療條件、環(huán)境暴露），但對于實(shí)際影響男性生育的具體因素的研究數(shù)據(jù)仍然有限。關(guān)于飲食和男性不育之間的關(guān)系目前僅有一些較低質(zhì)量的研究證據(jù)。這些研究大多數(shù)表明，飲食中脂肪和肉類比例較低（吃較多水果和蔬菜）的男性患有不育的概率要低于高脂肪飲食的男性。同樣，有低可信度的證據(jù)（高偏倚風(fēng)險）表明，吸煙對精子的濃度、活力和形態(tài)有一定程度的影響。
    • 持續(xù)使用合成代謝類固醇藥物會抑制精子的生成并干擾生育能力。如果擔(dān)心某一特定藥物對生育有影響，建議臨床醫(yī)生可以查閱關(guān)于這一藥物的相關(guān)研究或該藥物對生育影響相關(guān)的數(shù)據(jù)庫以獲得更多的信息（12）。

男性不孕癥的其他規(guī)范和指南

關(guān)于男性不孕癥的外在表現(xiàn)

男性不孕癥的環(huán)境原因

男性不孕癥的診斷

男性不孕癥的手術(shù)治療

男性不孕癥的藥物治療

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