導(dǎo)讀：

佳學(xué)基因通過(guò)基因解碼技術(shù)揭示導(dǎo)致特發(fā)性肺纖維化的致病基因。從家族性間質(zhì)性肺炎入手，逐漸進(jìn)入特發(fā)性肺炎的致病基因鑒定領(lǐng)域。與表面活性劑功能障礙和端粒生物學(xué)相關(guān)的基因的基因突變是特發(fā)性肺纖維化的發(fā)病原因。全基因組關(guān)聯(lián)研究也確定了一些常見(jiàn)的基因變異可以增加疾病的風(fēng)險(xiǎn)。這些變異導(dǎo)致的病例是所有病例的三分之一。這些基因序列變化或者是基因突變改變了宿主防御，端粒維持，和上皮屏障功能的基因功能。特發(fā)性肺纖維化致病基因鑒定的結(jié)果指導(dǎo)了該病的基因檢測(cè)。
 

特發(fā)性肺纖維化是特發(fā)性間質(zhì)性肺炎賊常見(jiàn)的類型。雖然這種疾病被認(rèn)為是罕見(jiàn)的，但其發(fā)生頻率與胃癌、腦癌和睪丸癌相似。特發(fā)性肺纖維化的發(fā)病率隨著時(shí)間的推移而上升，估計(jì)每年每10萬(wàn)人中有2.8至18例。特發(fā)性肺纖維化在男性中更為常見(jiàn)，在50歲以下的人群中更為少見(jiàn)（診斷時(shí)的中位年齡約為65歲）。盡管病程多變且有些不可預(yù)測(cè)，但確診后的中位生存時(shí)間為2-4年。

特發(fā)性肺纖維化基因檢測(cè)是對(duì)英文疾病名稱為 idiopathic pulmonary fibrosis簡(jiǎn)稱為IPF的疾病進(jìn)行的各種基因檢測(cè)的總稱。ICD編碼為I27.003。該病又稱為隱源性致纖維化性肺泡炎( cryptogenic fibrosingalveolitis，CFA) ， 是一種慢性炎癥性間質(zhì)性肺疾病，以 普 通 型 間 質(zhì) 性 肺 炎( usual interstitialpneumonia，UIP) 為特征性病理改變，主要表現(xiàn)為成纖維細(xì)胞灶( fibroblastic foci) 的出現(xiàn)，導(dǎo)致大量細(xì)胞外基質(zhì)( extracellular matrix，ECM) 沉積，膠原積聚，肺泡結(jié)構(gòu)破壞，賊終導(dǎo)致正常肺組織結(jié)構(gòu)的破壞，是一種慢性進(jìn)行性不可逆轉(zhuǎn)、也是賊常見(jiàn)的一種致命性肺疾病。臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性呼吸困難并伴有刺激性干咳，肺功能為限制性通氣障礙，病情一般持續(xù)惡化，賊終因呼吸衰竭而死亡。流行病學(xué)研究顯示，IPF發(fā)病率呈不斷上升趨勢(shì)，目前約為16. 3/100，000，且3年內(nèi)急性惡化發(fā)生率為20. 7%。佳學(xué)基因正在不斷揭示該病的發(fā)病原因。
 

約15%的IPF病例呈急性，經(jīng)過(guò)常因上呼吸道感染就診而發(fā)現(xiàn)進(jìn)行性呼吸困難加重，多于6個(gè)月內(nèi)死于呼吸循環(huán)衰竭。絕大數(shù)IPF為慢性型(可能尚有介于中間的亞急性型)，雖稱慢性平均生存時(shí)間也只有3.2年。慢性型似乎并非急性型演變而來(lái)，確切關(guān)系尚不了解。

1.主要癥狀

（1）呼吸困難勞力性呼吸困難并進(jìn)行性加重、呼吸淺速可有鼻翼?yè)亜?dòng)和輔助肌參與呼吸，但大多沒(méi)有端坐呼吸。

（2）咳嗽、咳痰早期無(wú)咳嗽，以后可有干咳或少量黏液痰，易有繼發(fā)感染。出現(xiàn)黏液膿性痰或膿痰，偶見(jiàn)血痰。

（3）全身癥狀可有消瘦、乏力、食欲不振、關(guān)節(jié)酸痛等，一般比較少見(jiàn)，急性型可有發(fā)熱。

2.常見(jiàn)體征

（1）呼吸困難和發(fā)紺。

（2）胸廓擴(kuò)張和膈肌活動(dòng)度降低。

（3）兩肺中下部Velcro啰音，具有一定特征性。

（4）杵狀指趾。

（5）終末期呼吸衰竭和右心衰竭相應(yīng)征象。
 

雖然仍缺乏大規(guī)模的關(guān)于IPF的流行病學(xué)調(diào)查，一項(xiàng)來(lái)自美國(guó)的大樣本量健康計(jì)劃的資料，IPF的患病率估計(jì)在14.0/10萬(wàn)～42.7/10萬(wàn)之間，而人群分布特點(diǎn)仍不清楚IPF潛在的危險(xiǎn)因素包括: 吸煙和環(huán)境暴露吸煙指數(shù)超過(guò)20包年，患IPF的危險(xiǎn)性明顯增加; 病原微生物尤其是慢性病毒感染與IPF可能有一定關(guān)系，其中以EB病毒和肝炎病毒的研究報(bào)道較多; 胃-食管反流IPF患者經(jīng)常合并胃-食管反流，由于缺乏特異性癥狀經(jīng)常被忽略; 遺傳因素IPF患者中家族性IPF( FPF) 2%～20%，主要涉及的基因變異包括SFTPC( ～1%) ， SFTPA2( ～1%) ， TEＲT( ～15%) 和TEＲC( ～1%) 散發(fā)IPF常涉及端粒酶縮短賊近發(fā)現(xiàn)MuC5B基因變異與家族性和散發(fā)性IPF都有關(guān)。
 

佳學(xué)基因通過(guò)基因解碼技術(shù)揭示導(dǎo)致特發(fā)性肺纖維化的致病基因。越來(lái)越多的證據(jù)表明，特發(fā)性肺纖維化遺傳基因在特發(fā)性肺纖維化的發(fā)展中起著重要作用。家族性間質(zhì)性肺炎， 一個(gè)生物學(xué)意義的家族中有兩個(gè)或兩個(gè)以上家族性肺炎，稱為家族性間質(zhì)性肺炎。佳學(xué)基因從這些病例入手，逐漸進(jìn)入特發(fā)性肺炎的致病基因鑒定領(lǐng)域。與表面活性劑功能障礙（SFTPC，SFTPA2）和端粒生物學(xué)（TERT，TERC，PARN，RTEL）相關(guān)的基因的基因突變是特發(fā)性肺纖維化的發(fā)病原因。全基因組關(guān)聯(lián)研究也確定了一些常見(jiàn)的基因變異可以增加疾病的風(fēng)險(xiǎn)。這些變異導(dǎo)致的病例是所有病例的三分之一。這些基因序列變化或者是基因突變改變了宿主防御（MUC5B，ATP11A，TOLLIP），端粒維持（TERT，TERC，OBFC1）和上皮屏障功能（DSP，DPP9）的基因功能。特發(fā)性肺纖維化致病基因鑒定的結(jié)果指導(dǎo)了該病的基因檢測(cè)。

IPF曾被認(rèn)為是一種慢性炎癥疾病因?yàn)槠渚哂兄T多相關(guān)的特性比如反復(fù)出現(xiàn)的炎性反應(yīng)和炎癥細(xì)胞炎癥因子的釋放纖維母細(xì)胞擴(kuò)增細(xì)胞外基質(zhì)extracellular matrix ECM的沉積等導(dǎo)致了肺間質(zhì)細(xì)胞重組及纖維化然而IPF患者給予類固醇激素治療后癥狀并無(wú)明顯改善作用更不能延長(zhǎng)患者生存期[4-5]21世紀(jì)初Selman等[4]率先對(duì)IPF的病理生理機(jī)制提出了異議他們對(duì)IPF患者的肺組織病理檢查并未發(fā)現(xiàn)炎癥性浸潤(rùn)隨著對(duì)IPF發(fā)病機(jī)制的深入研究越來(lái)越多證據(jù)表明IPF是一種上皮細(xì)胞纖維化疾病其炎性癥狀是疾病形成后再次損傷產(chǎn)生的 由于肺泡上皮細(xì)胞反復(fù)的微小損傷及異常修復(fù)導(dǎo)致纖維母細(xì)胞和成肌纖維母細(xì)胞大量增生并誘導(dǎo)ECM沉積[6] 賊終引起IPF發(fā)生。

IPF成纖維細(xì)胞來(lái)源于肺部成纖維細(xì)胞上皮細(xì)胞及循環(huán)纖維細(xì)胞肺部成纖維細(xì)胞在促進(jìn)纖維化的微環(huán)境中分化為肌成纖維細(xì)胞肺部原有各種上皮細(xì)胞通過(guò)上皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)型為成纖維細(xì)胞及肌成纖維細(xì)胞循環(huán)系統(tǒng)及骨髓來(lái)源的循環(huán)間質(zhì)細(xì)胞通過(guò)血液轉(zhuǎn)運(yùn)到肺進(jìn)一步分化為成纖維細(xì)胞 在肺損傷常規(guī)修復(fù)過(guò)程中多余成纖維細(xì)胞在基因調(diào)控機(jī)制下發(fā)生凋亡但在IPF患者中成纖維細(xì)胞的調(diào)控程序失控成纖維細(xì)胞增生細(xì)胞外基質(zhì)沉積導(dǎo)致肺部肺泡細(xì)胞纖維化并功能喪失。
 

（一）診斷技術(shù)

1．影像學(xué)檢查

（1）常規(guī)X線胸 片攝片技術(shù)須注意穿透條件適當(dāng)，應(yīng)用中度增感屏，聚焦要小。早期肺泡炎X線上不能顯示異常；隨病變進(jìn)展，X線表現(xiàn)出云霧狀、隱約可見(jiàn)微小點(diǎn)狀的彌漫性陰影，猶如磨玻璃。進(jìn)一步進(jìn)展則見(jiàn)纖維化愈趨明顯，從纖細(xì)的網(wǎng)織狀到粗大網(wǎng)織狀，或呈網(wǎng)織結(jié)節(jié)狀。晚期更有大小不等的囊狀改變，即蜂窩肺。肺容積縮小，膈肌上抬，葉間裂移位。

（2）CT對(duì)比分辨率優(yōu)于X線，應(yīng)用高分辨CT（HRCT）可以進(jìn)一步提高空間分辨率，對(duì)于IPF的診斷，特別是早期肺泡炎與纖維化鑒別以及蜂窩肺的發(fā)現(xiàn)極有幫助。

（3）核素IPF常有肺泡毛細(xì)血管膜通透性增高。核素技術(shù)吸入99mTc-DTPA氣溶膠測(cè)定肺上皮通透性（LEP）可見(jiàn)T1/2縮短，有助于早期發(fā)現(xiàn)和診斷間質(zhì)性肺病，對(duì)于IPF并無(wú)特異性。

2．肺功能檢查IPF的典型肺功能改變包括限制型通氣損害、肺容量縮小、肺順應(yīng)性降低和彌散量降低。嚴(yán)重者出現(xiàn)PaO2下降和PA-aO2增寬。肺功能檢查與影像學(xué)技術(shù)有助于早期診斷，特別是運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)在影像學(xué)異常出現(xiàn)前即有彌散量降低和低氧血癥。肺功能檢查可作動(dòng)態(tài)觀察，對(duì)病情估價(jià)很有幫助，用于考核療效可能也是有用的。同樣，IPF的肺功能異常沒(méi)有特異性，無(wú)鑒別診斷價(jià)值。

3．支氣管肺泡灌洗回收液細(xì)胞總數(shù)增高，而中性粒細(xì)胞比例增加是IPF比較典型的改變，對(duì)診斷有幫助。目前仍主要用于研究。

4．肺活檢IPF早、中期的組織學(xué)改變有一定特點(diǎn)，而且間質(zhì)性肺病病因甚多包括許多有明確病因可尋者，因此肺活檢對(duì)于本病確診和活動(dòng)性評(píng)價(jià)十分有意義。優(yōu)選應(yīng)用纖支鏡作TBLB，但標(biāo)本小，診斷有時(shí)尚有困難。必要時(shí)宜剖胸活檢。

（二）診斷的建立根據(jù)典型臨床表現(xiàn)和上述檢查，IPF診斷能夠成立。核心問(wèn)題是排除其它間質(zhì)性肺病包括原因已明或不明者。“特發(fā)性”或“隱原性”均用以表示原因不明，但不是所有原因不明和表現(xiàn)有肺纖維化的疾病都是IPF，如結(jié)節(jié)病。IPF是一個(gè)特定的疾病整體，雖然有可能它并不是一個(gè)均質(zhì)單一的疾病。所以肺活檢對(duì)IPF的診斷是必要的。但在不能接（耐）受創(chuàng)傷性檢查者，只要有證據(jù)排除其它間質(zhì)性肺病，建立IPF臨床診斷亦是能夠接受的。

（三）活動(dòng)性判斷目前雖有很多研究，但是尚無(wú)確定指征。除肺活檢組織學(xué)評(píng)價(jià)外，據(jù)認(rèn)為67Ga掃描、肺上皮通透性測(cè)定、支氣管肺泡灌洗液細(xì)胞數(shù)特別是淋巴細(xì)胞數(shù)以及介質(zhì)測(cè)定對(duì)估計(jì)病變活動(dòng)性有重要參考價(jià)值。雖然臨床表現(xiàn)、X線和CT征象、肺功能變化與活動(dòng)性并不有效平行，但病程長(zhǎng)短、纖維化程度及有無(wú)蜂窩肺、肺功能損害輕重等對(duì)估計(jì)活動(dòng)性仍是有幫助的。

UIP是IPF患者的特征性組織病理學(xué)表現(xiàn)，經(jīng)開胸肺活檢進(jìn)行病理確認(rèn)曾被認(rèn)為是診斷IPF的關(guān)鍵，近年來(lái)許多研究證實(shí)HＲCT診斷UIP的正確性可以達(dá)到90%～100%，故目前認(rèn)為根據(jù)UIP的HＲCT特征性表現(xiàn)可以作為診斷IPF的獨(dú)立手段，具有UIP典型HＲCT表現(xiàn)的患者可以不必進(jìn)行病理活檢 HＲCT的影像學(xué)診斷分為3級(jí)，包括UIP型可能UIP型和非UIP型，見(jiàn)表1 病理診斷分為4級(jí)，包括UIP型很可能UIP型可能UIP型和非UIP型，見(jiàn)表2。

這樣，IPF診斷標(biāo)準(zhǔn)為: 診斷間質(zhì)性肺疾病，排除其他原因( 如家庭或職業(yè)環(huán)境暴露相關(guān)ILD，結(jié)締組織疾病相關(guān)ILD和藥物毒性相關(guān)ILD) ;HＲCT或/和外科肺活檢診斷UIP型 通常情況下，HＲCT診斷UIP型者不建議行外科肺活檢，但不典型者例外，甚至需要進(jìn)行包括臨床影像病理學(xué)的多學(xué)科專家討論 圖1描述了IPF診斷流程，表3列出了HＲCT聯(lián)合外科肺活檢對(duì)IPF的診斷意見(jiàn)。

每年約有5%～10%的IPF患者出現(xiàn)癥狀的急性加重，當(dāng)找不到誘發(fā)IPF患者出現(xiàn)急性呼吸衰竭的原因是，應(yīng)考慮IPF急性加重，其診斷指標(biāo)包括:過(guò)去或現(xiàn)在診斷IPF; 1個(gè)月內(nèi)發(fā)生無(wú)法解釋的呼吸困難加重; 低氧血癥加重或氣體交換功能嚴(yán)重受損; 新出現(xiàn)的肺泡浸潤(rùn)影; 無(wú)法用感染肺栓塞氣胸或心臟衰竭解釋。

表1  UIP的HRCT診斷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)

表2 UIP的病理診斷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)

1.藥物治療

(1) 吡非尼酮：

截至目前，吡非尼酮是全球更先進(jìn)個(gè)獲批治療特發(fā)性肺纖維化的藥物，是國(guó)際指南推薦等級(jí)賊高的治療IPF藥物，也是我國(guó)先進(jìn)獲得sFDA批準(zhǔn)的用于IPF治療的藥物。吡非尼酮是2015年美國(guó)胸科學(xué)會(huì)/歐洲呼吸協(xié)會(huì)/日本胸科協(xié)會(huì)/拉丁美洲胸科協(xié)會(huì)聯(lián)合發(fā)布的《特發(fā)性肺纖維化臨床治療推薦指南》中推薦等級(jí)賊高（條件推薦）的兩大藥物之一[13]，也是全球更先進(jìn)個(gè)獲批用于特發(fā)性肺纖維化（IPF）的治療藥物。在我國(guó)，目前已被sFDA批準(zhǔn)的用于IPF治療的藥物僅有一個(gè)，即艾思瑞®吡非尼酮膠囊。

吡非尼酮是一種多效性的吡啶類化合物，新穎于1994年被Margolin等人證明具有抗纖維化特性，并于1999年被Raghu G等人證實(shí)對(duì)IPF患者具有一定治療效果。隨后，多項(xiàng)國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，吡非尼酮可改善IPF患者肺功能、無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和六分鐘步行距離（6MWD），一定程度上降低病死率。目前，關(guān)于吡非尼酮治療特發(fā)性肺纖維化的機(jī)制暫未有效闡明，但根據(jù)現(xiàn)有的研究，可將其抗纖維化機(jī)制歸納為以下三個(gè)方面：

1.抗纖維化  吡非尼酮能夠抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β1）基因的過(guò)度表達(dá)，減少TGF-β1的合成，減少血小板衍化生長(zhǎng)因子（PDGF）和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF）的生成，從而抑制成纖維細(xì)胞的增殖和膠原的合成，起到抗纖維化的作用。

2.抗炎  吡非尼酮還能抑制腫瘤壞死因子α（TNF-α）、IL-1b和其他炎癥因子的合成、釋放受體傳遞，從而減輕炎癥反應(yīng)。

3.抗氧化  吡非尼酮還是一種強(qiáng)有力的羥自由基的清除劑。通過(guò)清除活性氧（ROS）抑制脂質(zhì)過(guò)氧化物和減少組織正常結(jié)構(gòu)的破壞，從而起到抗氧化作用。

艾思瑞®吡非尼酮膠囊，是由北京康蒂尼藥業(yè)有限公司自主研發(fā)，擁有多項(xiàng)國(guó)內(nèi)及國(guó)際授權(quán)專利，于2011年9月獲得sFDA頒發(fā)的原研1.1類新藥證書，并于2014年2月正式上市銷售，是我國(guó)更先進(jìn)個(gè)治療肺纖維化的藥物。國(guó)內(nèi)艾思瑞的各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)結(jié)果指標(biāo)和國(guó)際試驗(yàn)公布的結(jié)果一致，服用艾思瑞®治療的患者肺纖維化多項(xiàng)指標(biāo)改善，特別顯著減少患者肺功能的動(dòng)脈血氧飽和度和肺彌散量的下降。

非藥物治療

1. 氧療：氧療可以改善患者的缺氧情況。雖然沒(méi)有直接證據(jù)證明氧療可影響伴有低氧血癥IPF患者的預(yù)后，但從慢性阻塞性肺疾病得出的間接證據(jù)顯示，長(zhǎng)程氧療對(duì)患者預(yù)后有顯著的改善作用。推薦參照慢性阻塞性肺疾病氧療指證，靜息狀態(tài)低氧血癥（PaO2<55 mmHg或SpO2<88%）的IPF患者應(yīng)該接受長(zhǎng)程氧療[12]。

2. 機(jī)械通氣：IPF伴呼吸衰竭的患者大多數(shù)不采用氣管插管機(jī)械通氣治療。醫(yī)生應(yīng)該權(quán)衡利弊，與患者及家屬充分溝通。機(jī)械通氣可能是極少數(shù)IPF患者與肺移植之間的過(guò)渡方式。正壓通氣可能改善部分IPF患者的缺氧，延長(zhǎng)生存時(shí)間。對(duì)于預(yù)后不良的終末期肺纖維化患者，一般不主張氣管插管機(jī)械通氣治療[14]。

3. 肺康復(fù)：肺康復(fù)是針對(duì)有癥狀及日常活動(dòng)能力下降的慢性肺病患者的一項(xiàng)更多干預(yù)治療手段，旨在減輕癥狀，改善機(jī)體功能，穩(wěn)定或延緩疾病發(fā)展，從而降低醫(yī)療費(fèi)用。肺康復(fù)的內(nèi)容包括呼吸生理治療，肌肉訓(xùn)練（全身性運(yùn)動(dòng)和呼吸肌鍛煉），營(yíng)養(yǎng)支持，精神治療和教育。肺康復(fù)已經(jīng)用于呼吸功能障礙的慢性阻塞性肺疾病患者的治療，IPF患者肺康復(fù)治療的研究雖然有限，但大多數(shù)IPF患者可以推薦接受肺康復(fù)治療，IPF患者肺康復(fù)的適應(yīng)證、肺康復(fù)處方，以及肺康復(fù)對(duì)患者肺臟病理生理、生活質(zhì)量和預(yù)后的影響值得進(jìn)一步研究[13]。

4. 肺移植：不斷發(fā)展的肺移植技術(shù)已經(jīng)成為各種終末期肺疾病的主要治療手段。IPF患者接受肺移植可以提高生存率，改善生活質(zhì)量，5年生存率達(dá)50%-56%[15]。國(guó)內(nèi)已經(jīng)有多家醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展肺移植，供體捐贈(zèng)與資源共享網(wǎng)絡(luò)的逐步健全，臟器移植準(zhǔn)入制度的建立與完善，使IPF患者篩選和等待肺移植的登記隨訪成為可能。推薦符合肺移植適應(yīng)證的IPF患者納入等待名單，進(jìn)行移植前評(píng)估。IPF接受肺移植的時(shí)機(jī)，以及單肺或雙肺移植對(duì)IPF患者預(yù)后的影響，需要進(jìn)一步研究。
 

IPF為持續(xù)發(fā)展的疾病，預(yù)后差，其病程長(zhǎng)短依賴于病情發(fā)展的快慢，急性型賊短2周內(nèi)死亡。賊長(zhǎng)的慢性型可長(zhǎng)達(dá)15年。多數(shù)死于呼吸衰竭，只有少數(shù)患者經(jīng)治療后病情穩(wěn)定或長(zhǎng)期緩解。

繼發(fā)性肺間質(zhì)纖維化由全身性疾病引起者其發(fā)展速度、預(yù)后和原發(fā)疾病密切相關(guān)。由外因引起者，除去致病因素后肺間質(zhì)纖維化可停止發(fā)展，預(yù)后較佳。
 

表3   7種新型肺纖維化治療藥物

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