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【佳學(xué)基因檢測(cè)】嬰兒重癥肌陣攣型癲癇基因解碼、基因檢測(cè)

一、嬰兒重癥肌陣攣型癲癇基因檢測(cè)總述

嬰兒重癥肌陣攣型癲癇基因檢測(cè)是對(duì)英文疾病名稱severe myoclonic epilepsy in infancy,簡(jiǎn)稱為 SMEI，又叫做Dravet syndrome，簡(jiǎn)稱DS的疾病進(jìn)行的不同種類基因檢測(cè)的總稱。嬰兒重癥肌陣攣型癲癇是兒童期起病的一種罕見(jiàn)的、可以遺傳的癲癇性腦病。根據(jù)《人的基因序列變化與人體疾病表征》，該病的ICD編碼為G40.4，歸屬于神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病。由法國(guó)醫(yī)生Dravet于1978年新穎報(bào)道，早前稱為嬰兒嚴(yán)重肌陣攣性癲癇（severe myoclonic epilepsy in infancy, SMEI），但后來(lái)發(fā)現(xiàn)少數(shù)患兒病程中可始終不出現(xiàn)肌陣攣發(fā)作，故2001年國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟（International League Against Epilepsy, ILAE）將其正式更名為Dravet綜合征。DS具有發(fā)病年齡早，發(fā)作類型多樣，發(fā)作頻率高，智能損害嚴(yán)重等特點(diǎn)。臨床極易漏診、誤診，且其治療效果通常欠佳。DS患者中，70％～80％有鈉通道α1亞單位基因（SCNIA）的異常，約20％的DS患者病因?qū)W仍不清。國(guó)外多中心臨床研究表明司替戊醇、丙戊酸鈉、氯巴占三聯(lián)用藥可作為DS的金標(biāo)準(zhǔn)治療。北京大學(xué)領(lǐng)先醫(yī)院研究得出生酮飲食治療后半數(shù)患兒可有效減少發(fā)作，不良反應(yīng)可耐受，建議對(duì)AED療效差的DS患兒嘗試生酮飲食治療。是一種臨床少見(jiàn)的難治性癲癇綜合征?？傮w發(fā)病率約為1/20000-40000，男:女約為2：l，約占小兒各型肌陣攣性癲癇的29.5%，占3歲以內(nèi)嬰幼兒童癲癇的7%。Dravet綜合征可導(dǎo)致嚴(yán)重的癲癇性腦病。具有發(fā)病年齡早、發(fā)作形式復(fù)雜、發(fā)作頻率高、智能損害嚴(yán)重、藥物治療見(jiàn)效率低、預(yù)后差、死亡率高等特點(diǎn)，也是頑固性癲癇的代表。

目前認(rèn)為SCN1A基因突變導(dǎo)致其編碼的鈉離子通道a亞基功能異常是Dravet綜合征的主要原因。SCN1A基因突變是導(dǎo)致DS的主要分子機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)約75%DS患者SCN1A基因發(fā)生變異，其中至少70%患者SCN1A基因出現(xiàn)點(diǎn)突變，剩余的3%～5%患者SCN1A基因拷貝數(shù)目變異，拷貝數(shù)目變異常涉及片段缺失，偶爾也可見(jiàn)片段重復(fù)。發(fā)生突變的患者中，90%為新發(fā)突變; 僅有10%經(jīng)遺傳獲得突變: 遺傳獲得的突變通常為錯(cuò)義突變，SCN1A 基因錯(cuò)義突變患者有遺傳性癲綜合征家族史，父母通常有輕微性發(fā)熱驚厥或者無(wú)異常癥狀。在Dravet病人樣本中SCN1A基因突變的檢出率為30-100%。國(guó)內(nèi)小樣本單中心報(bào)道癲癇患兒中SCN1A 基因陽(yáng)性突變率為0.4%；目前我國(guó)DS患兒發(fā)病率仍有待進(jìn)一步多中心大樣本研究，參照國(guó)外DS 發(fā)病率，中國(guó)有4萬(wàn)多例DS患者。

二、嬰兒重癥肌陣攣型癲癇基因檢測(cè)癥狀

DS誘發(fā)因素：輕微的體溫改變﹑感染或接種，是DS最重要的誘發(fā)因素。光和圖形的刺激亦是本病重要的誘發(fā)因素，包括光環(huán)境中的自我刺激，有時(shí)閉眼亦可誘發(fā)發(fā)作[3]。其它的誘發(fā)因素包括熱水浴﹑體育鍛煉﹑

情感反應(yīng)﹑喧鬧環(huán)境和其它特有的刺激。

DS常分為三個(gè)階段，如表1所示。

表1 DS患者三個(gè)階段臨床表現(xiàn)

階段	年齡	癥狀
領(lǐng)先時(shí)期	<1歲	為1歲以內(nèi)的初發(fā)期，新穎發(fā)病通常在第8月的健康嬰兒中出現(xiàn)，患兒突然出現(xiàn)熱性或非熱性驚厥，表現(xiàn)為更多的或一側(cè)的陣攣發(fā)作，或是強(qiáng)直 - 陣攣性發(fā)作。
第二時(shí)期	2～5歲	這個(gè)時(shí)期患兒出現(xiàn)多種多樣的發(fā)作類型，有驚厥（更多性陣攣發(fā)作﹑更多性強(qiáng)直—陣攣發(fā)作﹑單側(cè)或偏側(cè)交替性陣攣發(fā)作）﹑肌陣攣發(fā)作﹑非典型失神發(fā)作﹑局灶性發(fā)作和強(qiáng)直性發(fā)作。
第三時(shí)期	6～10歲	驚厥發(fā)作減少，且主要發(fā)生在睡眠中，肌陣攣和非典型失神發(fā)作消失，但局灶性發(fā)作持續(xù)存在，或有所減少。精神發(fā)育和行為障礙有改善，但認(rèn)知損害仍有不同程度的持續(xù)存在，也有少數(shù)病人癥狀無(wú)改善者。

典型（或稱軸性）DS，是指1歲內(nèi)的健康嬰兒，新穎發(fā)生熱性或非熱性的全身性或一側(cè)性陣攣和強(qiáng)直—陣攣發(fā)作，以后又有多樣性發(fā)作，包括肌陣攣發(fā)作﹑非典型失神發(fā)作和部分性發(fā)作；2歲以后還出現(xiàn)發(fā)育遲滯﹑認(rèn)知障礙和人格改變，6歲以后多數(shù)癥狀減輕。

非典型（或稱邊緣型）DS是指DS中那些缺少肌陣攣發(fā)作，或者缺乏更多性棘—慢波復(fù)合波發(fā)放，以及那些癥狀比較輕的病人。由于典型DS與非典型DS基因的同質(zhì)性，因此兩者病情經(jīng)過(guò)與轉(zhuǎn)歸相同。

三、嬰兒重癥肌陣攣型癲癇基因檢測(cè)流行病學(xué)

國(guó)外多篇文獻(xiàn)報(bào)道DS 發(fā)病率為1/40 000～1/20 000，男女比例為 2:1，約占小兒各型肌陣攣性癲癇的 29.5%，占3歲以內(nèi)嬰幼兒癲癇的8%，無(wú)明顯地域差異性[4]。

國(guó)內(nèi)小樣本單中心報(bào)道癲癇患兒中SCN1A 基因陽(yáng)性突變率為0.4%；目前我國(guó)DS患兒發(fā)病率仍有待進(jìn)一步多中心大樣本研究，參照國(guó)外DS 發(fā)病率，中國(guó)有4萬(wàn)多例DS患者。

四、嬰兒重癥肌陣攣型癲癇基因檢測(cè)突變基因

在DS中，約80%的病例是因?yàn)榘l(fā)生了鈉離子通道α1亞基因(SCN1A)的新生突變，該基因陽(yáng)性在診斷DS中具有非常重要的作用[5]。除SCN1A外，其他致病基因在Dravet綜合征中也有報(bào)道，特別是原鈣黏蛋白19(PCDH19)，γ氨基丁酸受體γ2(GABARG2)，鈉通道β1亞基因，染色質(zhì)解旋酶DNA結(jié)合蛋白2(CHD2)，以及syntaxin結(jié)合蛋白1(STXBP1)。

致病基因位于2q24.3，是鈉離子通道α亞單位基因SCN1A突變，系常染色體顯性遺傳。

五、嬰兒重癥肌陣攣型癲癇基因檢測(cè)病因

SCN1A基因突變是導(dǎo)致DS的主要分子機(jī)制[6]。研究發(fā)現(xiàn)約75%DS患者SCN1A基因發(fā)生變異，其中至少70%患者SCN1A基因出現(xiàn)點(diǎn)突變，剩余的3%～5%患者SCN1A基因拷貝數(shù)目變異，拷貝數(shù)目變異常涉及片段缺失，偶爾也可見(jiàn)片段重復(fù)。發(fā)生突變的患者中，90%為新發(fā)突變; 僅有10%經(jīng)遺傳獲得突變: 遺傳獲得的突變通常為錯(cuò)義突變，SCN1A 基因錯(cuò)義突變患者有遺傳性癲綜合征家族史，父母通常有輕微性發(fā)熱驚厥或者無(wú)異常癥狀

六、嬰兒重癥肌陣攣型癲癇基因檢測(cè)檢查與診斷

DS是一種臨床診斷性疾病，即使沒(méi)有SCN1A基因突變也不能除外其診斷[7]。臨床中，若患兒1歲內(nèi)出現(xiàn)持續(xù)的熱性驚厥，隨后出現(xiàn)各種不同類型的無(wú)熱驚厥，且出現(xiàn)精神發(fā)育的落后，需要高度懷疑此病。DS常用輔助檢查如表2所示。

表2 DS輔助診斷

檢查方法	評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)
MRI和CT	多數(shù) DS 患兒無(wú) CT 和 MRI 異常。發(fā)病 4年內(nèi)，MRI 異常與癲癇發(fā)作次數(shù)及持續(xù)狀態(tài)次數(shù)無(wú)關(guān)。有些患兒疾病初期 MRI 正常，但復(fù)查發(fā)現(xiàn)有局限性腦萎縮。除了局限性腦萎縮外，本病還可見(jiàn)皮質(zhì)發(fā)育異常及海馬硬化。
腦電圖	<1歲	腦電圖記錄中，絕大多數(shù)正常，無(wú)癲癇樣放電，隨年齡和發(fā)作類型的變化，EEG 異常放電的部位、放電頻率可發(fā)生變化。
	>1歲	1歲以后隨著年齡的增長(zhǎng)和多種發(fā)作類型的出現(xiàn)，患兒腦電圖背景活動(dòng)逐漸惡化，主要表現(xiàn)為清醒期雙側(cè)中央、頂區(qū)為主的5～7Hz的θ節(jié)律長(zhǎng)程發(fā)放，也可有陣發(fā)性高波幅θ或δ活動(dòng)。
代謝篩查	研究顯示血乳酸、丙酮酸測(cè)定及尿氨基酸、有機(jī)羧和脂肪酸分析無(wú)異常。

對(duì) DS 的診斷應(yīng)考慮以下幾點(diǎn)，如表3所示。

表3 DS診斷要點(diǎn)

診斷要點(diǎn)	要點(diǎn)描述
1	有癲癇和熱性驚厥的家族史傾向;
2	發(fā)病前身體健康，1歲以內(nèi)起病，5～8個(gè)月最多;
3	疾病初期為更多性、單側(cè)或單側(cè)交替的熱性或非熱性驚厥，隨后可出現(xiàn)肌陣攣;
4	病初EEG正常，2歲后可見(jiàn)更多性棘-慢波綜合和多棘-慢波綜合，局灶性異常，患兒早期對(duì)光和圖形刺激可高度敏感的誘發(fā)EEG異常;
5	2歲后發(fā)作頻率及類型增多，還可出現(xiàn)發(fā)育遲滯、認(rèn)知功能障礙、人格變化，有共濟(jì)失調(diào)、錐體束征及發(fā)作間期的肌陣攣，6歲后病情趨于緩解;
6	多數(shù)可見(jiàn) SCN1A 基因突變;
7	治療反應(yīng)差。

DS 主要應(yīng)與以下幾種疾病進(jìn)行鑒別，如表4所示。

表4 DS與幾種相似病癥的鑒別

相似疾病	簡(jiǎn)要描述
熱性痙攣	熱性驚厥可在 1 歲后發(fā)病，表現(xiàn)為更多性強(qiáng)直發(fā)作，由高熱誘發(fā)，一般發(fā)作時(shí)間短。
良性嬰兒肌陣攣癲癇	1～2歲發(fā)病，表現(xiàn)為全身短暫性的肌陣攣發(fā)作，伴熱性驚厥者罕見(jiàn)。發(fā)作期間 EEG 表現(xiàn)為雙側(cè)同步的棘-慢波綜合或多棘-慢波綜合，預(yù)后良好。
肌陣攣-起立不能性癲癇	即Doose綜合征，初次發(fā)作均＞2 歲。表現(xiàn)為肌陣攣伴站立不能，強(qiáng)直發(fā) 作和不典型失神發(fā)作少見(jiàn)，預(yù)后較好。
進(jìn)行性肌陣攣癲癇	多發(fā)生于蠟樣褐脂質(zhì)沉積癥的患兒中，2歲后起病; 也可發(fā)生于Lafora病等多種遺傳代謝性疾病中。病情呈進(jìn)展性的頻繁肌陣攣發(fā)作，常伴強(qiáng)直陣攣性發(fā)作，有陽(yáng)性神經(jīng)系體征及進(jìn)行性加重的認(rèn)知障礙。EGG在背景活動(dòng)異常的基礎(chǔ)上出現(xiàn)雙側(cè)棘-慢波綜合和多棘-慢波綜合，低頻間歇性光刺激可誘發(fā)出后頭部的發(fā)放。
Lennox-Gastant 綜合征	多于3～8歲發(fā)病，但1歲內(nèi)可有熱性陣攣發(fā)作。患者發(fā)作頻繁，且發(fā)作類型多，包括強(qiáng)直發(fā)作、不典型失神發(fā)作、肌陣攣發(fā)作及失張力發(fā)作等多種形式，難治，同時(shí)發(fā)育遲滯、智力低下，預(yù)后差。
早期隱源性局灶性癲癇	表現(xiàn)為復(fù)雜性熱性陣攣伴有局灶性發(fā)作、無(wú)不典型失神發(fā)作及肌陣攣發(fā)作，EEG示局灶性異常病灶。
更多性癲癇伴有熱性驚厥附加癥	為常染色體顯性遺傳，家族中有熱性驚厥和多種癲癇發(fā)作(失神發(fā)作、肌陣攣發(fā)作等) ，患者可有1種或多種發(fā)作形式，預(yù)后良好。

七、嬰兒重癥肌陣攣型癲癇基因檢測(cè)治療

DS為難治性癲癇綜合征，對(duì)抗癲癇藥物治療效果不佳，發(fā)作控制較為困難，很難達(dá)到發(fā)作有效控制，治療主要目的是減少發(fā)作頻率及減少SE的發(fā)生，因此需要多藥聯(lián)合或生酮飲食（ketogenic diet，KD）治療，并盡可能降低抗癲癇藥物不良反應(yīng)[8]。

英國(guó)國(guó)家臨床規(guī)范研究院（NICE）指南及中國(guó)癲癇診療指南推薦：丙戊酸（valproic acid，VPA）、托吡酯（topiramate，TPM）和（或）氯巴占（clobazam，CLB）為治療DS的一線藥物；司替戊醇（stiripentol，STP）、左乙拉西坦（levetiracetam，LEV）及唑尼沙胺（zonisamide，ZNS）可作為補(bǔ)充治療藥物；不建議應(yīng)用卡馬西平、奧卡西平、拉莫三嗪等鈉離子通道阻斷劑[9]。

表3 治療手段

治療方法	治療標(biāo)準(zhǔn)
一線治療藥物	丙戊酸（VPA）	VPA是一種廣譜抗癲癇藥物，通過(guò)多種機(jī)制發(fā)揮作用，包括增強(qiáng)GABA抑制神經(jīng)元的功能，抑制神經(jīng)元的T型鈣離子通道等。對(duì)DS患兒見(jiàn)效率（發(fā)作頻率減少50%以上）可高達(dá)48%。
	托吡酯（TPM）	TPM為廣譜抗癲癇藥物，通過(guò)多種機(jī)制發(fā)揮作用，包括阻斷電壓依賴的鈉離子通道，抑制谷氨酸AMPA受體，增強(qiáng)GABA受體及碳酸酐酶抑制劑的作用等。對(duì)DS見(jiàn)效率高達(dá)78%，對(duì)控制更多強(qiáng)直陣攣發(fā)作效果較好。需要注意的是，TPM閉汗的不良反應(yīng)明顯時(shí)，可導(dǎo)致基礎(chǔ)體溫升高，有可能誘發(fā)DS發(fā)作，必要時(shí)需減量甚至停用。
	氯巴占（CLB）	CLB 為苯二氮卓類藥物，作用于GABAA受體的氯離子通道，增加氯離子內(nèi)流，引起神經(jīng)元的超級(jí)化，終止異常放電。經(jīng)肝代謝。對(duì)DS患兒見(jiàn)效率為28%。起始劑量0.2～0.3 mg/（kg·d），目標(biāo)劑量0.5～1.0 mg/（kg·d），最大量可加至1.5～2.0 mg/（kg·d）。不良反應(yīng)包括嗜睡或興奮、共濟(jì)失調(diào)、唾液分泌增多等^[10]。
補(bǔ)充藥物	左乙拉西坦（LEV）	LEV 為廣譜抗癲癇藥物，是一種吡咯烷酮衍生物，通過(guò)突觸囊泡SV2A蛋白發(fā)揮作用，協(xié)助囊泡融合或釋放。對(duì)DS 患兒見(jiàn)效率為11%～64%。
	司替戊醇（STP）	STP又名二氧苯庚醇，是GABAA受體的變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，該藥由加拿大健康協(xié)會(huì)批準(zhǔn)作為DS難治性更多強(qiáng)直陣攣發(fā)作的添加藥物，是治療DS惟一經(jīng)過(guò)隨機(jī)、對(duì)照、盲法研究的藥物。目前在歐洲地區(qū)、美國(guó)、加拿大和日本應(yīng)用于DS患兒的治療。該藥作用機(jī)制復(fù)雜，包括直接作用于GABAA 受體，抑制細(xì)胞色素P450的活性，提高其他抗癲癇藥物的血藥濃度，并具有神經(jīng)保護(hù)作用。作為 VPA和CLB的添加藥物，見(jiàn)效率為54%～89%。因?yàn)樵撍幟黠@抑制細(xì)胞色素P450活性，可提高CLB等藥物血藥濃度，因此，聯(lián)合應(yīng)用時(shí)應(yīng)注意調(diào)整劑量。STP需與VPA 和（或）CLB 聯(lián)合應(yīng)用，可明顯改善患兒發(fā)作情況，目前尚無(wú)單獨(dú)應(yīng)用該藥治療DS的臨床數(shù)據(jù)。
	唑尼沙胺（ZNS）	ZNS 是一種新型磺胺類抗癲癇藥，作用機(jī)制為抑制電壓依賴性的鈉離子通道，抑制神經(jīng)元T型鈣離子通道，增強(qiáng)GABA神經(jīng)元功能以及有較弱的碳酸酐酶抑制作用。是一種治療難治性癲癇的藥物，對(duì)DS患兒見(jiàn)效率為45.5%。
其它治療	生酮飲食（KD）	KD 治療通過(guò)改變飲食習(xí)慣，增加飽和脂肪酸攝入，減少碳水化合物，改變體內(nèi)代謝環(huán)境發(fā)揮作用。對(duì)減少更多強(qiáng)直陣攣發(fā)作及SE發(fā)作時(shí)間有效，KD對(duì)認(rèn)知影響小。既往相關(guān)回顧性研究顯示，KD在DS患兒中有明確效果。^[11] 北京大學(xué)領(lǐng)先醫(yī)院研究得出生酮飲食治療后半數(shù)患兒可有效減少發(fā)作，不良反應(yīng)可耐受，建議對(duì)AED療效差的DS患兒嘗試生酮飲食治療。 KD要求嚴(yán)格控制飲食，年長(zhǎng)兒依從性較差，更適合于嬰幼兒。該方法不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐、便秘、高脂血癥和腎結(jié)石等。
	迷走神經(jīng)刺激術(shù)（VNS）	VNS 通過(guò)發(fā)放節(jié)律性脈沖波刺激頸部迷走神經(jīng)，減少癲癇患兒發(fā)作，該方法用于難治性癲癇的治療已被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)。在DS患者尚缺少成熟經(jīng)驗(yàn)，僅有數(shù)篇小樣本回顧性研究，見(jiàn)效率差異較大。
	溴化物（bromides）	該藥作用機(jī)制不明，認(rèn)為可能激動(dòng)GABAA 受體的氯離子通道，終止神經(jīng)元同步放電。常以溴化鉀、溴化鈉及溴化銨等形式應(yīng)用，對(duì)更多強(qiáng)直陣攣發(fā)作效果好，不良反應(yīng)較少，包括皮疹、嗜睡和食欲減退等。但該藥僅在國(guó)外少數(shù)地區(qū)應(yīng)用，不易獲得。

在DS治療上，有一些處于研究階段的藥物，比如芬氟拉明（fenfluramine）、大麻二酚（Cannabidiol）、克立咪唑（clemizole）等。

芬氟拉明（fenfluramine）又名氟苯丙胺，為 5-羥色胺（5-HT）拮抗劑和再攝取抑制劑，經(jīng)肝腸代謝，經(jīng)腎排出，可能調(diào)節(jié)抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）介導(dǎo)的興奮作用，早期用于治療肥胖癥，曾因?yàn)榉蝿?dòng)脈高壓和心臟瓣膜損傷等不良反應(yīng)撤出市場(chǎng)，近年關(guān)于小劑量芬氟拉明治療 DS 患兒的相關(guān)研究顯示，可有效減少發(fā)作。目前該藥在國(guó)外尚處于臨床試驗(yàn)階段。

大麻二酚（Cannabidiol）是一種來(lái)自大麻植物的非精神類成分，該藥具體抗癲癇機(jī)制不明。2013 年 FDA 授予該藥用于治療 DS 的孤兒藥資格，目前在國(guó)外尚處于臨床試驗(yàn)階段。

克立咪唑（clemizole）為一種抗組胺藥物，克立咪唑抗癲癇作用機(jī)制還不清楚，可能與組胺和調(diào)節(jié)神經(jīng)興奮性的離子通道或控制神經(jīng)遞質(zhì)釋放的受體相互作用有關(guān)，與組胺的免疫調(diào)節(jié)作用無(wú)關(guān)?？肆⑦溥虺蔀槲磥?lái)研究治療DS的藥物方向之一。

八、嬰兒重癥肌陣攣型癲癇基因檢測(cè)預(yù)后

兒童期后發(fā)作減少，病情減輕，雖對(duì)體溫變化的敏感性始終存在，但是誘發(fā)頻率減少與病情變輕。對(duì)光和圖型刺激的敏感性到20歲時(shí)就消失了。

患者雖經(jīng)治療，但兒童期的運(yùn)動(dòng)障礙在青春期后加重，如共濟(jì)失衡﹑意向性震顫﹑構(gòu)音障礙。眼球運(yùn)動(dòng)紊亂，脊柱后凸／側(cè)后凸，扁平足和爪形足出現(xiàn)，智力障礙多數(shù)減輕，但亦有加重者。人格障礙變化不大，轉(zhuǎn)為正常者不足15％。

嬰兒重癥肌陣攣型癲癇基因檢測(cè)參考文獻(xiàn)

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