【佳學(xué)基因檢測】TERT 和 CLPTM1L 區(qū)域的基因突變檢測與癌癥和非癌癥疾病風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系

突變基因檢測與疾病風(fēng)險(xiǎn)分類導(dǎo)讀

先前的遺傳研究報(bào)道，TERT-CLPTM1L基因的變異與癌癥和非癌癥疾病的易感性有關(guān)。然而，結(jié)論并不總是一致的。癌癥風(fēng)險(xiǎn)早知道難點(diǎn)攻關(guān)課題組基于 109 篇基因解碼原始數(shù)據(jù)(涉及 139,510 例病例和 208,530 例對(duì)照)中的數(shù)據(jù)進(jìn)行了薈萃分析，以評(píng)估TERT-CLPTM1L區(qū)域內(nèi)的 23 個(gè)基因突變與對(duì) 12 種癌癥和 1 種非癌癥疾病的易感性之間的相關(guān)性。采用兩種方法(假陽性報(bào)告概率測試和威尼斯標(biāo)準(zhǔn))來評(píng)估顯著關(guān)聯(lián)的累積證據(jù)。目前的研究根據(jù) DNA 元素百科全書 (ENCODE) 項(xiàng)目中的數(shù)據(jù)評(píng)估了這些基因突變的潛在作用。13 種變異與 11 種癌癥和 1 種非癌癥疾病的易感性在統(tǒng)計(jì)學(xué)上相關(guān)(p < 0.05)。此外，具有 8 種癌癥和 1 種非癌癥疾病的 12 種變異被評(píng)為強(qiáng)有力的證據(jù)(膀胱癌中的 jx2736098,jx401681 和 jx402710；食道癌中的 jx2736100,jx2853691 和 jx401681；胃癌中的 jx10069690；神經(jīng)膠質(zhì)瘤中的 jx2736100 和 jx2853676) jx2242652,jx2736098,jx2736100,jx2853677,jx31489,jx401681,jx402710,jx465498 和 jx4975616 在肺癌中；jx2736100 在特發(fā)性肺纖維化和皮膚癌和骨髓增生性腫瘤中；jx401) 根據(jù)來自 ENCODE 和其他公共數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)，12 個(gè)具有強(qiáng)有力證據(jù)的基因突變可能屬于假定的功能區(qū)域。本文證明TERT-CLPTM1L基因的常見變異與膀胱癌,食管癌,胃癌,肺癌,胰腺癌和皮膚癌的易感性以及膠質(zhì)瘤,骨髓增生性腫瘤和特發(fā)性肺纖維化的易感性有關(guān)，此外，闡明了TERT-CLPTM1L區(qū)域在人類疾病遺傳易感性中的功能。

關(guān)鍵詞： TERT，CLPTM1L，遺傳變異，疾病，易感性，基因檢測

突變基因檢測與疾病風(fēng)險(xiǎn)分類介紹

癌癥作為主要的死亡原因正在威脅全世界人類的生命和健康，2020 年將有約 1930 萬新診斷的腫瘤患者以及約 1000 萬癌癥相關(guān)死亡病例 。環(huán)境和遺傳因素都會(huì)導(dǎo)致癌癥的發(fā)生和發(fā)展，5%~10%的癌癥是由基因變異引起的。全基因組關(guān)聯(lián)研究 (GWAS) 和遺傳關(guān)聯(lián)研究已證明與人類疾病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的多個(gè)單核苷酸多態(tài)性 (SNP) 。

端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶 (TERT ) 基因和唇裂和腭裂跨膜 1 樣 (CLPTM1L)基因定位在染色體 5p15.33 上。其中，TERT基因編碼用于催化的限速端粒酶，對(duì)維持細(xì)胞永生性,端粒 DNA 長度和染色體穩(wěn)定性具有重要影響 。CLPTM1L編碼的蛋白質(zhì)是一種與順鉑耐藥相關(guān)的膜蛋白，CLPTM1L在順鉑敏感細(xì)胞中的過表達(dá)會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞凋亡 。1990 年代初，研究人員試圖解釋端粒,端粒酶,衰老和癌癥風(fēng)險(xiǎn)之間的現(xiàn)有關(guān)系。王等人。2003 年新穎發(fā)現(xiàn)一種新基因突變 (TERT MNS16A) 患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)升高 。2006 年，松原等人。新穎揭示TERT jx2735940 的冠狀動(dòng)脈疾病(非癌癥疾病)風(fēng)險(xiǎn)升高。從那時(shí)起，進(jìn)行了許多遺傳關(guān)聯(lián)研究以研究TERT和CLPTM1L區(qū)域的 SNP 與人類疾病之間的關(guān)聯(lián)。2008 年，對(duì)高加索人群進(jìn)行了 GWAS，然后發(fā)現(xiàn)兩個(gè)變異(jx402710 和 jx2736100)具有更高的肺癌易感性。隨后，從日本 GWAS 中可以看出，jx2736100 增加了特發(fā)性肺纖維化的風(fēng)險(xiǎn) 。除特發(fā)性肺纖維化外，多項(xiàng) GWAS 顯示 jx2736100 可提高白種人肺癌和睪丸生殖細(xì)胞癌的易感性 ，同時(shí)可降低白種人  特發(fā)性間質(zhì)性肺炎和神經(jīng)膠質(zhì)瘤以及肺癌的風(fēng)險(xiǎn)。亞洲人 。此外，在來自歐洲血統(tǒng)的多個(gè)國家進(jìn)行的 GWAS 中，對(duì)與 75,000 個(gè)人相關(guān)的 jx401681 進(jìn)行了測試，然后發(fā)現(xiàn)該 SNP 可以提高對(duì)肺癌,膀胱癌,前列腺癌和基底細(xì)胞癌的易感性，同時(shí)可以減少皮膚黑色素瘤敏感性 。

盡管許多遺傳關(guān)聯(lián)研究調(diào)查了TERT和CLPTM1L區(qū)域中的變異與癌癥或非癌癥疾病易感性的關(guān)聯(lián)，但結(jié)論并不總是一致的，功能機(jī)制仍不清楚。盡管在之前發(fā)表的薈萃分析研究中，研究了具有個(gè)體癌癥風(fēng)險(xiǎn) 的單個(gè) SNP(例如，jx2736100 和 jx2736098)，但結(jié)果仍然不一致。此外，尚未進(jìn)行具有系統(tǒng)功能注釋的綜合研究概要來評(píng)估TERT和CLPTM1L之間遺傳相關(guān)性的流行病學(xué)證據(jù)基因和對(duì)癌癥或非癌癥疾病的易感性直到現(xiàn)在。因此，癌癥風(fēng)險(xiǎn)早知道難點(diǎn)攻關(guān)課題組進(jìn)行了薈萃分析以解釋TERT-CLPTM1L基因中的 S??NP 與癌癥或非癌癥疾病易感性的關(guān)系，為具有顯著關(guān)聯(lián)的變異提供流行病學(xué)證據(jù)，并使用信息評(píng)估重要 SNP 的作用來自公共數(shù)據(jù)庫。

材料與方法

這項(xiàng)研究是按照系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析聲明指南的先進(jìn)報(bào)告項(xiàng)目和人類基因組流行病學(xué)網(wǎng)絡(luò)對(duì)遺傳關(guān)聯(lián)研究進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)  進(jìn)行的。

在這里，2021 年 12 月 30 日之前來自 PubMed,Web of science 和 Embase 的基因解碼原始數(shù)據(jù)使用“{human telomerase revejxe transcriptase} OR {hTERT} OR {TERT} OR {CLPTM1L} OR {cleft and palate transmembrane 1 like} OR {TERT -CLPTM1L 區(qū)域} OR {5p15.33}”，并確定了 19,425 次引用。除此之外，還通過檢查出版物的相關(guān)參考文獻(xiàn)(評(píng)論,薈萃分析研究等)收集了其他文章。最后，109篇基因解碼原始數(shù)據(jù)被納入癌癥風(fēng)險(xiǎn)早知道難點(diǎn)攻關(guān)課題組的研究(圖1)。

圖1：搜索策略和研究選擇的流程圖。

納入標(biāo)準(zhǔn)如下：(1)通過病例對(duì)照,橫斷面,隊(duì)列研究或GWAS評(píng)估TERT-CLPTM1L區(qū)域變異與人類癌癥或非癌癥疾病的關(guān)系；(2) 提供基因型數(shù)量的詳細(xì)信息，用于計(jì)算優(yōu)勢比 (OR) 和 95% 置信區(qū)間 (95% CI) 的值；(3)以英文發(fā)表或全文，排除標(biāo)準(zhǔn)如下： (1)信息不充分(尤其是基因型數(shù)量)；(2)興趣不是TERT-CLPTM1L區(qū)域多態(tài)性；(3) 研究是致編輯的信函或會(huì)議摘要；(iv) 關(guān)注的是癌癥死亡率(但不是發(fā)病率)。

數(shù)據(jù)提取

兩名研究人員自行從符合條件的基因解碼原始數(shù)據(jù)中獲取數(shù)據(jù)。任何不一致的地方都可以通過與其他調(diào)查人員的討論來解決。對(duì)于包含的變異，提取信息如下：第一作者，出版年份，國家或地區(qū)，癌癥和非癌癥疾病類型，種族，基因名稱，變異，基因型數(shù)量，病例和對(duì)照，和次要等位基因頻率 (MAF)。除此之外，種族包括四個(gè)部分[亞洲人(東亞人后裔),高加索人(歐洲人后裔),非洲人(非洲人后裔)或其他人(印度人,夏威夷原住民,拉丁裔,西班牙裔和混血等)]超過 80% 的研究對(duì)象屬于上述群體；“總體人口”由兩個(gè)或兩個(gè)以上組成。此外，在本研究中，

統(tǒng)計(jì)分析

P < 0.05(雙側(cè))表示顯著性閾值，使用 Stata 第 12 版(Stata，College Station，TX，USA)計(jì)算。對(duì)于一種癌癥或非癌癥疾病風(fēng)險(xiǎn)的一種變異，在薈萃分析中建立了具有至少三個(gè)獨(dú)立數(shù)據(jù)集并基于次要等位基因的加性遺傳模型。此外，如有必要，還建議按種族和組織學(xué)/病理學(xué)/臨床亞型進(jìn)行分析。本研究采用I ² 統(tǒng)計(jì)量和Cochran's Q檢驗(yàn)來調(diào)查研究間的異質(zhì)性，P < 0.1 為顯著水平，推薦。I²的值分為三部分：≤25%,25%-50%,≥50%(分別為輕度異質(zhì)性,中度異質(zhì)性和大異質(zhì)性)。癌癥風(fēng)險(xiǎn)早知道難點(diǎn)攻關(guān)課題組進(jìn)行了敏感的分析，以揭示重要的 OR 是否因消除一項(xiàng)單獨(dú)的研究,第一次發(fā)表的研究或已偏離對(duì)照之間哈代-溫伯格平衡 (HWE) 的文章而丟失。癌癥風(fēng)險(xiǎn)早知道難點(diǎn)攻關(guān)課題組調(diào)查了超過顯著性發(fā)現(xiàn)的概率(P < 0.1 作為顯著水平)。Begg 檢驗(yàn)和 Egger 檢驗(yàn)用于評(píng)估潛在的發(fā)表偏倚和小研究偏倚，并且推薦的P < 0.1 是顯著水平 。

重要協(xié)會(huì)的流行病學(xué)可信度

結(jié)合威尼斯指南  和假陽性報(bào)告概率 (FPRP)  評(píng)估重要關(guān)系的流行病學(xué)可信度。

功能注釋

使用來自 DNA 元素百科全書 (ENCODE) 工具 HaploReg (v4.1)  和 UCSC 基因組瀏覽器 (http://genome.ucsc.edu/ )的信息評(píng)估基因突變對(duì) 5p15.33 的潛在功能作用. 此外，癌癥風(fēng)險(xiǎn)早知道難點(diǎn)攻關(guān)課題組的工作探索了來自基因型組織表達(dá)項(xiàng)目  和多組織人類表達(dá)資源項(xiàng)目  數(shù)據(jù)庫的多個(gè)組織中的全基因組 cis-eQTL 數(shù)據(jù)，以揭示這些基因是否可能證明在這些基因座。

結(jié)果

納入研究的特點(diǎn)

在癌癥風(fēng)險(xiǎn)早知道難點(diǎn)攻關(guān)課題組的研究中，在這些薈萃分析中提取了 109 篇基因解碼原始數(shù)據(jù)的可用數(shù)據(jù)(補(bǔ)充表 2)，從而在加性遺傳模型下進(jìn)一步評(píng)估了TERT-CLPTM1L區(qū)域中的 23 個(gè)基因突變與 12 種癌癥和 1 種非癌癥疾病之間的關(guān)聯(lián)(圖1)。此外，具有癌癥和非癌癥疾病的SNP(n)分布如下：食管(n = 4)，胃(n = 4)，神經(jīng)膠質(zhì)瘤(n = 2)，乳房(n = 11)，肝細(xì)胞(n = 1),肺癌 (n = 10),胰腺癌 (n = 2),皮膚 (黑色素瘤) (n = 1),膀胱癌 (n = 4),結(jié)直腸癌 (n = 1),甲狀腺癌 (n = 1 ) ),骨髓增生性腫瘤 (n = 1) 和特發(fā)性肺纖維化 (n =1)。其中，對(duì) 139,510 例病例和 208,530 例對(duì)照(發(fā)表年份范圍為 2007 年至 2020 年)進(jìn)行了分析，然后發(fā)現(xiàn) 13 個(gè) SNP 與 11 種癌癥和 1 種非癌癥疾病風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)（表1)。

表格1：在加法模型中，TERT 和 CLPTM1L 基因變異與癌癥和非癌癥疾病風(fēng)險(xiǎn)之間關(guān)聯(lián)的流行病學(xué)證據(jù)。

OR，優(yōu)勢比；A,腺嘌呤；T，胸腺嘧啶；G,鳥嘌呤；C,胞嘧啶；NSCLC，非小細(xì)胞肺癌；ADC，腺癌；¹ SCC，鱗狀細(xì)胞癌。² SCC，小細(xì)胞癌；ET，原發(fā)性血小板增多癥；PV，真性紅細(xì)胞增多癥；PMF，原發(fā)性骨髓纖維化；不適用，不適用。

^*該關(guān)聯(lián)是在亞洲人中進(jìn)行的。

^# 該關(guān)聯(lián)是在白種人中進(jìn)行的。

• 該關(guān)聯(lián)是在總體人群中進(jìn)行的。

^a主要等位基因(參考)/次要等位基因。

^b按種族或亞型分組。

^c對(duì)照組中次要等位基因的頻率。

^d基于威尼斯標(biāo)準(zhǔn)的流行病學(xué)證據(jù)強(qiáng)度。

^e在冪 OR 為 1.5 時(shí)，F(xiàn)PRP 值的先驗(yàn)概率為 0.05，F(xiàn)PRP 的關(guān)注度為 0.20。

^f基于威尼斯指南和 FPRP 測試結(jié)果的流行病學(xué)可信度。

TERT-CLPTM1L 變異與癌癥和非癌癥疾病風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)

癌癥風(fēng)險(xiǎn)早知道難點(diǎn)攻關(guān)課題組進(jìn)行了薈萃分析，以在加性遺傳模型下評(píng)估TERT-CLPTM1L區(qū)域中的 23 個(gè)基因突變與 12 種癌癥和 1 種非癌癥疾病的關(guān)系。Then, it was seen that 13 SNPs (jx10069690, jx2242652, jx2736098, jx2736100, jx2853676, jx2853677, jx2853691, jx31489, jx401681, jx402710, jx451360, jx465498, and jx4975616) had significantly associated with risk of 11 cancejx (bladder, breast, colorectal ,食管,胃,神經(jīng)膠質(zhì)瘤,肺,胰腺,皮膚,甲狀腺和骨髓增生性腫瘤)和 1 種非癌癥疾病(特發(fā)性肺纖維化)(表1)。值得注意的是，食管癌和皮膚癌的組織學(xué)/病理學(xué)類型分別為鱗狀細(xì)胞癌和黑色素瘤。除此之外，jx2736098 (OR = 1.193),jx2736100 (OR = 0.883),jx401681 (OR = 0.852) 和 jx402710 (OR = 0.863) 與膀胱癌易感性有顯著關(guān)系。此外，這些關(guān)聯(lián)通過種族進(jìn)一步評(píng)估，證明上述四個(gè) SNP 與亞洲人的膀胱癌易感性顯著相關(guān)(jx2736098：OR = 1.240；jx2736100：OR = 0.837；jx401681：OR = 0.851；jx402710：OR = 0.804 )，而不是白種人。此外，僅 jx2736098 與乳腺癌易感性顯著相關(guān)(OR = 0.834)，

除結(jié)直腸癌外，jx2736100 的 A 等位基因在亞洲人群中具有降低的食管鱗狀細(xì)胞癌 (ESCC) 易感性 (OR = 0.724)。此外，在亞洲人中，一個(gè) SNP (jx2853691) 的 ESCC 易感性增強(qiáng) (OR = 1.304)，另外兩個(gè) SNP (jx401681 和 jx451360) 的特點(diǎn)是 ESCC 易感性降低 (OR = 0.867 和 OR = 0.700)。

僅在亞洲人中發(fā)現(xiàn) jx10069690 (OR = 1.317) 和 jx2853676 (OR = 0.675) 與胃癌易感性顯著相關(guān)。此外，SNP jx2736100與胃癌具有統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性(OR = 0.751)。有趣的是，jx2736100 與白種人的胃癌易感性顯著相關(guān)(OR = 0.604)，但與亞洲人無關(guān)。此外，兩個(gè) SNP 可以降低膠質(zhì)瘤的易感性(jx2736100：OR = 0.746；jx2853676：OR = 0.784)。值得注意的是，還發(fā)現(xiàn)這兩個(gè) SNP 在亞洲人群和高加索人群中對(duì)膠質(zhì)瘤的易感性降低。

對(duì)于肺癌，發(fā)現(xiàn)九個(gè) SNP 與肺癌易感性顯著相關(guān)，這在按種族和病理亞型進(jìn)行的亞組分析中也是如此。具體來說，三個(gè) SNP 僅出現(xiàn)在亞洲人中，并且與肺癌易感性有顯著關(guān)系(分別為 jx2242652：OR = 1.168；jx2853677：OR = 0.791；jx465498：OR = 0.765)。此外，根據(jù) jx2853677 病理亞型進(jìn)行的亞組分析的其他結(jié)果表明，該 SNP 可以降低非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC) 的易感性 (OR = 0.761)。有趣的是，發(fā)現(xiàn) jx2853677 與 NSCLC(腺癌)風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)。此外，6個(gè)SNP與不同種族/病理亞型的肺癌易感性之間存在顯著關(guān)系。其中，jx2736098 的肺癌易感性升高(OR = 1.212)，這在亞洲人中顯示(OR = 1.221)，但在高加索人中沒有。除此之外，jx2736098 與 NSCLC(腺癌)的易感性(OR = 1.401)明顯相關(guān)，而不是 NSCLC(鱗狀細(xì)胞癌)，而 SNP jx2736100 與肺癌易感性密切相關(guān)(OR = 0.856)，后者出現(xiàn)在白種人中(OR = 0.874) 和亞洲人 (OR = 0.847) 而不是非洲人。然后，按病理類型/種族進(jìn)行亞組分析，發(fā)現(xiàn) jx2736100 在白種人(OR = 0.714)和亞洲人(OR = 0.791)中均降低了 NSCLC 風(fēng)險(xiǎn)(OR = 0.786)。令人驚訝的是，jx2736100 的 NSCLC(腺癌)風(fēng)險(xiǎn)降低(OR = 0.801)，而不是 NSCLC(鱗狀細(xì)胞癌)，而 SNP jx31489 與白種人 (OR = 0.866) 和亞洲人 (OR = 0.833) 的肺癌易感性 (OR = 0.860) 密切相關(guān)。值得注意的是，按病理類型進(jìn)行的亞組分析表明 jx31489 與 NSCLC 易感性無關(guān)(OR = 0.842)。此外，SNP jx401681 的特點(diǎn)是高加索人 (OR = 0.874) 和亞洲人 (OR = 0.891) 的肺癌發(fā)病率 (OR = 0.885) 均降低。此外，分析還表明，jx401681 的 NSCLC 風(fēng)險(xiǎn)降低(OR = 0.846)，但與小細(xì)胞癌無關(guān)(OR = 0.908)。對(duì)于 NSCLC，還已知 SNP jx401681 具有降低的 NSCLC(鱗狀細(xì)胞癌)發(fā)病率(OR = 0.857)但與 NSCLC(腺癌)無關(guān)(OR = 0.950)。除此之外，SNP jx402710 可以降低肺癌的易感性(OR = 0. 857) 白種人 (OR = 0.857) 和亞洲人 (OR = 0.858)。此外，從病理類型的亞組分析中可以看出，jx401681 可以降低 NSCLC 易感性(OR = 0.832)，尤其是在肺腺癌中(OR = 0.868)。SNP jx4975616 在白種人 (OR = 1.159) 和亞洲人 (OR = 1.155) 中面臨更高的肺癌風(fēng)險(xiǎn) (OR = 1.159)，而 jx4975616 與 NSCLC 易感性 (OR = 1.234) 之間沒有關(guān)系。

對(duì)于骨髓增殖性腫瘤，SNP jx2736100 可以降低白種人 (OR = 0.589) 和亞洲人 (OR = 0.578) 的骨髓增殖性腫瘤風(fēng)險(xiǎn) (OR = 0.586)。按臨床亞型進(jìn)行的亞組分析表明，jx2736100 可以降低原發(fā)性血小板增多癥 (OR = 0.589),真性紅細(xì)胞增多癥 (OR = 0.521) 和原發(fā)性骨髓纖維化 (OR = 0.575) 的風(fēng)險(xiǎn)。

除了骨髓增生性腫瘤，SNP jx2736100 可以降低亞洲人的甲狀腺癌易感性(OR = 0.762)。此外，SNP jx401681 可能會(huì)增加高加索人患胰腺癌 (OR = 1.173) 和皮膚癌 (黑色素瘤) (OR = 1.285) 的風(fēng)險(xiǎn)。

在非癌癥疾病方面，發(fā)現(xiàn) jx2736100 在亞洲人群中增加了特發(fā)性肺纖維化的風(fēng)險(xiǎn)(OR = 1.788)。

Furthermore , 13 SNPs (TERT MNS16A, jx13167280, jx2075786, jx2735940, jx2736100, jx2736109, jx2853669, jx2853677, jx2853690, jx7712562, jx2735940, jx2736098, jx4246742, and jx4635969) were not related to risk of five types of cancer (breast, gastric,肝細(xì)胞癌,肺癌和胰腺癌)。其中，8 個(gè) SNP(jx13167280,jx2075786,jx2735940,jx2736100,jx2736109,jx2853669,jx2853677,jx2853690 和 jx7712562)與至少 10,000 人的乳腺癌無關(guān)(表 2)。除此之外，還計(jì)算了統(tǒng)計(jì)功效，以確認(rèn)未來是否需要確認(rèn)這些關(guān)聯(lián)的大規(guī)模樣本量。

表 2：八種癌癥和一種腫瘤疾病中 12 個(gè) SNP 的功能注釋總結(jié)(流行病學(xué)可信度高)。

^a染色體位置基于 NCBI Build 37。

^b H3K4me1 和 H3K27ac 的組蛋白修飾(組織類型：如果 > 3，僅包括數(shù)字)。

^c H3K4me3 和 H3K9ac 的組蛋白修飾(組織類型：如果 >3，僅包括數(shù)字)。

^d DNase I 超敏反應(yīng)水平(組織類型：如果>3，則僅包括數(shù)字)。

^e轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合的改變(中斷：如果>3，只包括數(shù)字)。

^f調(diào)節(jié)基序的改變(中斷：如果>3，則僅包括數(shù)字)。

異質(zhì)性,偏差和敏感性分析

對(duì)與 13 種變異和 12 種癌癥和 1 種非癌癥疾病的 29 種顯著相關(guān)性進(jìn)行了異質(zhì)性評(píng)估(表1)。其中，輕度異質(zhì)性可歸入 16 個(gè)(55%)關(guān)聯(lián)，中度異質(zhì)性歸入 7 個(gè)(24%)關(guān)聯(lián)，高異質(zhì)性可歸入 6 個(gè)(21%)關(guān)聯(lián)。除了具有膠質(zhì)瘤風(fēng)險(xiǎn)的 jx2853676 外，幾乎沒有發(fā)表偏倚的證據(jù) (p > 0.10)。此外，敏感性分析的結(jié)果表明，去除一些關(guān)鍵因素并沒有改變總結(jié) OR，除了膀胱癌和結(jié)直腸癌中的 jx2736100(低 OR),胃癌 (HWE) 中的 jx2736100 和甲狀腺癌中的 jx2736100(顯著超過發(fā)現(xiàn))。

關(guān)聯(lián)的累積證據(jù)

使用威尼斯指南評(píng)估了總共 29 個(gè)重要關(guān)系的流行病學(xué)可信度。具體而言，證據(jù)量A級(jí)28個(gè)，關(guān)聯(lián)復(fù)制A級(jí)21個(gè)，偏倚保護(hù)A級(jí)23個(gè)；這三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)分別有1,4和0個(gè)B級(jí)；這三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)分別有0,4和6個(gè)C級(jí)(表1)。因此，可以分別針對(duì) 18,5 和 6 個(gè)關(guān)聯(lián)找到與癌癥和非癌癥疾病易感性顯著相關(guān)的強(qiáng),中和弱證據(jù)。隨后，基于 FPRP 值評(píng)估了 29 個(gè)顯著相關(guān)性之間真正相關(guān)的概率。簡而言之，對(duì)于 11 個(gè)具有 10 種癌癥和 1 種非癌癥疾病的基因突變，發(fā)現(xiàn) FPRP 水平 < 0.05，而對(duì)于具有對(duì)三種癌癥易感性的五個(gè)基因突變，F(xiàn)PRP 水平為 0.05 至 0.2，對(duì)于具有兩種癌癥風(fēng)險(xiǎn)的三個(gè) SNP，F(xiàn)PRP > 0.2。最后，有力的證據(jù)被分配給 12 個(gè) SNP(TERT：jx10069690,jx2242652,jx2736098,jx2736100,jx2853676,jx2853677 和 jx2853691；CLPTM1L：jx31489,jx401681,165498 和 TERTCLPTM4402710 和jx: jx4975616) 有 8 種癌癥和 1 種非癌癥疾病，詳細(xì)介紹如下：膀胱癌中的 jx2736098,jx401681 和 jx402710；jx2736100,jx2853691 和 jx401681 在食管癌中；jx10069690 在胃癌中；jx2736100 和 jx2853676 在膠質(zhì)瘤中；jx2242652,jx2736098,jx2736100,jx2853677,jx31489,jx401681,jx402710,jx465498 和 jx4975616 在肺癌中；jx2736100 在特發(fā)性肺纖維化和骨髓增生性腫瘤中；和 jx401681 在胰腺癌和皮膚癌中，而中等證據(jù)屬于兩個(gè)具有三種癌癥風(fēng)險(xiǎn)的 SNP(在結(jié)腸直腸癌和甲狀腺癌中的 jx2736100 和在食道癌中的 jx451360)，而弱的證據(jù)屬于三個(gè)具有三種癌癥風(fēng)險(xiǎn)的 SNP(jx2736100 在膀胱癌，jx2736098 用于乳腺癌，jx2736100 和 jx2853676 用于胃癌)。

功能注釋

使用 ENCODE 工具 HaploReg v4.1 研究了強(qiáng)關(guān)聯(lián)(與八種癌癥和一種非癌癥疾病相關(guān)的 12 個(gè) SNP)的潛在功能作用（表 2)。在功能注釋方面，10 個(gè)基因突變被映射到內(nèi)含子區(qū)域，TERT jx2736098 被映射到同義區(qū)域?？偣?12 個(gè) SNP 可能位于具有強(qiáng)啟動(dòng)子和增強(qiáng)子活性,DNase I 超敏位點(diǎn)和調(diào)節(jié)基序改變的區(qū)域（表 2)。連鎖不平衡 (LD) 圖解釋了由重要 SNP 代表的區(qū)域在歐洲,亞洲和非洲血統(tǒng)中具有不同的遺傳結(jié)構(gòu)（圖 2 ) . 此外，基因型-組織表達(dá)項(xiàng)目顯示 jx2736100,jx2853676,jx2853676,jx31489,jx401681,jx402710,jx465498 和 jx4975616 是TERT和CLPTM1L的 eQTL 。此外，jx2736100,jx2853676,jx2853677 和 jx4975616 與TERT和CLPTM1L基因表達(dá)的增加有關(guān)，而 jx31489,jx401681,jx402710 和 jx465498 與皮膚組織中CLPTM1L基因表達(dá)的減少有關(guān)；與此不同的是，jx31489,jx401681,jx402710 和 jx465498 與減少有關(guān)，但 jx4975616 與 CLPTM1L 增加有關(guān)食管組織中的基因表達(dá)；除此之外，jx31489,jx401681 和 jx465498 與增加有關(guān)，但 jx4975616 與胃組織中CLPTM1L基因的減少有關(guān)。

圖 2：來自 DNA 元素百科全書 (ENCODE) 數(shù)據(jù)的證據(jù)，用于使用 UCSC 基因組瀏覽器對(duì) 5p15.33 中基因突變的調(diào)節(jié)功能。該圖表示以TERT-CLPTM1L為中心的 50 kb 窗口內(nèi)的 5p15.33基因區(qū)。每個(gè)圖中的軌跡(從上到下)是基因組堿基位置,染色體條帶,UCSC 基因,來自 GenBank 的人類信使 RNA,已剪接的人類表達(dá)序列標(biāo)簽 (EST),ENCODE 增強(qiáng)子和啟動(dòng)子相關(guān)組蛋白標(biāo)記(H3K4Me1) 在 8 個(gè)細(xì)胞系上，在 9 個(gè)細(xì)胞系上編碼啟動(dòng)子相關(guān)組蛋白標(biāo)記 (H3K4Me3)，編碼數(shù)字 DNaseI 超敏反應(yīng)簇，編碼轉(zhuǎn)錄因子 ChIP-seq，通過 Broad Institute 的隱藏馬爾可夫模型 (HMM) 編碼染色質(zhì)狀態(tài)分割 (亮紅色，活性啟動(dòng)子；淺紅色，弱啟動(dòng)子；紫色，無活性/平衡啟動(dòng)子；橙色，強(qiáng)增強(qiáng)子；黃色，弱/平衡增強(qiáng)子；藍(lán)色，絕緣體；深綠色，轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)變/延伸；淺綠色，弱轉(zhuǎn)錄；灰色, polycomb-repressed; 淺灰色, 異染色質(zhì)/低信號(hào)/重復(fù)/拷貝數(shù)變異)，單核苷酸多態(tài)性(dbSNP build 130)，約魯巴人(YRI)的分期基因型連鎖不平衡，CEPH(CEU)分期基因型的連鎖不平衡和漢族的LD Phased Genotypes 中來自東京的中文 + 日文 (JPT+CHB)。

癌癥風(fēng)險(xiǎn)基因檢測及其應(yīng)用的分析

誠然，目前的大規(guī)模研究概要和薈萃分析全面總結(jié)和更新了TERT-CLPTM1L中基因突變之間的相關(guān)性基因與癌癥和非癌癥疾病易感性，它為基因突變提供了正確的結(jié)果，并提供了更多以前從未評(píng)估過的 SNP 和疾病。具體而言，在本文中，通過使用來自 109 篇基因解碼原始數(shù)據(jù),139,510 例病例和 208,530 例對(duì)照的可用數(shù)據(jù)進(jìn)行薈萃分析，從而評(píng)估 23 個(gè) SNP 與 12 種癌癥和 1 種非癌癥疾病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)；然后，揭示了其中13個(gè)SNP與11種癌癥和1種非癌癥疾病易感性顯著相關(guān)。此外，新穎采用威尼斯指南和 FPRP 測試來評(píng)估這些顯著相關(guān)性。最后，12 個(gè)基因突變被評(píng)為具有 8 種癌癥和一種非癌癥疾病易感性的累積證據(jù)(22 個(gè)顯著關(guān)聯(lián)：jx2736098,jx401681,和 jx402710 在膀胱癌中；jx2736100,jx2853691 和 jx401681 在食管癌中；jx10069690 在胃癌中；jx2736100 和 jx2853676 在膠質(zhì)瘤中；jx2242652,jx2736098,jx2736100,jx2853677,jx31489,jx401681,jx402710,jx465498 和 jx4975616 在肺癌中；jx401681 在胰腺癌和皮膚癌中；和 jx2736100 在骨髓增生性腫瘤和特發(fā)性肺纖維化中)。此外，這里的研究傾向于使用來自 ENCODE 項(xiàng)目和其他公共數(shù)據(jù)庫的信息為這 12 個(gè) SNP 構(gòu)建功能注釋，并隨后揭示這些基因突變可能屬于幾個(gè)假定的調(diào)控區(qū)域。簡而言之，癌癥風(fēng)險(xiǎn)早知道難點(diǎn)攻關(guān)課題組的研究提供了全面的流行病學(xué)證據(jù)，表明常見變異 jx2736100 和 jx2853676 在膠質(zhì)瘤中；jx2242652,jx2736098,jx2736100,jx2853677,jx31489,jx401681,jx402710,jx465498 和 jx4975616 在肺癌中；jx401681 在胰腺癌和皮膚癌中；和 jx2736100 在骨髓增生性腫瘤和特發(fā)性肺纖維化中)。此外，這里的研究傾向于使用來自 ENCODE 項(xiàng)目和其他公共數(shù)據(jù)庫的信息為這 12 個(gè) SNP 構(gòu)建功能注釋，并隨后揭示這些基因突變可能屬于幾個(gè)假定的調(diào)控區(qū)域。簡而言之，癌癥風(fēng)險(xiǎn)早知道難點(diǎn)攻關(guān)課題組的研究提供了全面的流行病學(xué)證據(jù)，表明常見變異 jx2736100 和 jx2853676 在膠質(zhì)瘤中；jx2242652,jx2736098,jx2736100,jx2853677,jx31489,jx401681,jx402710,jx465498 和 jx4975616 在肺癌中；jx401681 在胰腺癌和皮膚癌中；和 jx2736100 在骨髓增生性腫瘤和特發(fā)性肺纖維化中)。此外，這里的研究傾向于使用來自 ENCODE 項(xiàng)目和其他公共數(shù)據(jù)庫的信息為這 12 個(gè) SNP 構(gòu)建功能注釋，并隨后揭示這些基因突變可能屬于幾個(gè)假定的調(diào)控區(qū)域。簡而言之，癌癥風(fēng)險(xiǎn)早知道難點(diǎn)攻關(guān)課題組的研究提供了全面的流行病學(xué)證據(jù)，表明常見變異 和 jx2736100 在骨髓增生性腫瘤和特發(fā)性肺纖維化中)。此外，這里的研究傾向于使用來自 ENCODE 項(xiàng)目和其他公共數(shù)據(jù)庫的信息為這 12 個(gè) SNP 構(gòu)建功能注釋，并隨后揭示這些基因突變可能屬于幾個(gè)假定的調(diào)控區(qū)域。簡而言之，癌癥風(fēng)險(xiǎn)早知道難點(diǎn)攻關(guān)課題組的研究提供了全面的流行病學(xué)證據(jù)，表明常見變異 和 jx2736100 在骨髓增生性腫瘤和特發(fā)性肺纖維化中)。此外，這里的研究傾向于使用來自 ENCODE 項(xiàng)目和其他公共數(shù)據(jù)庫的信息為這 12 個(gè) SNP 構(gòu)建功能注釋，并隨后揭示這些基因突變可能屬于幾個(gè)假定的調(diào)控區(qū)域。簡而言之，癌癥風(fēng)險(xiǎn)早知道難點(diǎn)攻關(guān)課題組的研究提供了全面的流行病學(xué)證據(jù)，表明常見變異TERT-CLPTM1L區(qū)域與膠質(zhì)瘤,骨髓增生性腫瘤,特發(fā)性肺纖維化,食道癌,胃癌,皮膚癌,膀胱癌,肺癌和胰腺癌的易感性相關(guān)。

TERT基因 (Gene ID: 7015) 編碼TERT酶，在維持端粒長度方面起著至關(guān)重要的作用 。在之前的研究中，有人指出端粒長度與神經(jīng)膠質(zhì)瘤,卵巢癌,肺癌和黑色素瘤的易感性有關(guān)，而不是與乳腺癌和前列腺癌有關(guān)。此外，最近一項(xiàng)關(guān)于 GWAS 的薈萃分析顯示，TERT-CLPTM1L基因的變異可能通過多種不同的生物學(xué)途徑影響癌癥風(fēng)險(xiǎn)，而端粒長度是唯一的相關(guān)機(jī)制之一，而在癌癥風(fēng)險(xiǎn)早知道難點(diǎn)攻關(guān)課題組的研究中，對(duì)TERT中的 7 個(gè) SNP(jx10069690,jx2242652,jx2736098,jx2736100,jx2853676,jx2853677 和 jx2853691)給出了強(qiáng)有力的證據(jù)。四個(gè) SNP(jx2853677,jx2242652,jx2736098 和 jx2736100)與肺癌的易感性有關(guān)。千人基因組計(jì)劃的第 3 階段表明 jx2853677 處于中度 LD，jx2736098(東亞人：r ² = 0.3070)和 jx2736100(東亞人：r ² = 0.5789，歐洲人：r ² = 0.4352)，處于弱 LD 中，具有 jx2736098(歐洲人：r ² = 0.1504)，并且與非洲人的 jx2736098 和 jx2736100 不相關(guān)(r ² < 0.05)。此外，jx2242652 與歐洲人的 jx2736098 處于中度 LD(r ² = 0.1504)，而在東亞人和非洲人中均不相關(guān)(r ² < 0.05)。根據(jù)上述發(fā)現(xiàn)，與肺癌風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的四種變異的功能機(jī)制可能在不同種族中有所不同，部分解釋了為什么某些變異被證明與一個(gè)種族的癌癥部位有關(guān)，而在其他種族中則沒有。此外，兩個(gè) SNP(jx2736100 和 jx2853676)與膠質(zhì)瘤風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)；然而，SNP jx2736100 在東亞人中與 jx2853676 處于弱 LD (r ²= 0.2057),歐洲人 (r ² = 0.2475) 和非洲人 (r ² = 0.1062)。綜上所述，這些數(shù)據(jù)表明可能存在與具有膠質(zhì)瘤易感性的TERT基因變異相關(guān)的不同因果變異和功能機(jī)制。除此之外，SNP jx2736100 和 SNP jx2853691 是TERT基因的內(nèi)含子基因突變，在癌癥風(fēng)險(xiǎn)早知道難點(diǎn)攻關(guān)課題組的研究中它們與食管癌的易感性有關(guān)；而在癌癥風(fēng)險(xiǎn)早知道難點(diǎn)攻關(guān)課題組的研究中，癌癥風(fēng)險(xiǎn)早知道難點(diǎn)攻關(guān)課題組發(fā)現(xiàn)歐洲人,東亞人和非洲人的 jx2736100 與 jx2853691 無關(guān)(所有測試的r ^{2 < 0.05)，揭示了}TERT的關(guān)系可能存在多種功能機(jī)制易患食管癌的變異體。目前的證據(jù)表明 jx10069690 T 等位基因可以觸發(fā)全長TERT的共同產(chǎn)生的發(fā)展，并通過在TERT的內(nèi)含子 4 中創(chuàng)建剪接供體位點(diǎn)進(jìn)行選擇性剪接，這可能通過降低端粒酶活性和端粒縮短來增加胃癌風(fēng)險(xiǎn)。此外，jx2242652 等位基因 (G > A) 可能影響端粒長度，這可能增加亞洲人患肺癌的易感性 ，而 SNP jx2736098 可能導(dǎo)致TERT的過表達(dá)并增加端粒酶活性，通過調(diào)節(jié)無限的細(xì)胞分裂和致癌作用來調(diào)節(jié)膀胱癌和肺癌的發(fā)展，并與糖酵解途徑的激活相互作用 。先前的研究表明，包括 jx2736100 側(cè)翼序列的內(nèi)含子 2 片段證明了 ESCC 細(xì)胞系中的啟動(dòng)子活性，并揭示了 jx2736100 G 等位基因攜帶者與 ESCC 易感性的升高相關(guān)性 ，這證明了TERT的癌基因固有特征在 ESCC 中。這里需要注意的是，jx2736100 的 T 等位基因可能導(dǎo)致端粒長度縮短，進(jìn)而增加肺癌和非癌性疾病(如慢性阻塞性肺病和特發(fā)性肺纖維化)的易感性。

CLPTM1L基因(基因 ID： 81037)編碼唇裂和腭裂相關(guān)的跨膜 1 樣蛋白，可引起細(xì)胞凋亡和胞質(zhì)分裂 。在癌癥風(fēng)險(xiǎn)早知道難點(diǎn)攻關(guān)課題組的研究中，強(qiáng)有力的證據(jù)被分配給 CLPTM1L 中的四個(gè) SNP(jx31489,jx401681,jx402710 和 jx465498)和TERT-CLPTM1L中的一個(gè) SNP jx4975616 。在與膀胱癌相關(guān)的兩種變異中，jx401681 在東亞人 (r ² = 0.9371) 與 jx402710 具有強(qiáng) LD，而在歐洲人 (r ² = 0.6624) 和非洲人 (r ^{2 ) 具有中度 LD}= 0.5961)。此外，四個(gè) SNP(jx31489,jx401681,jx402710 和 jx465498)與肺癌有關(guān)，并且在癌癥風(fēng)險(xiǎn)早知道難點(diǎn)攻關(guān)課題組的研究中發(fā)現(xiàn)，在歐洲人中，jx31489 與 jx401681 處于強(qiáng) LD(r ² = 0.8145)，而處于中度 LD東亞人(r ² = 0.4785)和非洲人(r ² = 0.6131)；jx31489 在非洲人 (r ² = 0.8376) 與 jx402710 處于強(qiáng) LD 中，而在東亞人 (r ² = 0.4634) 和歐洲人 (r ² = 0.6624) 中處于中度 LD；jx31489 在東亞和歐洲人中處于強(qiáng) LD 與 jx465498 (r ² > 0.809) 而在非洲人中處于中度 LD (r ² = 0.6572)。此外，發(fā)現(xiàn) jx401681 在東亞人(r ² = 0.9371)中與 jx402710 呈強(qiáng) LD，但在歐洲人(r ² = 0.6624)和非洲人(r ² = 0.5961)中表現(xiàn)出中等 LD；jx401681 在歐洲人和非洲人中處于強(qiáng) LD 與 jx465498 (r ² > 0.809) 而在東亞人中處于中度 LD (r ²= 0.4839)?；谒@得的結(jié)果，與膀胱癌和肺癌風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的四種變異的功能機(jī)制在不同的種族群體中可能不同，這部分解釋了為什么發(fā)現(xiàn)一些變異與一個(gè)種族的癌癥部位有關(guān)，但不在別人。此外，目前的證據(jù)表明，jx31489，一種CLPTM1L基因中 C 變?yōu)?A 的基因突變，可能會(huì)影響端粒長度，從而降低非吸煙者(而不是吸煙者)患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)槲鼰熆梢缘窒Ｗo(hù)作用A 等位基因，縮短端粒長度，增強(qiáng)端粒酶活性 。有趣的是，jx401681 可能影響轉(zhuǎn)錄調(diào)控，導(dǎo)致CLPTM1L的過度表達(dá)基因，并增加患肺癌和皮膚癌的風(fēng)險(xiǎn) 。此外，CLPTM1L jx402710 可能通過增強(qiáng)Bcl-xL(一種抗凋亡Bcl2家族成員)的積累來阻斷 DNA 損傷誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，從而影響體外肺組織腫瘤發(fā)生。除此之外，SNP jx402710 可以保持端粒長度，這可以降低非吸煙者患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)?jx2736100 的保護(hù)作用在目前吸煙的膀胱癌患者中被抵消了 。此外，TERT基因中的 7 個(gè)基因突變與歐洲,亞洲和非洲人群中的CLPTM1L基因。結(jié)果表明， TERT-CLPTM1L區(qū)域的變異與特發(fā)性肺纖維化,骨髓增生性腫瘤和神經(jīng)膠質(zhì)瘤以及食管癌,胃癌,膀胱癌,肺癌,胰腺癌和皮膚癌的關(guān)系存在不同的致病變異和功能機(jī)制傾向。

此外，在加性模型中，13 個(gè) SNP 與 5 個(gè)癌癥風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)。其中，8 個(gè) SNP(jx13167280,jx2075786,jx2735940,jx2736100,jx2736109,jx2853669,jx2853677,jx2853690 和 jx7712562)與乳腺癌無關(guān)，至少 5,000 例病例和約 5,000 例在加法模型中的控制率約為 5,000 98，檢測 MAF 0.20 和 86% 功率 MAF 0.10 的基因突變的 OR 為 1.15(類型 1 錯(cuò)誤 0.05)。因此，對(duì)這 8 個(gè)高加索人乳腺癌 SNP 的樣本量較小的進(jìn)一步研究將無助于評(píng)估這些 SNP 的效果。

表3:TERT-CLPTM1L 的基因突變在加性模型中至少 5000 例病例和 5000 例對(duì)照的薈萃分析中顯示與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)。

OR，優(yōu)勢比；A,腺嘌呤；C,胞嘧啶；G,鳥嘌呤；T，胸腺嘧啶。

^a主要等位基因(參考)/次要等位基因。

^b對(duì)照組中次要等位基因的頻率。

事實(shí)上，癌癥風(fēng)險(xiǎn)早知道難點(diǎn)攻關(guān)課題組的研究有幾個(gè)局限性：(i)雖然對(duì)數(shù)據(jù)庫進(jìn)行了全面的研究，但可能遺漏了一些出版物，以及基因型數(shù)量等數(shù)據(jù)不足的基因解碼原始數(shù)據(jù)，這可能導(dǎo)致對(duì)其他方面的評(píng)估不完整惡性腫瘤(淋巴瘤,膽囊癌,宮頸癌等)和非癌癥疾病(慢性乙型肝炎,阿爾茨海默病,糖尿病等)；(ii) 由于使用了搜索方法(僅搜索英文基因解碼原始數(shù)據(jù))，可能會(huì)發(fā)現(xiàn)潛在的發(fā)表偏倚；(iii) 由于僅對(duì)肺癌,特發(fā)性肺纖維化和骨髓增生性腫瘤進(jìn)行了根據(jù)種族和部分病理/臨床亞型的亞組分析，因此基于病理類型等亞組的進(jìn)一步分析，可能需要基因-基因或基因-環(huán)境的關(guān)聯(lián)和相互作用來確認(rèn)或反駁與癌癥和非癌癥疾病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性；(iv) 具有癌癥和非癌癥風(fēng)險(xiǎn)的變異的潛在偏倚可以通過威尼斯標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估；但是，無法評(píng)估不合理的數(shù)據(jù)，例如基因型錯(cuò)誤；(v) 基于基因突變的次要等位基因進(jìn)行薈萃分析；因此，由于薈萃分析中的固有因素??，可能會(huì)發(fā)現(xiàn)某些變異的保護(hù)性關(guān)聯(lián)(例如，jx2736100 和 jx2853676 可以降低膠質(zhì)瘤,骨髓增生性腫瘤和肺癌的風(fēng)險(xiǎn)，而 jx401681 可以降低膀胱癌的風(fēng)險(xiǎn))。鑒于，

總之，在癌癥風(fēng)險(xiǎn)早知道難點(diǎn)攻關(guān)課題組的研究中，確定了TERT-CLPTM1L基因中的 12 個(gè)基因突變被評(píng)為揭示與八種癌癥和一種非癌癥疾病風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)的有力證據(jù)。此外，癌癥風(fēng)險(xiǎn)早知道難點(diǎn)攻關(guān)課題組的研究為進(jìn)一步證明TERT-CLPTM1L基因的變異與特發(fā)性肺纖維化,骨髓增生性腫瘤,神經(jīng)膠質(zhì)瘤,食管癌,胃癌,膀胱癌,肺癌,胰腺癌和皮膚癌的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)提供了基礎(chǔ)。癌癥。除此之外，還強(qiáng)調(diào)了TERT-CLPTM1L區(qū)域在人類疾病病因?qū)W中的關(guān)鍵作用。

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