【佳學(xué)基因檢測(cè)】IgA腎病易感性3型分子診斷怎么做？

分子診斷導(dǎo)讀：

IgA腎病易感性3型是一種由基因序列異常引起的疾病。診斷和治療需要采用分子診斷技術(shù)。佳學(xué)基因通過基因解碼建立這一疾病的臨床表征與基因序列變化的關(guān)系，可以提供致力找到病因、阻斷遺傳的基因解碼和出于風(fēng)險(xiǎn)考慮的基因檢測(cè)。IgA 腎病 (IgAN) 是全世界賊常見的原發(fā)性腎小球腎炎，在原發(fā)性腎小球病患者中的患病率為 25-50%。 在約 5-10% 的患者中，疾病與常染色體顯性 (AD) 模式分離。 關(guān)聯(lián)研究確定了染色體 1q32、6p21、8p23、17p13、22q12 上的位點(diǎn)，而針對(duì)常染色體顯性 (AD) 家族的經(jīng)典連鎖研究確定了染色體 2q36、4q26-31、6q22、17q12-22 上的位點(diǎn)。 腎病基因解碼基因檢測(cè)研究了一個(gè)大家庭，其中 IgAN 與常染色體顯性 (AD) 傳播隔離。 為了確定致病基因，對(duì)兩名受影響個(gè)體和一名未受影響個(gè)體的外顯子組進(jìn)行了測(cè)序。 根據(jù)生物信息學(xué)分析，S**Y2 基因中的 p.(Arg119Trp) 變異被確定為可能的致病突變。 此外，該變體的功能表征表明它負(fù)責(zé)抑制 MAPK/ERK1/2 通路。 在兩名散發(fā)性 IgAN 患者的野生型 S**Y2 攜帶者中觀察到相同的效果，表明 MAPK/ERK1/2 通路的下調(diào)代表了導(dǎo)致 IgAN 的共同機(jī)制。

IgA腎病易感性3型疾病介紹：

腎病的致病基因鑒定基因解碼基因檢測(cè)報(bào)道了一個(gè)由4代人組成的IgA腎病家族。受影響的個(gè)體患有高血壓，蛋白尿和/或微血尿。在3名患者中進(jìn)行的腎活檢顯示出IgA沉積物。兩名老年患者患有終末期腎病。該病臨床表征有：高血壓；蛋白尿；鏡下血尿；IgA沉積；終末期腎病。在具有常染色體顯性遺傳IgAN表型的家族中鑒定出 SPRY2 基因中的雜合錯(cuò)義變體 p.(Arg119Trp)。 SPRY2突變是在13號(hào)染色體區(qū)域發(fā)現(xiàn)的少有新變異，生物信息學(xué)分析預(yù)測(cè)其具有致病性。 后者表明它屬于高度保守的氨基酸殘基。 W119 等位基因的頻率估計(jì)低于 1/15000，因?yàn)樗丛?dbSNP132、來(lái)自同一地理區(qū)域的 52 個(gè)對(duì)照以及 1000genomes 和 ESP6500 中發(fā)現(xiàn)。 所有這些數(shù)據(jù)結(jié)合起來(lái)強(qiáng)烈表明 SPRY2 是導(dǎo)致該家族中 IgAN 表型的基因。

為了確認(rèn) SPRY2 在 IgAN 中的作用，查詢了 1000genomes 和 ESP6500 數(shù)據(jù)庫(kù)以尋找 SPRY2 錯(cuò)義和無(wú)效變異及其相對(duì)頻率。 該搜索表明，在一般人群中從未報(bào)告過種系無(wú)效突變。 此外，除了在我們的患者和對(duì)照組隊(duì)列中也發(fā)現(xiàn)了兩種常見的錯(cuò)義多態(tài)性外，在 ESP6500 數(shù)據(jù)庫(kù)中的 SPRY2 中僅發(fā)現(xiàn)了 12 個(gè)錯(cuò)義罕見突變，其中 3 個(gè)的頻率為 ~1/3000，9 個(gè)為 1/ 13000。這些觀察表明該基因是突變不耐受的，任何劑量/功能失衡都可能導(dǎo)致可觀察到的表型或早期致死率。

為了支持腎病致病基因鑒定基因解碼的結(jié)論，還在來(lái)自西西里島和意大利中部的散發(fā)性 IgAN 患者隊(duì)列中研究了 SPYR2 的編碼序列，但未發(fā)現(xiàn)其他突變。 這并不奇怪，因?yàn)閹醉?xiàng)連鎖和關(guān)聯(lián)研究確定了基因組中 IgAN 的幾個(gè)位點(diǎn)，表明這種情況具有很強(qiáng)的遺傳異質(zhì)性。 此外，這些相同的研究表明，家族性病例和散發(fā)性病例不具有相同基因的突變，正如常染色體顯性遺傳家族中鑒定的基因座與散發(fā)性患者關(guān)聯(lián)研究中鑒定的基因座之間缺乏重疊所表明的那樣。

產(chǎn)生 IgA 的 B 淋巴細(xì)胞可能代表 IgAN 中受影響的組織譜系。 SPRY2 在 B 細(xì)胞和 B 淋巴母細(xì)胞中表達(dá)，其在 B 淋巴細(xì)胞中的相關(guān)作用已得到充分證明。 SPRY2 作為 MAPK/ERK 通路的抑制劑具有普遍的作用，主要是通過它與 BRAF 的相互作用，BRAF 是一種由幾種具有酪氨酸激酶活性的受體激活的激酶。 SPRY2 轉(zhuǎn)錄是反饋回路的一部分，由 SPRY2 本身以及 pERK1/2 介導(dǎo)，后者精細(xì)調(diào)節(jié)/抑制 MAPK/ERK 通路激活。SPRY2 還受絲氨酸和酪氨酸磷酸化的轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)。 幾項(xiàng)研究表明，112 和 121 位的絲氨酸對(duì)其與BRAF去磷酸化后的抑制相互作用很重要。 相反，絲氨酸 112/121 磷酸化釋放 BRAF 的抑制性阻滯，從而導(dǎo)致 SPRY2 泛素化和降解。 W119基因序列突變不僅影響高度保守的氨基酸殘基，而且它位于 MNK1（一種 SPRY2 激酶）的識(shí)別序列 RXS 中，表明它的存在與 S121 低磷酸化有關(guān)。 因此，突變的 SPRY2 可能更穩(wěn)定，并將 BRAF 鎖定為非活動(dòng)形式。 這種抑制反過來(lái)可以阻止 MAPK/ERK 激活。這一基因解碼基因檢測(cè)結(jié)果得到驗(yàn)證表明，在 EBV 轉(zhuǎn)化的 B LCL 中，ERK1/2 在 SPRY2 變異攜帶者中低磷酸化，并且在少有的家族成員中正常，該成員對(duì)該變異檢測(cè)呈陰性。 此外，如上所述，pERK1/2 是 SPRY2的強(qiáng)轉(zhuǎn)錄激活因子，而其阻斷會(huì)導(dǎo)致 SPRY2 轉(zhuǎn)錄沉默。 這種緊密的轉(zhuǎn)錄反饋解釋了在 SPRY2 轉(zhuǎn)錄物中觀察到的強(qiáng)烈減少，而蛋白質(zhì)水平?jīng)]有明顯降低。

通常發(fā)現(xiàn) MAPK/ERK 通路在癌癥和發(fā)育錯(cuò)誤中被激活。 出于這個(gè)原因，令人驚訝地發(fā)現(xiàn)它在 IgAN 患者的 EBV 轉(zhuǎn)化永生細(xì)胞系中被下調(diào)。 這一發(fā)現(xiàn)意味著 MAPK/ERK 通路缺乏激活或有效、悠久、長(zhǎng)期、很久抑制可能是不同突變?cè)诓煌?IgAN 患者中聚集的賊終通路。

三份臨床報(bào)告支持這一基因解碼結(jié)果：這些報(bào)告涉及兩名接受 EGFR 抑制劑（西妥昔單抗和吉非替尼）治療的患者和一名接受索拉非尼治療的患者，由于 IgA 沉積，他們的腎功能明顯惡化。 西妥昔單抗、吉非替尼和索拉非尼在臨床試驗(yàn)期間從未報(bào)告過這種非常罕見的并發(fā)癥，這可能與藥物通過阻斷 MAPK/ERK 通路觸發(fā)或加劇這些患者體內(nèi)已經(jīng)存在的潛在 IgAN 有關(guān)。 用索拉非尼處理 LCL157 7 天后，在體外再現(xiàn)了相同的表型，表明產(chǎn)生的 IgA 量有所增加。

佳學(xué)基因正在持續(xù)研究MAPK/ERK 的抑制如何導(dǎo)致 IgAN 表型。 除了也存在于正常人群中的低半乳糖基化 IgA 外，本病尚無(wú)明確的致病機(jī)制。 攜帶 SPRY2 突變的 LCL 和 LCL156/157 細(xì)胞系有兩個(gè)共同特征：ERK1/2 磷酸化減少和 IgA 產(chǎn)生增加。 這兩種表型呈負(fù)相關(guān)，因?yàn)?ERK1/2 的磷酸化水平越低，IgA 產(chǎn)量越高。 出于這個(gè)原因，研究 MAPK/ERK 通路在 B 淋巴細(xì)胞更生理環(huán)境中的作用，以及驗(yàn)證是否因 MAPK/ERK 阻斷導(dǎo)致局部 IgA 生成增加導(dǎo)致更大的 IgAN 患者隊(duì)列中的 IgA 腎病，將是至關(guān)重要的 .

IgA腎病易感性3型基因解碼

根據(jù)《人的基因序列變化與人體疾病表征》，過去有部分機(jī)構(gòu)和醫(yī)務(wù)人員認(rèn)為IgA腎病易感性3型不是遺傳性疾病，甚至有人認(rèn)為該病不是由基因引起的，IgA腎病易感性3型發(fā)生的內(nèi)在基因原因被忽視。佳學(xué)基因通過基因解碼找到并定位了導(dǎo)致這一疾病發(fā)生的原因，提出了IgA腎病易感性，3型的遺傳風(fēng)險(xiǎn)，并建議通過基因檢測(cè)明確和排除風(fēng)險(xiǎn)，讓后代、二胎不再患有IgA腎病易感性3型實(shí)現(xiàn)IgA腎病易感性3型遺傳阻斷的目的。

IgA腎病易感性3型基因檢測(cè)在哪兒做？

佳學(xué)基因一直從事IgA腎病易感性3型的發(fā)病原因的研究，為《人的基因序列變化與人體疾病表征》撰寫IgA腎病易感性3型詞條，每年為數(shù)千患者找到了IgA腎病易感性3型的基因原因。IgA腎病易感性3型基因檢測(cè)基因解碼操作非常簡(jiǎn)便。進(jìn)入http://alivewithwords.com，填寫致病基因鑒定檢測(cè)申請(qǐng)表，不到一分鐘就可以搞定。即使遇到有不明確的地方，撥打4001601189的電話，也會(huì)有非常耐心細(xì)致的解答。

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