【佳學(xué)基因檢測(cè)】雙相精神障礙的定量及遺傳性基因檢測(cè)

雙相精神障礙的基因檢測(cè)

目前，主要是采用基因解碼對(duì)雙相情感障礙（BP）的遺傳基礎(chǔ)進(jìn)行專項(xiàng)分析。在遺傳學(xué)研究中，若僅以診斷作為表型的定義，可能會(huì)遺漏那些攜帶風(fēng)險(xiǎn)等位基因但未表現(xiàn)出BP的個(gè)體。佳彖基因旨在檢驗(yàn)：通過(guò)定量方式檢測(cè)的亞臨床雙相性癥狀，是否能識(shí)別出一種可遺傳的特質(zhì)，從而推斷出BP的風(fēng)險(xiǎn)。

基因解碼中，遺傳諮詢師對(duì)來(lái)自多代家系的310個(gè)人了定量雙相性量表（QBS）；其中110人被診斷患有精神疾病（包括20人患有BP，61人患有重度抑郁障礙（MDD），3人患有精神病障礙，26人患有其他精神疾病）。表型分析采用方差成分法計(jì)算QBS的家族聚集性，用以推導(dǎo)其遺傳力和共同家庭環(huán)境的影響。

結(jié)果顯示，BP患者的QBS得分顯著高于MDD患者（31.5 ± 3.6 vs. 16.7 ± 2.0）、其他精神疾病患者（7.0 ± 1.9）以及無(wú)精神疾病者（6.0 ± 0.65）（以上差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，p < 0.001）。

在整個(gè)樣本中，QBS表現(xiàn)出顯著的遺傳性（遺傳力 h² = 0.46 ± 0.15，p < 0.001），而共同家庭環(huán)境對(duì)QBS的影響則不顯著（p = 0.073）。當(dāng)排除患有精神疾病的個(gè)體后，QBS的遺傳力仍然相似（h² = 0.59 ± 0.18，p < 0.001）。

這些發(fā)現(xiàn)表明：通過(guò)QBS測(cè)量的定量雙相性不僅能將BP與其他精神疾病區(qū)分開(kāi)來(lái)，而且具有顯著的遺傳性——無(wú)論家系中是否包含BP患者。這意味著定量雙相性描述的是一種連續(xù)的、可遺傳的特質(zhì)，而非僅由某一離散的精神疾病診斷所驅(qū)動(dòng)。在未來(lái)的遺傳研究中，雙相性特質(zhì)的評(píng)估可能有助于補(bǔ)充BP的診斷，尤其有助于捕捉對(duì)BP表型產(chǎn)生影響的亞臨床遺傳因素。

基因序列變化與人體疾病表征對(duì)雙相精神障礙的分析與描述

雙相情感障礙（BP）影響約1%的人口，是全球范圍內(nèi)導(dǎo)致嚴(yán)重殘疾的主要精神疾病之一。雙相情感障礙（BP）是一種高度可遺傳的疾病，其遺傳力估計(jì)在40%至80%之間。病例-對(duì)照的全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）開(kāi)始揭示這一復(fù)雜多基因障礙的遺傳風(fēng)險(xiǎn)，并已識(shí)別出多個(gè)相關(guān)基因位點(diǎn)。

大多數(shù)雙相情感障礙（BP）的遺傳研究是基于診斷標(biāo)準(zhǔn)來(lái)定義研究人群。雖然這種定義對(duì)于臨床診治至關(guān)重要，但用它作為尋找雙相情感障礙（BP）風(fēng)險(xiǎn)基因的表型是否合適仍存疑。那些具有遺傳易感性但未表現(xiàn)出雙相情感障礙（BP）癥狀的個(gè)體，可能會(huì)被遺漏，甚至被錯(cuò)誤地歸入對(duì)照組。

佳學(xué)基因在進(jìn)行基因解碼的過(guò)程中，所進(jìn)行的假設(shè)是：雙相性不僅體現(xiàn)在雙相情感障礙（BP）患者中，也可能作為一種可遺傳的亞臨床特質(zhì)存在于非雙相情感障礙（BP）個(gè)體中；只是在雙相情感障礙（BP）患者中表現(xiàn)得更為嚴(yán)重。因此，這種特質(zhì)可能有助于將雙相情感障礙（BP）與其他精神疾病區(qū)分開(kāi)來(lái)。

雙相譜系診斷量表（BSDS）是一種自評(píng)量表，用于篩查雙相譜系障礙?；蚪獯a顯示，在門(mén)診人群中，BSDS對(duì)雙相情感障礙（BP）的敏感性為0.75，特異性為0.93，這一結(jié)果也得到了其他研究的普遍支持。這些數(shù)據(jù)支持BSDS在量化雙相情感障礙（BP）臨床及亞臨床癥狀方面的臨床有效性。

原始BSDS并未涵蓋《DSM-5》中全部的雙相情感障礙（BP）癥狀。佳學(xué)基因在保留BSDS大部分內(nèi)容和格式的基礎(chǔ)上，對(duì)量表?xiàng)l目進(jìn)行了修改，以涵蓋《DSM-5》中雙相I型障礙的癥狀，同時(shí)為每個(gè)條目引入了新的嚴(yán)重程度評(píng)分系統(tǒng)，這一新量表稱為定量雙相性量表（QBS）。據(jù)佳學(xué)基因所知，目前尚無(wú)關(guān)于BSDS或其他定量雙相性工具（如情緒障礙問(wèn)卷 [MDQ]）遺傳力的研究。盡管QBS的設(shè)計(jì)與DSM-5保持一致，但它由患者自行填寫(xiě)，因此可以獨(dú)立于醫(yī)生診斷來(lái)評(píng)估其有效性。

要驗(yàn)證一種定量雙相性測(cè)量是否為可遺傳的“內(nèi)表型”，理想的研究樣本應(yīng)包括雙相情感障礙（BP）患者，并具備能夠區(qū)分遺傳和非遺傳影響的家系結(jié)構(gòu)。

本文解碼的人群是是一個(gè)創(chuàng)始人群體，有大型家系結(jié)構(gòu)和詳盡的族譜記錄，使其即使在樣本量較小的情況下，也能成為進(jìn)行遺傳學(xué)和遺傳力分析的寶貴資源。雖然雙相情感障礙（BP）在OOA/M群體中的患病率似乎與一般人群相似，但某些家系中情緒障礙的負(fù)擔(dān)更重。此外，該群體成員大多接受相似的鄉(xiāng)村養(yǎng)育和學(xué)校教育。高度一致的生活環(huán)境減少了受試者之間在成長(zhǎng)和環(huán)境因素方面的差異，從理論上講可以提供對(duì)遺傳因素更精確的估計(jì)。

另外，該群體中物質(zhì)使用障礙的發(fā)生率極低，從而減少了一個(gè)在普通雙相情感障礙（BP）患者中常見(jiàn)的混雜因素。因此，本研究旨在開(kāi)發(fā)一種可能的新型表型測(cè)量方法，以補(bǔ)充傳統(tǒng)以診斷為基礎(chǔ)的雙相情感障礙（BP）遺傳研究。通過(guò)利用OOA/M中的大型家系結(jié)構(gòu)，本研究檢驗(yàn)了QBS是否能作為一種可遺傳的定量特質(zhì)，將雙相情感障礙（BP）與其他精神疾病區(qū)分開(kāi)來(lái)。

采用定量雙相量表如何更準(zhǔn)確地幫助雙相精神障礙基因檢測(cè)？

佳學(xué)基因研究了雙相性定量測(cè)量是否能夠捕捉超出傳統(tǒng)分類診斷之外的BP遺傳風(fēng)險(xiǎn)。基因解碼發(fā)現(xiàn)，一種采用自評(píng)形式、涵蓋《DSM-5》中BP癥狀的簡(jiǎn)潔量表——定量雙相性量表（QBS），在一個(gè)富集雙相精神障礙的家系樣本中具有顯著的遺傳性，有趣的是，這種遺傳性甚至出現(xiàn)在未被診斷為BP或其他精神疾病的個(gè)體中。

雙相情感障礙（BP）是一種高度可遺傳的疾病。在該群體進(jìn)行的雙相情感障礙（BP）全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）已識(shí)別出約30個(gè)顯著基因位點(diǎn)，說(shuō)明雙相情感障礙（BP）的強(qiáng)遺傳性可能涉及多基因性和異質(zhì)性。已有研究將BP與11q12.2基因區(qū)域以及多個(gè)單核苷酸多態(tài)性（SNP）相關(guān)聯(lián)，包括ODZ4（TENM4，編碼Teneurin跨膜蛋白4）、MAD1L1（編碼有絲分裂停滯缺陷樣蛋白1）和TRANK1（編碼含四肽重復(fù)和ankyrin重復(fù)的蛋白1）。佳學(xué)基因解碼在比較使用探討使用QBS表型是否能復(fù)制這些與BP相關(guān)的位點(diǎn)，或發(fā)現(xiàn)新的候選位點(diǎn)。

除了GWAS，近期還開(kāi)展了全基因組測(cè)序（WGS）和外顯子組測(cè)序（WES），用于尋找雙相情感障礙（BP）相關(guān)基因。由于創(chuàng)始人群體中罕見(jiàn)等位基因可能富集，且其表型更易被表征，OOA/M群體可能是尋找雙相情感障礙（BP）風(fēng)險(xiǎn)變異的重要樣本來(lái)源。

使用“診斷”作為雙相情感障礙（BP）遺傳研究的主要表型長(zhǎng)期以來(lái)幾乎未被質(zhì)疑，盡管已有一些研究探索了氣質(zhì)特質(zhì)作為BP的“內(nèi)表型”。已知雙相情感障礙（BP）存在過(guò)度診斷或漏診的風(fēng)險(xiǎn)，因此出現(xiàn)了如MDQ、BSDS等篩查工具。一個(gè)測(cè)量雙相性的定量特質(zhì)可能比診斷本身更具遺傳研究?jī)r(jià)值。此外，由于雙相情感障礙（BP）可能在較晚年齡才發(fā)病，一些未來(lái)發(fā)展為雙相情感障礙（BP）的個(gè)體可能被錯(cuò)誤地歸為對(duì)照組或MDD組——這一問(wèn)題在家系研究中尤為嚴(yán)重，因?yàn)檫@類研究高度依賴病例與非病例在家系中的對(duì)比。如果有工具能夠識(shí)別亞臨床雙相性癥狀及其遺傳影響，將有助于解決這一問(wèn)題。我們?cè)诒狙芯恐械?strong>雙變量遺傳相關(guān)性分析顯示，QBS與BP之間存在顯著的遺傳相關(guān)性，支持QBS可部分反映BP的遺傳風(fēng)險(xiǎn)。

QBS評(píng)分在雙相情感障礙（BP）患者中顯著更高，能有效將BP與其他精神疾病區(qū)分開(kāi)。但識(shí)別亞臨床雙相性同樣具有重要價(jià)值。相關(guān)研究已廣泛探討亞閾值雙相性，這可能反映出普通人群或MDD患者中未被診斷的雙相特征，甚至可能預(yù)測(cè)從單相抑郁向BP的轉(zhuǎn)化。這一觀點(diǎn)與我們的發(fā)現(xiàn)一致：MDD患者的QBS總分是無(wú)精神疾病對(duì)照的三倍，在躁狂、情緒波動(dòng)和抑郁等各維度得分均顯著更高。

此外，研究還顯示OOA/M的遺傳學(xué)發(fā)現(xiàn)具有較強(qiáng)的外推性。例如，CNTNAP2基因最早在OOA/M中與自閉癥相關(guān)，后續(xù)在普通人群中多次被復(fù)制。其他非精神類特質(zhì)的遺傳研究也表明，該群體的相關(guān)機(jī)制可在一般人群中驗(yàn)證。

佳學(xué)基因在OOA/M樣本中的一個(gè)新發(fā)現(xiàn)是：即使在無(wú)精神疾病診斷的個(gè)體中，QBS的遺傳性仍然顯著，表明QBS所評(píng)估的微妙雙相性癥狀并不限于精神疾病，而可能代表一個(gè)從亞臨床到臨床的連續(xù)可遺傳特質(zhì)維度。不過(guò)，來(lái)自高雙相情感障礙（BP）負(fù)擔(dān)家系的對(duì)照個(gè)體，其遺傳風(fēng)險(xiǎn)可能被高估，因其在遺傳上比一般人群中彼此無(wú)關(guān)的對(duì)照更為接近。因此，該結(jié)論需要在普通人群的家族樣本或雙胞胎樣本中重新驗(yàn)證。然而，即使存在這種“高估風(fēng)險(xiǎn)”的情況，也可能進(jìn)一步支持QBS作為BP遺傳風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物的潛力。未來(lái)若能在OOA/M群體中獲得更多核心家庭成員樣本，將有助于進(jìn)行驗(yàn)證性研究。

據(jù)佳學(xué)基因所知，目前尚無(wú)工具可定量評(píng)估躁狂、抑郁與情緒波動(dòng)，并分別評(píng)估其遺傳性。QBS中對(duì)這三類癥狀的子量表均顯示出顯著遺傳性。佳學(xué)基因?qū)Ω鞣至勘淼亩x依據(jù)每個(gè)條目的臨床描述。因子分析也驗(yàn)證了躁狂項(xiàng)與抑郁項(xiàng)之間的清晰區(qū)分。但抑郁項(xiàng)和情緒波動(dòng)項(xiàng)聚類在一起的原因尚不明確，佳學(xué)基因推測(cè)這可能是因?yàn)?strong>正常與抑郁情緒之間的波動(dòng)比躁狂更常見(jiàn)。在更大樣本中對(duì)QBS進(jìn)行因子分析，可能揭示更清晰的結(jié)構(gòu)。

最后，遺傳性僅是驗(yàn)證遺傳相關(guān)性的第一步，QBS是否能夠真正輔助發(fā)現(xiàn)BP的風(fēng)險(xiǎn)基因仍需進(jìn)一步研究。然而，本研究表明，QBS這一本人自評(píng)的簡(jiǎn)潔量表，有望作為一種有用的表型工具，補(bǔ)充傳統(tǒng)BP遺傳研究中基于診斷的表型。

雙相精神障礙定量量表如何幫助基因檢測(cè)

在進(jìn)行雙相情感障礙的基因研究時(shí)，傳統(tǒng)方法多以明確診斷作為研究依據(jù)，但這一做法可能忽視了那些具有遺傳風(fēng)險(xiǎn)，卻尚未被診斷的個(gè)體。雙相精神障礙基因檢測(cè)通過(guò)基因解碼研究提出，雙相性其實(shí)不僅存在于患者身上，也可能以亞臨床的形式出現(xiàn)在未被診斷的人群中。

為此，雙相情感障礙基因解碼基因檢測(cè)研發(fā)了定量雙相性量表（QBS），這是一種由本人自評(píng)的問(wèn)卷工具，覆蓋《DSM-5》中雙相I型的核心癥狀，并引入嚴(yán)重程度評(píng)分。通過(guò)對(duì)一個(gè)多代家系、共310名個(gè)體的測(cè)量發(fā)現(xiàn)，即使是未被診斷為精神疾病的人，QBS評(píng)分也顯示出顯著的遺傳性。特別是在BP患者中，QBS得分顯著高于抑郁癥、其他精神疾病以及無(wú)病對(duì)照組，顯示出QBS對(duì)雙相性有良好的分辨力。

遺傳力分析顯示，QBS的遺傳性高達(dá)46%至59%，而家庭環(huán)境影響則不顯著，這意味著QBS測(cè)量的是一種穩(wěn)定、可遺傳的特質(zhì)，而非完全由生活經(jīng)歷塑造。這種定量特質(zhì)的測(cè)量方式，能夠更早、更準(zhǔn)確地捕捉潛在的遺傳風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體，從而彌補(bǔ)傳統(tǒng)以診斷為中心的基因研究的不足。

更重要的是，QBS不僅適用于BP患者，也能識(shí)別出MDD患者中可能潛藏的雙相性特征，甚至預(yù)測(cè)其未來(lái)轉(zhuǎn)化為BP的風(fēng)險(xiǎn)。這種細(xì)致、連續(xù)的量化方式，有望為雙相精神障礙的基因研究提供更高分辨率的表型依據(jù)，進(jìn)而推動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)基因的發(fā)現(xiàn)。

綜上所述，QBS是一項(xiàng)具有前瞻性的量化工具，未來(lái)有望與基因測(cè)序技術(shù)聯(lián)動(dòng)，為雙相情感障礙的早篩、診斷和個(gè)性化治療提供科學(xué)支持。