【佳學(xué)基因檢測(cè)】阿爾茨海默病（阿爾茨海默病(AD)）的基因檢測(cè)位點(diǎn)

1991年，Pericak-Vance及其同事在19q染色體上發(fā)現(xiàn)了一種與阿爾茨海默?。ˋD）相關(guān)的變異，并發(fā)現(xiàn)了載脂蛋白E（APOE）基因的變異，這些變異可能增加或降低典型的晚發(fā)型阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)。APOE基因有三種常見(jiàn)的等位基因形式：ε2、ε3和ε4。研究發(fā)現(xiàn)，ε4等位基因與阿爾茨海默病(阿爾茨海默病(AD))的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，而ε2等位基因則被認(rèn)為具有保護(hù)作用。這項(xiàng)研究還驗(yàn)證了關(guān)聯(lián)研究的有效性，通過(guò)比較阿爾茨海默病(阿爾茨海默病(AD))患者與健康對(duì)照者（病例對(duì)照設(shè)計(jì)）兩組的等位基因和基因型頻率來(lái)進(jìn)行分析（見(jiàn)框1）。

自從發(fā)現(xiàn)APOE變異與阿爾茨海默病(阿爾茨海默病(AD))的關(guān)聯(lián)已有30多年，研究表明，阿爾茨海默病(阿爾茨海默病(AD))表現(xiàn)出高度的異質(zhì)性，許多基因變異對(duì)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的影響較?。▽儆诙嗷蜻z傳）。APOE基因的病例對(duì)照關(guān)聯(lián)設(shè)計(jì)取得了成功，并且由于招募患有和未患病阿爾茨海默病(AD)的個(gè)體較為便捷，促進(jìn)了大量研究使用這種方法，識(shí)別北美、歐洲和亞洲人群中的其他遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素。隨著基因組技術(shù)的進(jìn)步，病例對(duì)照方法得到了進(jìn)一步擴(kuò)展，現(xiàn)在包括了單核苷酸多態(tài)性（SNP）的全基因組基因分型，以及外顯子組測(cè)序（WES）和全基因組測(cè)序（WGS）。這些分析不僅可以關(guān)注與SNP或基因變異的關(guān)聯(lián)，也可以通過(guò)匯總基因內(nèi)多個(gè)變異的影響來(lái)評(píng)估與基因關(guān)聯(lián)的總體證據(jù)。隨著WGS成本的快速下降，以及大型國(guó)家和國(guó)際合作的展開(kāi)，遺傳研究現(xiàn)已包括來(lái)自數(shù)十萬(wàn)甚至一百萬(wàn)名參與者的樣本。過(guò)去三年中，研究通過(guò)這種方法確定了70多種與阿爾茨海默病(AD)相關(guān)的遺傳變異（見(jiàn)圖1）。這些變異大多是在非西班牙裔白人群體中發(fā)現(xiàn)的，主要來(lái)源于歐洲和美國(guó)，因此可能不適用于非白人及/或西班牙裔群體。因此，目前的研究結(jié)果可能無(wú)法完全解釋非洲、亞洲、中東及中美洲和南美洲人群的遺傳風(fēng)險(xiǎn)。此外，許多針對(duì)非白人群體的研究規(guī)模較小，研究結(jié)果仍需要進(jìn)一步驗(yàn)證以確認(rèn)其可靠性。

根據(jù)Bellenguez等人的研究繪制了曼哈頓圖，展示了在非西班牙裔白人群體中已鑒定出的與阿爾茨海默病相關(guān)的基因位點(diǎn)。P值來(lái)自固定效應(yīng)薈萃分析的雙側(cè)原始P值。全基因組顯著性閾值（P = 5 × 10^−8）用紅色虛線表示，而全基因組顯著性的提示性閾值（P = 1 × 10^−5）則用黑色虛線表示。基因座命名為與每個(gè)基因座中最接近的哨兵變異相對(duì)應(yīng)的基因。Bellenguez等人新發(fā)現(xiàn)的基因座用紅色表示，而之前報(bào)告的基因座則用淺藍(lán)色和深藍(lán)色標(biāo)示。

多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分提供了一種定量方法來(lái)綜合多種變異的影響，并且已被證明是在存在許多不同變異且個(gè)體影響較小的情況下定義遺傳風(fēng)險(xiǎn)的重要工具。多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分已在流行病學(xué)隊(duì)列中進(jìn)行了評(píng)估，以估計(jì)以人群為基礎(chǔ)的環(huán)境中風(fēng)險(xiǎn)因素的影響，其中病例數(shù)反映了人口發(fā)病率。在非西班牙裔白人中發(fā)現(xiàn)的 阿爾茨海默病(AD) 相關(guān)遺傳變異的多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分與 tau-PET 積累速度更快有關(guān)。

移民、多樣性與血統(tǒng)

在人類進(jìn)化的數(shù)千年歷史中，遷徙和地理人口事件一直存在，并塑造了現(xiàn)有人群的遺傳多樣性。不同人群之間等位基因頻率和常見(jiàn)等位基因的連鎖不平衡程度差異巨大，這些差異會(huì)顯著影響遺傳變異與性狀和疾病之間的關(guān)聯(lián)。從近四十年前通過(guò)全球人類線粒體DNA序列推斷出的系統(tǒng)發(fā)育分析表明，解剖學(xué)上現(xiàn)代人類起源于非洲，隨后逐步向外擴(kuò)展。大約160,000至110,000年前，撒哈拉以南非洲是人類種群之間最大分裂的發(fā)生地。在過(guò)去的十年里，古人類和其他原始人類基因組的測(cè)序研究表明，擁有較大非洲血統(tǒng)的個(gè)體比擁有較小非洲血統(tǒng)的個(gè)體表現(xiàn)出更少的連鎖不平衡。這是因?yàn)樵谡麄€(gè)人類進(jìn)化史上，生活在非洲的種群保持了較大的有效種群規(guī)模，并且比其他種群擁有更多的基因重組機(jī)會(huì)。相比之下，過(guò)去5萬(wàn)到10萬(wàn)年間從非洲遷出的種群，其遺傳模式截然不同，遺傳多樣性較低，雜合度逐漸降低，祖先等位基因頻譜趨于平緩，這與距離非洲的地理距離和創(chuàng)始事件瓶頸密切相關(guān)。這些歷史事件導(dǎo)致具有較高非洲血統(tǒng)的個(gè)體比具有較低非洲血統(tǒng)的個(gè)體展現(xiàn)出更高的遺傳多樣性。在大多數(shù)基因組研究中，個(gè)體通常通過(guò)主成分分析分配到不同的遺傳祖先類別，主成分分析是一種多元方法，旨在通過(guò)民族生物學(xué)起源和親緣關(guān)系來(lái)描述個(gè)體和種群的遺傳背景。

這些祖先差異會(huì)影響基因型風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估。盡管不同人群中存在一些遺傳標(biāo)記與疾病之間的關(guān)聯(lián)——為疾病風(fēng)險(xiǎn)的共同遺傳基礎(chǔ)提供了重要證據(jù)——但從一個(gè)祖先群體開(kāi)發(fā)出來(lái)的遺傳風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型在應(yīng)用于其他祖先群體時(shí)，效果通常不佳。常見(jiàn)變異可以在全球范圍內(nèi)共享，但罕見(jiàn)變異通常由密切相關(guān)的群體共享，且可能僅限于特定大陸的群體。大約10萬(wàn)年前，離開(kāi)非洲并在世界其他地區(qū)定居的一小群人類只攜帶了非洲變異的一小部分。因此，全球各地的人群可能擁有包括在非洲遷徙過(guò)程中出現(xiàn)的變異的基因組。遷移的時(shí)間段和個(gè)體數(shù)量將決定特定人群的非洲血統(tǒng)程度。然而，留在非洲的人類遺傳變異子集只能在高度非洲血統(tǒng)的個(gè)體中進(jìn)行研究。

非裔美國(guó)人和西班牙裔群體是美國(guó)最大的非歐洲混血群體，分別占總?cè)丝诘?2.6%和16.3%。第一批非洲人于17世紀(jì)初作為奴隸被帶到北美，直到1865年美國(guó)國(guó)會(huì)廢除奴隸制。這些群體的變異數(shù)量變化程度大致與個(gè)體基因組中近期非洲血統(tǒng)的比例成正比。因此，對(duì)于混血人群，整體遺傳疾病風(fēng)險(xiǎn)可能由多種祖先背景組合而成的遺傳變異決定。對(duì)于具有非洲血統(tǒng)的混血群體，了解本土非洲個(gè)體的阿爾茨海默?。ò柎暮Ｄ?AD)）風(fēng)險(xiǎn)至關(guān)重要。

對(duì)APOE及其他與阿爾茨海默病(AD)遺傳關(guān)聯(lián)的影響

在大多數(shù)針對(duì)非歐洲血統(tǒng)個(gè)體的遺傳學(xué)研究中，參與者自我報(bào)告其血統(tǒng)，研究人員會(huì)對(duì)祖先異質(zhì)性（即由于遺傳祖先背景導(dǎo)致的人口分層）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)校正或使用主成分分析等方法進(jìn)行調(diào)整。從對(duì)非洲裔和西班牙裔個(gè)體的研究來(lái)看，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了與祖先相關(guān)的顯著差異，特別是在阿爾茨海默病(AD)的遺傳結(jié)構(gòu)中。與非西班牙裔白人相比，非洲裔個(gè)體的APOE ε4相關(guān)的阿爾茨海默病(AD)風(fēng)險(xiǎn)較低，而日本裔個(gè)體的風(fēng)險(xiǎn)則較高。初步證據(jù)表明，這種風(fēng)險(xiǎn)差異可能是由APOE ε4基因座處DNA的祖先來(lái)源（即當(dāng)?shù)剡z傳血統(tǒng)）驅(qū)動(dòng)的。APOE ε4氨基酸編碼序列在不同血統(tǒng)的人群之間并不一致，因此，與APOE ε4相關(guān)的基因型風(fēng)險(xiǎn)變異的來(lái)源可能在于影響基因表達(dá)的調(diào)控區(qū)域。事實(shí)上，在對(duì)阿爾茨海默病(AD)患者的大腦進(jìn)行尸檢研究中，歐洲血統(tǒng)的個(gè)體大腦中APOE的表達(dá)水平明顯高于非洲血統(tǒng)的個(gè)體。

使用按主成分進(jìn)行群體分層的非洲裔個(gè)體全基因組研究已經(jīng)確定了多個(gè)與祖先特異性風(fēng)險(xiǎn)變異相關(guān)的基因，包括ABCA7和ACE等。在ABCA7基因中，一個(gè)44 bp的缺失與非裔美國(guó)人的阿爾茨海默病(AD)密切相關(guān)，這種缺失也存在于加勒比地區(qū)的西班牙裔個(gè)體中，后者已知具有較高比例的非洲血統(tǒng)（41.8%）。功能研究表明，這種祖先特異性缺失可能導(dǎo)致神經(jīng)元中毒性淀粉樣蛋白β（Aβ）的產(chǎn)生增加，并降低小膠質(zhì)細(xì)胞清除Aβ的能力，從而使其成為潛在的治療靶點(diǎn)。ABCA7中的其他罕見(jiàn)截短和剪接改變變異則會(huì)增加非西班牙裔白人群體的阿爾茨海默病(AD)風(fēng)險(xiǎn)。

 

表1.在非洲裔美國(guó)人的 阿爾茨海默病(AD) GWAS 中確定的P值≤10 −7的基因位點(diǎn)

P值截止值≤10 −7表示基因座提示具有全基因組顯著性。GWAS，全基因組關(guān)聯(lián)研究；hg38，人類基因組參考聯(lián)盟版本 38；MAF，次要等位基因頻率；SNP，單核苷酸多態(tài)性。

a.在非西班牙裔白人中也觀察到了該基因

b.與在非西班牙裔白人中觀察到的CELF1/SPI1基因座相距 5 Mb，但沒(méi)有連鎖不平衡。

c.與非西班牙裔白人中觀察到的CD33相距 1.7 Mb，但沒(méi)有連鎖不平衡。
 

據(jù)報(bào)道，來(lái)自不同地區(qū)和血統(tǒng)的早發(fā)性阿爾茨海默?。ò柎暮Ｄ?AD)）患者存在APP、PSEN1和PSEN2突變，這些突變已在多個(gè)群體中得到確認(rèn)，包括北歐和南歐人群、中東和阿拉伯人群、加勒比地區(qū)西班牙裔人群、拉丁美洲人群、北部和南部非洲人群、澳大利亞和新西蘭人群，以及包括中國(guó)、韓國(guó)、臺(tái)灣、日本、印度和馬來(lái)西亞在內(nèi)的一系列亞洲人群。盡管一些變異在不同人群中共享，但大多數(shù)變異是特定祖先群體所特有的。

非洲

國(guó)際阿爾茨海默病協(xié)會(huì)關(guān)于撒哈拉以南非洲癡呆癥的報(bào)告描述了該地區(qū)癡呆癥的現(xiàn)狀，并總結(jié)了與人口老齡化相關(guān)的趨勢(shì)。需要注意的是，在撒哈拉以南非洲的46個(gè)國(guó)家中，只有少數(shù)國(guó)家具備癡呆癥研究和臨床護(hù)理的能力。非洲大陸主要由低收入到中等收入國(guó)家組成，預(yù)計(jì)到2030年，非洲的阿爾茨海默病(AD)患病率將達(dá)到約350萬(wàn)，到2050年將增至760萬(wàn)。盡管已有一些研究專注于非洲阿爾茨海默病(AD)的流行病學(xué)，但對(duì)非洲阿爾茨海默病(AD)基因組學(xué)的研究仍處于起步階段。

幾項(xiàng)關(guān)于非洲早發(fā)性阿爾茨海默病(AD)的候選基因研究發(fā)現(xiàn)了先前在非西班牙裔白人群體中已知的阿爾茨海默病(AD)相關(guān)基因變異，如APP、PSEN1、PSEN2和TREM2等。APOE ε4等位基因?qū)Π柎暮Ｄ?AD)風(fēng)險(xiǎn)的影響也已在具有非洲血統(tǒng)的不同人群中得到研究。一項(xiàng)摩洛哥研究對(duì)17名散發(fā)性阿爾茨海默病(AD)患者和8名家族性早發(fā)性阿爾茨海默病(AD)患者進(jìn)行了APP外顯子16和17的測(cè)序，發(fā)現(xiàn)外顯子17中有七個(gè)新的移碼突變和一個(gè)新的剪接突變。類似的靶向研究也對(duì)摩洛哥家族性和散發(fā)性阿爾茨海默病(AD)患者進(jìn)行了PSEN1和PSEN2的研究，發(fā)現(xiàn)PSEN1中有一個(gè)新移碼突變，PSEN2中有兩個(gè)新移碼突變。

在突尼斯的一項(xiàng)研究中，對(duì)200名患有癡呆癥的個(gè)體和300名認(rèn)知健康的個(gè)體進(jìn)行了血管疾病相關(guān)基因多態(tài)性的調(diào)查，發(fā)現(xiàn)APOE、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）和對(duì)氧磷酶1（PON1）基因的多態(tài)性與癡呆癥有關(guān)，盡管這些變異與阿爾茨海默病(AD)之間的具體關(guān)聯(lián)尚未被研究。

APOE仍然是非洲裔個(gè)體中研究最多的阿爾茨海默病(AD)基因。它與非西班牙裔白人群體的阿爾茨海默病(AD)風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)，因此成為全球研究的重點(diǎn)。最早對(duì)居住在紐約市的非裔美國(guó)人進(jìn)行的APOE研究未發(fā)現(xiàn)其與阿爾茨海默病(AD)的關(guān)聯(lián)，但后來(lái)在印第安納波利斯的非裔美國(guó)人和尼日利亞伊巴丹的約魯巴人中，研究發(fā)現(xiàn)APOE ε4等位基因與阿爾茨海默病(AD)的發(fā)病率相關(guān)。在約魯巴人中，APOE ε4的純合型（而非雜合型）是阿爾茨海默病(AD)的重要風(fēng)險(xiǎn)因素，這表明該變異對(duì)非洲裔個(gè)體的影響低于對(duì)非西班牙裔白人的影響。

有報(bào)道稱，非洲裔血統(tǒng)的個(gè)體患APOE ε4相關(guān)阿爾茨海默病(AD)的風(fēng)險(xiǎn)低于非西班牙裔白人，這引發(fā)了更多針對(duì)血統(tǒng)的研究，并探索可能降低非洲裔血統(tǒng)APOE ε4風(fēng)險(xiǎn)的基因變異。在一項(xiàng)非洲裔美國(guó)人的研究中，APOE ε4等位基因與SNP rs10423769之間的統(tǒng)計(jì)學(xué)相互作用得到了發(fā)現(xiàn)，隨后，研究人員在一個(gè)大型波多黎各人群和約魯巴人群中重復(fù)了這一結(jié)果。該研究發(fā)現(xiàn)，rs1042369_A等位基因與APOE ε4純合子的阿爾茨海默病(AD)風(fēng)險(xiǎn)降低約70%相關(guān)。這個(gè)非洲血統(tǒng)特異性基因座位于APOE基因座2Mb處，可能成為進(jìn)一步研究的潛在治療靶點(diǎn)。

拉美

拉丁美洲現(xiàn)有居民的血統(tǒng)源自美洲原住民、歐洲人和非洲人群的混合，不同血統(tǒng)的比例因地區(qū)而異。拉丁美洲的這種歷史人口結(jié)構(gòu)使得遺傳關(guān)聯(lián)研究更加復(fù)雜，因?yàn)楦鲊?guó)甚至各地區(qū)之間的祖先差異較大。據(jù)估計(jì)，拉丁美洲60歲及以上的成年人中約8.5%患有癡呆癥，且到2040年，該地區(qū)的癡呆癥患病率預(yù)計(jì)將增加至400%，增幅超過(guò)西歐和北美的預(yù)測(cè)。

在加勒比西班牙裔個(gè)體中，APP、PSEN1和PSEN2突變已被發(fā)現(xiàn)與早發(fā)性阿爾茨海默病(AD)相關(guān)。此外，在哥倫比亞混合人群中，發(fā)現(xiàn)了PSEN1的錯(cuò)義變體（NM_000021.3: c.1247T>C p.Ile416Thr），該變體源自非洲單倍型，并在一個(gè)大型哥倫比亞家族中發(fā)現(xiàn)了PSEN1的280密碼子變體（PSEN1 E280A）。隨后，針對(duì)攜帶此變體的個(gè)體進(jìn)行了II期臨床試驗(yàn)，測(cè)試單克隆抗體（crenezumab）對(duì)Aβ1-40和Aβ1-42的抗單體及聚集效果，雖然研究未發(fā)現(xiàn)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的治療效果，但在認(rèn)知、腦成像和生物標(biāo)志物結(jié)果上顯示出向良好結(jié)果發(fā)展的趨勢(shì)。

與非西班牙裔白人相比，加勒比西班牙裔人群中APOE ε4純合型對(duì)阿爾茨海默病(AD)風(fēng)險(xiǎn)的影響較小，而雜合型中的風(fēng)險(xiǎn)則沒(méi)有增加。全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）發(fā)現(xiàn)了與阿爾茨海默病(AD)相關(guān)的基因位點(diǎn)，諸如PICALM、CLU、BIN1、MS4A基因簇、CD33、CD2AP、ABCA7和EPHA1等。在WES或WGS研究中，還發(fā)現(xiàn)了許多其他基因中的罕見(jiàn)阿爾茨海默病(AD)相關(guān)變異，例如TREM2、SORL1、PINX1、PGL2、ABI3、PTK2B和AKAP9等。一項(xiàng)研究使用混合圖譜對(duì)大量加勒比西班牙裔參與者進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)了與阿爾茨海默病(AD)相關(guān)的祖先區(qū)塊，位于1、6、21和22號(hào)染色體上。精細(xì)映射結(jié)果優(yōu)先關(guān)注了22號(hào)染色體上的GCAT基因，該基因在獨(dú)立數(shù)據(jù)集中得到復(fù)制，并在人類死后組織以及果蠅和斑馬魚(yú)模型中進(jìn)行的功能研究表明，GCAT的炎癥反應(yīng)與淀粉樣蛋白毒性相關(guān)，GCAT表達(dá)降低會(huì)加劇阿爾茨海默病(AD)病理。

還觀察到了遺傳相互作用的證據(jù)。在墨西哥人中，APOE ε4 等位基因和SORL1變體的存在暗示可能存在增加 阿爾茨海默病(AD) 風(fēng)險(xiǎn)的遺傳相互作用 。PSEN1 基因 ( E280A )的單一突變是世界上最大的常染色體顯性 阿爾茨海默病(AD) 家族的病因，該家族位于哥倫比亞的安蒂奧基亞。該突變幾乎 100% 滲透 阿爾茨海默病(AD)。值得注意的是，這個(gè)哥倫比亞家族的一名成員直到 70 多歲才擺脫認(rèn)知障礙。她還攜帶兩個(gè)APOE ε3 Christchurch (R136S) 突變的副本，這表明APOE ε3 等位基因的純合性可能具有保護(hù)作用。

東亞

中國(guó)可能是世界上 阿爾茨海默病(AD) 患者數(shù)量最多的國(guó)家。根據(jù)最近的薈萃分析，癡呆癥的患病率為中國(guó)南方的 4.8%、中部的 5.2%、北方的 5.5% 和西部的 7.2%；但并非所有地區(qū)都進(jìn)行了調(diào)查。東亞有三個(gè)主要民族：漢族、日本人和朝鮮族。與許多其他人群一樣，在這三個(gè)民族的家族性早發(fā)性 阿爾茨海默病(AD) 患者中均發(fā)現(xiàn)了APP、PSEN1和PSEN2的突變 。此外，候選基因研究和 GWAS 已經(jīng)在幾個(gè)基因中或附近發(fā)現(xiàn)了 阿爾茨海默病(AD) 風(fēng)險(xiǎn)變異，而其他民族的這些基因也包含 阿爾茨海默病(AD) 風(fēng)險(xiǎn)變異。這些基因包括APOE、SORL1、SORCS1、TREM2、BIN1、CLU、MS4A4E/MS4A6A、CD33、PICALM、DAPK1、UNC5C、CNTNAP2、SHARPIN和KCNJ15。在中國(guó)漢族個(gè)體中，TREM2 p.H157Y 變異在一項(xiàng)靶向測(cè)序研究中的優(yōu)勢(shì)比達(dá)到 11.01 ，在一項(xiàng)對(duì) 7,000 多名 阿爾茨海默病(AD) 患者和 7,400 名健康對(duì)照參與者的薈萃分析中的優(yōu)勢(shì)比達(dá)到 ~3.6 ，這表明該基因座在這個(gè)人群中的重要性。GWAS 或 WGS 提示的其他基因座包括日本人群中的SUDS3–SRRM4和FAM47E–SCARB2基因間區(qū)域；中國(guó)漢族人群中的GCH1、RHOBTB3–GLRX和CHODL ；以及韓國(guó)隊(duì)列中的CHD2、CACNA1A和LRIG1 （表2）。

P值截止值≤10 −5表示位點(diǎn)提示具有全基因組顯著性。GWAS，全基因組關(guān)聯(lián)研究；hg38，基因組參考聯(lián)盟人類參考37；MAF，次要等位基因頻率；SNP，單核苷酸多態(tài)性；WGS，全基因組測(cè)序。

a.在非西班牙裔白人中也觀察到了該基因座。

b.據(jù)報(bào)道， CNTNAP2的變異與西班牙個(gè)體的血管性癡呆有關(guān)174。
 

三個(gè)東亞祖先亞群體的疾病相關(guān)基因座顯示出顯著差異（見(jiàn)表2）。盡管部分差異可能與有限的樣本量和統(tǒng)計(jì)能力有關(guān)，但漢族、日本人和韓國(guó)人群體在基因構(gòu)成、等位基因頻率以及連鎖不平衡模式上均存在顯著差異，這表明這些群體中可能存在祖先特異性的疾病相關(guān)變異。我們預(yù)計(jì)，隨著更多大規(guī)模遺傳學(xué)研究的開(kāi)展，東亞人群中將發(fā)現(xiàn)更多變異和基因座。總的來(lái)說(shuō)，這些數(shù)據(jù)進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了在非歐洲人群中開(kāi)展遺傳學(xué)研究，以識(shí)別更加有效的、基于祖先的可用藥靶點(diǎn)的重要性。

西亞和中東

在西亞和中東地區(qū)，已有多例早發(fā)性阿爾茨海默病(AD)的家族被發(fā)現(xiàn)，并且PSEN1和PSEN2突變與其相關(guān)。此外，觀察到了一些表現(xiàn)出新表型的孟德?tīng)柺桨柎暮Ｄ?AD)。例如，在土耳其某個(gè)家族中的兩個(gè)個(gè)體中，早發(fā)性阿爾茨海默病(AD)和痙攣性截癱與PSEN1中的雜合剪接變異（c.869-1G>A）相關(guān)。在以色列的一個(gè)家族中，該家族有七代人出現(xiàn)認(rèn)知能力下降或腦出血病史，相關(guān)個(gè)體被發(fā)現(xiàn)攜帶包含APP基因座的拷貝數(shù)變異（chr21:27,224,097-27,871,284）。此外，5號(hào)染色體上的另一個(gè)拷貝數(shù)變異與一些家族成員中的APP重復(fù)共同分離。在這個(gè)大家庭中，盡管某些攜帶者無(wú)癥狀，但他們?cè)谌鍤q時(shí)便開(kāi)始出現(xiàn)認(rèn)知能力下降。

在西亞和中東人群中，APOE ε4與阿爾茨海默病(AD)之間的關(guān)聯(lián)性較強(qiáng)，盡管APOE等位基因的頻率在不同地區(qū)有所不同，尤其是一些地區(qū)ε4等位基因的患病率較低。在埃及、伊朗、以色列、黎巴嫩、沙特阿拉伯和土耳其的隊(duì)列和臨床研究中，APOE ε4與阿爾茨海默病(AD)密切相關(guān)。在西亞和中東地區(qū)的家族性與散發(fā)性阿爾茨海默病(AD)研究中，多個(gè)已知的候選基因與阿爾茨海默病(AD)的關(guān)聯(lián)性得到了驗(yàn)證，包括TREM2、SORL1、ABCA7、ACE、CD2AP、CLU和EPHA1。此外，PICALM中的保護(hù)性等位基因也被報(bào)道與阿爾茨海默病(AD)相關(guān)。盡管該地區(qū)的阿爾茨海默病(AD)大規(guī)模全基因組研究較少，但已知阿爾茨海默病(AD)基因中的常見(jiàn)變異的鑒定證明了該疾病的全球性。