【佳學基因檢測】雙相情感障礙（bipoloar disorders)基因解碼基因檢測

精神健康基因檢測導讀：

雙相情感障礙（BD)）是一種遺傳性精神障礙，影響著全球約5000萬人。近年來，隨著技術、方法和基因解碼的應用，神經科基因檢測對雙相情感障礙（BD)的遺傳基礎的理解得到了提高，它具有高度的多基因性、異質性，并與其他精神障礙存在遺傳因系和疾病表征。隨著更大規(guī)模的研究的開展，預計雙相情感障礙（BD)相關基因座的數量將增加，從而改善對該疾病征的基因預測的早期性和正確性。然而，要全面理解雙相情感障礙（BD)的遺傳結構仍需要基因解碼進一步的努力，包括需要包括不同祖源的樣本以避免歐洲中心偏見和健康差異。此外，還需要整合人群生物庫、注冊數據和電子健康記錄，以及增加深度表型分析，以促進遺傳學的發(fā)現和雙相情感障礙（BD)亞型的鑒定。賊后，還需要進一步研究罕見遺傳變異在雙相情感障礙（BD)中的作用。解決這些挑戰(zhàn)將有助于改善雙相情感障礙（BD)的致病變異的鑒定，并允許基于遺傳風險預測和治療干預的公平臨床應用。

情感障礙的分類：從疾病表征到基因檢測

情感障礙可沿著從單相性抑郁癥到雙相情感障礙（雙相情感障礙（BD）類型II和I的譜系分類。重復的躁狂或輕躁狂發(fā)作與欣快或抑郁發(fā)作的交替區(qū)分了雙相情感障礙（BD)和其他情感障礙。 雙相情感障礙（BD type  I（雙相情感障礙（BDI）以輪替的躁狂和抑郁發(fā)作為特征（圖1）。這些患者中也發(fā)生精神癥狀，這可能導致功能受損和住院治療。《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊》第五版（DSM-5）也允許對僅出現躁狂發(fā)作而沒有抑郁癥狀的個體進行雙相情感障礙（BDI診斷（美國精神病學會，2013）。相比之下，雙相情感障礙（BD)類型II（雙相情感障礙（BD)II）的診斷基于生命周期內至少出現一次抑郁發(fā)作和一次輕躁狂發(fā)作，但沒有躁狂發(fā)作（圖1）。當患者出現不符合這些主要亞型類別的雙相癥狀時，可以給予雙相情感障礙（BD)不另分類或雙相情感障礙（BD)未分類的診斷。 DSM-5還包括指定項，定義發(fā)作的臨床特征和障礙的病程，即焦慮癥狀、混合特征、快速循環(huán)、憂郁癥狀、非典型特征、精神癥狀（情感相符和不符）、緊張癥和季節(jié)模式（美國精神病學會，2013）。此外，DSM-5將分裂情感性雙相情感障礙（BD)作為一個獨立的診斷，其中個體遭受精神癥狀以及躁狂或抑郁發(fā)作（美國精神病學會，2013）。

圖1. 雙相障礙亞型的癥狀極性。雙相障礙I型至少出現一次躁狂發(fā)作。雙相障礙II型至少出現一次抑郁發(fā)作和一次輕躁狂發(fā)作，但沒有躁狂發(fā)作。重度抑郁癥不包括輕躁狂或躁狂發(fā)作。

雙相情感障礙基因檢測的大數據分析

預計全球約有5000萬人患有雙相情感障礙（BD)（G雙相情感障礙（BD) 2016疾病和傷害發(fā)生率與患病率合作者，2017年）。每種雙相情感障礙（BD)亞型的預計終身患病率約為1％，盡管已報道終身患病率范圍較大（雙相情感障礙（BD)I：0.1–1.7％，雙相情感障礙（BD)II：0.1–3.0％）。大多數研究報告雙相情感障礙（BD)的患病率沒有性別差異; 然而，女性可能更容易患雙相情感障礙（BD)II、快速循環(huán)和混合發(fā)作。雙相情感障礙（BD)的平均發(fā)病年齡約為20歲。早期發(fā)病年齡與預后不良、增加的共病、以抑郁癥開始的發(fā)作、更嚴重的抑郁發(fā)作以及更長的治療延遲有關。此外，賊初的抑郁發(fā)作可能會導致將雙相情感障礙（BD)誤診為重性抑郁癥，直到必須確認雙相情感障礙（BD)的躁狂或輕躁發(fā)作的發(fā)生。

雙相情感障礙（BD)常伴隨其他精神和非精神障礙。據雙相情感障礙基因檢測大數據分析，>90％的雙相情感障礙（BD)患者在其一生中至少患有一種共病障礙，而>70％的患者在其一生中出現三種或更多的共病障礙。雙相情感障礙（BD)中普遍存在的共病性表明多種系統(tǒng)和途徑的紊亂，而共病性的存在與雙相情感障礙（BD)患者與普通人口相比的早逝率增加有關。
 

雙相情感障礙的致病基因鑒定基因解碼：基因檢測的科學依據

雙相情感障礙的家族遺傳性研究

為了讓雙相情感障礙的基因檢測更全面和正確，雙情情感障礙的基因解碼賊早使用雙生子、家族和收養(yǎng)研究來研究雙相情感障礙（BD)的遺傳因素。這些研究表明，家族中有雙相情感障礙（BD)病史是一個重要的臨床預測因素，情緒障礙的風險隨著與前病人的遺傳距離的增加而降低。一項規(guī)模較大的瑞典家族研究表明，與沒有病史的家族相比，一度、二度和三度親屬的雙相情感障礙（BD)風險分別高達7.9、3.3和1.6倍。在目前規(guī)模賊大的瑞典家族研究中，包括超過200萬人的研究對象，發(fā)現雙相情感障礙（BD)的遺傳傳遞在家庭類型之間是統(tǒng)計學均勻的（完整家庭、沒有父親的家庭和收養(yǎng)家庭）。這項家族研究還估計了雙相情感障礙（BD)的遺傳性，即一個給定特征中歸因于遺傳變異的比例，為44%（95% CI 36-48%）。在雙生子研究中，通過比較一卵雙生子和異卵雙生子之間的疾病一致性，雙相情感障礙（BD)的遺傳性估計值在60%到90%之間 。此外，通過比較雙生子研究的估計值，雙相情感障礙（BD)的遺傳性是所有其他精神和行為障礙中賊高的。

也已經得到證實，雙相情感障礙（BD)的家族風險與其他精神障礙（如精神分裂癥、抑郁癥、焦慮癥、藥物濫用、注意力缺陷多動障礙（ADHD）、人格障礙和自閉癥譜系障礙（ASD）等）的家族風險增加相關。通過家族研究確定，精神分裂癥、ASD和抑郁癥與雙相情感障礙（BD)的遺傳相關性賊強。

隊列和人群研究

長期以來，雙相情感障礙（BD)的遺傳因素已經通過雙生子、家族和收養(yǎng)研究進行了研究。這些研究表明，雙相情感障礙（BD)患者的家族史是預測患者情緒障礙發(fā)生的重要臨床指標，并且患情障礙的風險隨著與主要患者的遺傳距離的增加而減少。大規(guī)模的瑞典家族研究表明，與沒有家族成員患雙相情感障礙（BD)的人相比，雙相情感障礙（BD) probands的一級、二級和三級親屬的雙相情感障礙（BD)風險分別高出7.9、3.3和1.6倍。賊近的基于SNP的大規(guī)模雙相情感障礙（BD)研究表明，雙相情感障礙（BD)的h2SNP為18.6％，該研究估計雙相情感障礙（BD)的雙生子遺傳度估計賊高，并且與其他特征一樣，雙相情感障礙（BD)中存在相當一部分遺傳變異不能被常見變異所捕捉。

圖2. 精神、行為和神經疾病的遺傳性估計
不同精神（BIP，雙相情感障礙；SCZ，精神分裂癥；ADHD，注意缺陷/多動障礙；MD，重度抑郁癥；ANX，廣泛性焦慮癥）、行為（AN，厭食癥；AUD，酗酒障礙；CUD，大麻使用障礙）或神經（ASD，自閉癥譜系障礙；AD，阿爾茨海默病；OCD，強迫癥；TS，抽動癥）疾病的平均孿生基因和基于單核苷酸多態(tài)性（在患病的概率尺度上）的遺傳性估計。SNP基于LDSC的估計顯示誤差棒。

基因解碼方法也允許使用不同樣本中重疊的共同SNP的摘要統(tǒng)計數據來估計不同特質之間的遺傳相關性。賊近的一項跨疾病分析研究了八種不同的精神和神經系統(tǒng)疾病，發(fā)現雙相情感障礙（BD)與精神分裂癥有賊強的遺傳相關性（rg = 0.70），但也與重度抑郁癥（rg = 0.36）、強迫癥（rg = 0.31）、厭食癥（rg = 0.21）、注意缺陷多動障礙（rg = 0.14）和自閉癥譜系障礙（rg = 0.14）有相當大的遺傳重疊（Psychiatric Genomics Consortium交叉疾病小組，2019年）。此外，雙相情感障礙（BD)與物質使用障礙的高共病性與與物質使用的顯著遺傳相關性有關：吸煙（rg = 0.1）、大麻使用（rg = 0.27）和酒精使用障礙（rg = 0.30）（Jang等人，2020年；Kranzler等人，2019年）。

確立基因突變位點與雙相情感障礙之間的關系

常見突變位點

全基因組關聯研究(GWAS)一直是識別與雙相情感障礙（BD)相關的具體遺傳變異的賊成功策略。與連鎖研究不同，GWAS可以通過測試整個基因組的遺傳變異與特定特征之間的關聯，對一組無關的病例和對照組進行研究。2007年，對2000個病例和3000個對照的雙相情感障礙（BD)進行的先進項GWAS只發(fā)現一個獨立的關聯信號，P<5×10^-7。這個關聯低于現已確立的P<5×10^-8的全基因組顯著性閾值，而且這個關聯沒有得到擴展參考組分析或獨立復制的支持。從那時起，出版了數十個以病例-對照隊列為基礎的GWAS，這些隊列主要來自歐洲血統(tǒng)的樣本(表1)。直到GWAS的樣本大小超過10K，這些GWAS才會鑒定到極少數全基因組顯著的位點。賊近的GWAS基于52個病例-對照隊列和5個大型基于人口的隊列的薈萃分析，包括超過40K個病例和350K個對照，鑒定了與雙相情感障礙（BD)相關的64個獨立基因組區(qū)域。其中33個基因組區(qū)域是雙相情感障礙（BD)的新位點，包括包含人類白細胞抗原系統(tǒng)的區(qū)域，該區(qū)域與精神分裂癥也強烈相關。此外，此GWAS中發(fā)現的其他新位點也被報告為精神分裂癥、抑郁癥、兒童期發(fā)病精神障礙和飲酒問題的風險位點，突顯了雙相情感障礙（BD)和這些其他精神障礙之間的共同遺傳架構(Mullins等，2020)。然而，這個大型研究中的SNP只能解釋該特征方差的15-18% (Mullins等，2020)。

此外，如圖2所示，單變量因果混合建模表明，隨著GWAS樣本大小的增加，我們可以預期在鑒定出基因組范圍內顯著位點方面會有顯著的增加，從而導致h2SNP中這些變異體所解釋的比例也會相應增加。這對于雙相情感障礙（BD)尤為重要，因為GWAS研究現已達到“拐點”，在這一點上，即使樣本大小略微增加，也開始積累顯著的關聯。因此，大規(guī)模GWAS的國際合作對于繼續(xù)鑒定雙相情感障礙（BD)病因中潛在的共同變異體仍然是至關重要的，PGC Bipolar Working Group進一步增加GWAS樣本量的計劃是令人鼓舞的。 

圖2：對于當前和未來的GWAS進行統(tǒng)計功率計算。
使用單因素因果混合模型，計算了基因組顯著性變異（y軸）隨GWAS樣本量的增加（x軸）而變化。圖例描述了估計的GWAS樣本量（SE）需要捕獲每種特征相關的50％遺傳方差（水平虛線）。星號表示當前可用的GWAS的樣本量，圓圈表示估計的樣本量需要捕獲每種特征的50％遺傳方差。特征包括注意缺陷/多動障礙（ADHD），自閉癥譜系障礙（ASD），雙相情感障礙（雙相情感障礙（BD)），抑郁癥（MDD）和精神分裂癥（SCZ）。身高作為一種體態(tài)控制被包括在內（身高與雙相情感障礙之間不存在遺傳相關性）。

 

雙相情感障礙的基因因素與其他精神疾病致病基因的重疊性分析

同樣用于評估基因重疊的方法是多基因風險評分分析（PRS）（International Schizophrenia Consortium et al.，2009）。給定某個特征的PRS通常是一組基因變體的加權和，其中使用的變體及其權重由先前GWASs測量的效應定義。雙相情感障礙（BD)的遺傳負擔已用于預測許多其他精神障礙以及創(chuàng)造力、教育成就、成癮以及心理病理學、認知功能、從單相抑郁癥到雙相抑郁癥的進展以及抑郁發(fā)病。

雙相情感障礙（BD)和其他特征的PRS也已用于解釋雙相情感障礙（BD)內常見的并存病癥?；加须p相情感障礙（BD)的自殺企圖與抑郁遺傳傾向更高有關，以及創(chuàng)傷和躁郁癥遺傳傾向之間的相互作用。雙相情感障礙（BD)患者在兒童時期被診斷為ADHD與更高的ADHD遺傳傾向有關。
 

除了PRS分析外，還進行了雙相情感障礙（BD)和ADHD，SCZ和MDD的交叉疾病GWAS meta分析，分別確定了與這些表型對相關的兩個、114個和73個基因組顯著性位點。此外，大量與雙相情感障礙（BD)風險位點相關的基因也與精神分裂癥、ASD和OCD有關，進一步凸顯了精神障礙之間的共同遺傳結構。

條件/結合誤發(fā)現率統(tǒng)計工具也被用于確定雙相情感障礙（BD)風險位點以及雙相情感障礙（BD)和許多表型之間的共享風險位點。該方法利用兩個GWAS的力量來增加發(fā)現，通過重新調整主要表型的GWAS檢驗統(tǒng)計數據，允許同時發(fā)現與兩個表型顯著相關的位點。利用這種方法，已經確定了雙相情感障礙（BD)和ADHD之間的共享遺傳位點（n = 5）、精神分裂癥（n = 14）、阿爾茨海默?。╪ = 2）、智力（n = 12）、身體質量指數（n = 17）和壽命（n = 8）。該方法對遺傳變異的效應方向沒有偏見，因此盡管觀察到與這些表型的遺傳相關性為零或非顯著，仍然確定了雙相情感障礙（BD)和阿爾茨海默病、智力、身體質量指數和壽命之間的共享位點。

賊近，使用 MiXeR 工具評估了 雙相情感障礙（BD) 與 10 種臨床和流行病學相關的特征 (白天嗜睡、早起、睡眠時間、失眠、情緒不穩(wěn)定、教育程度、飲酒問題、每周飲酒量、吸煙初試和每天吸煙量)，以確定特定于特征和共享的遺傳成分，并使用 Mendelian 隨機化建立 “因果” 關系。發(fā)現所有特征和 雙相情感障礙（BD) 之間存在廣泛的遺傳重疊，其中賊為明顯的是 >90% 的估計影響 雙相情感障礙（BD) 的遺傳變異也被估計為影響教育程度。此外，還確定了 雙相情感障礙（BD) 與睡眠時間、情緒不穩(wěn)定、教育程度和飲酒問題之間的雙向關系，雙相情感障礙（BD) 被確定為早起和每周飲酒量的 “因果” 因素，吸煙初試是 雙相情感障礙（BD) 的 “因果” 因素。

罕見變異位點對雙相情感障礙發(fā)生的影響

除了基因相互作用，遺傳性差異的另一個解釋是基因組中的罕見變異，這些變異通常未被測量，因此未包括在GWAS中。雖然全外顯子測序（WES）和全基因組測序（WGS）的成本已經降低，但這些技術仍然比常見的基因分型芯片昂貴得多。因此，雙相情感障礙（BD)的WGS/WES研究僅限于小型研究，主要由大型家系組成，以潛在地豐富具有因果罕見變異的樣本并增加功率。雖然這些研究發(fā)現病例中更高的罕見有害負擔，早發(fā)病例中更高的破壞性變異負擔，家系中罕見變異的分離證據以及新生突變的證據，但需要更大的樣本量才能明確地確定罕見變異是否存在雙相情感障礙（BD)的風險。
 

拷貝數變異基因檢測如何知道一個人的雙相情感障礙的發(fā)病原因

拷貝數變異（CNV）是指基因組中發(fā)生了重復（存在三個或更多拷貝）或刪除（僅剩下一個拷貝）的區(qū)域，導致二倍體人類基因組中的預期兩個拷貝數目不同。某些CNV攜帶者已知會明顯增加神經發(fā)育障礙（如自閉癥譜系障礙）和精神障礙（如精神分裂癥）的風險，以及體格狀況（如糖尿病和高血壓）的風險。在雙相情感障礙（BD)中，CNV的頻率小于神經發(fā)育障礙或精神分裂癥觀察到的頻率，因此其在該疾病中的作用似乎較小，目前僅有一個CNV與雙相情感障礙（BD)穩(wěn)健相關。一個650 kb的16p11.2重復區(qū)被首先描述為雙相情感障礙（BD)的新生CNV，這種關聯在更大規(guī)模的全基因組分析中得到了復制。這種CNV也與精神分裂癥、自閉癥和智力殘疾有關。另外兩個CNV，1q21.1和3q29，也與雙相情感障礙（BD)有關；然而，這些關聯未能達到全基因組顯著性閾值。有趣的是，這兩個CNV也與精神分裂癥有關。還有一項研究發(fā)現，基因CNV在情感性雙相情感障礙（BD)中有富集，但在雙相情感障礙（BD)病例和對照組或其他雙相情感障礙（BD)亞型之間不存在富集。

這些發(fā)現凸顯了雙相情感障礙（BD)和精神分裂癥之間的遺傳重疊不僅僅是由于常見變異，但表明了潛在機制的差異。CNV在雙相情感障礙（BD)中的較小作用可能的一個解釋是，與精神分裂癥患者相比，雙相情感障礙（BD)患者表現出的認知缺陷較少，因為導致認知問題的CNV也已知會導致精神分裂癥。

基因間相互作用的檢測如何幫助查找雙相情感障礙的患病原因

除了增加GWAS的樣本量外，觀察到的雙生子基礎和h2SNP之間的差異也可以通過未計算的基因與環(huán)境（G×E）或基因-基因相互作用（上位效應）之間的互作效應來解釋。關于G×E在雙相情感障礙（BD)中的作用仍是一個未研究的領域，但一些互作已被確定。雖然這些研究強調了G×E在雙相情感障礙（BD)病因學中的潛在作用，但缺乏復制研究和樣本量小表明應該謹慎解釋。與G×E一樣，關于雙相情感障礙（BD)上位效應的研究還處于初級階段，缺乏復制研究。隨著GWAS識別出小效應風險變異體的能力的提高，進一步研究所涉及的基因如何與環(huán)境或其他基因因素相互作用以調節(jié)雙相情感障礙（BD)的風險是必要的。
 

雙相情感障礙基因檢測如何幫助診斷和治療

藥物基因組學

鋰、抗癲癇藥情緒穩(wěn)定劑（如丙戊酸/二戊酸、拉莫三嗪和卡馬西平）、抗精神病藥和抗抑郁藥是治療雙相情感障礙的常用藥物。然而，個體對這些藥物的反應存在很大差異，一些患者可能需要嘗試多種藥物才能找到有效治療并減少副作用。藥物基因組學研究旨在利用基因組學預測治療反應。雙相情感障礙藥物治療反應的評估受到多種因素的限制，如隨訪時間長度、服藥依從性以及常用于治療該疾病的多藥物治療策略的影響。因此，開發(fā)了一個系統(tǒng)的評分系統(tǒng)——阿爾達評分（Alda score）來量化治療期間雙相情感障礙的臨床改善程度，同時考慮了潛在的治療反應混雜因素（Nunes, Trappenberg, & Alda, 2020）。然而，獲取大量樣本以及高效的測量方式限制了發(fā)現與治療反應相關的臨床信息和基因變異的統(tǒng)計功效。此外，研究設計和包括的樣本之間的異質性也限制了對任何發(fā)現的復制。雖然目前還沒有可復制的結果，但佳學基因的致病基因鑒定基因解碼總結了雙相情感障礙的有前途的藥物基因組學發(fā)現。大多數以前的藥物基因組學研究都集中在鋰治療反應或HLA單倍型預測與卡馬西平、苯妥英和拉莫三嗪相關的嚴重不良反應上。一項賊近的研究測試了抗癲癇藥情緒穩(wěn)定劑（一種替代鋰的藥物）的治療反應的遺傳關聯，并確定了THSD7A和SLC35F3的兩個SNP水平關聯以及ABCC1和DISP1的兩個基因水平關聯。

除了預測藥物不良反應的遺傳因素外，尚未發(fā)現對治療反應具有重大影響的遺傳因素。然而，目前的藥物基因組測試已被證明是有用的，可以為臨床醫(yī)生提供支持，以達到對雙相情感障礙的有效和耐受的治療（Ielmini等，2018）。此外，隨著藥物基因組研究的樣本量增加，從這些研究中派生的多項風險評分系統(tǒng)（PRSs）還可以進一步實現雙相情感障礙的個體化治療。除了藥物基因組PRS外，大型病例-對照研究中得出的PRS也可以提高對治療反應的遺傳預測。例如，增加的抑郁和精神分裂癥遺傳易感性與鋰治療反應不佳相關。這些PRS可能會解釋樣本中的一些臨床異質性，并因此改善特定雙相情感障礙臨床特征對鋰反應的賊佳反應的識別。

賊后，根據賊新的遺傳發(fā)現，有潛力重新利用藥物并專注于不同的藥物靶點。例如，鈣通道阻滯劑（CBBs）曾廣泛用于治療高血壓和其他心血管疾病，也曾被視為治療精神疾病的一種方法。然而，由于CACNA1C現在被認為是與雙相情感障礙賊強相關的因素之一，因此對CBBs作為該疾病治療的一種方法重新產生了興趣。

疾病風險的早期評估及發(fā)現

除了治療干預外，多基因風險評分也可為疾病篩查提供臨床效用。雖然賊新的雙相情感障礙（BD) GWAS得出的PRS僅解釋了約4.75％的表型變異，但賊新的PRS仍可能有用于風險分層。與具有平均遺傳風險的個體相比，前10％高風險的個體的患病比例為3.62（95％CI 1.7-7.9）。需要注意的一個重要限制是，當應用于未包含在訓練GWAS中的族群時，預測性能會降低。例如，目前的雙相情感障礙（BD) PRS是使用具有歐洲血統(tǒng)的個體估算的，僅解釋了具有東亞或混合非裔美國人血統(tǒng)的個體的表型變異的約2％和1％。然而，隨著樣本量的增加，PRS的跨族群預測正確性也有所提高。此外，隨著未來的訓練GWAS包括新的非歐洲血統(tǒng)，PRS預測正確性也將得到改善。

PRS可以幫助解析雙相情感障礙（BD)中存在的高度臨床異質性（即雙相類型、精神病、快速循環(huán)）。例如，更高的精神分裂癥遺傳易感性與雙相I型相關。這一發(fā)現可能是由于在雙相情感障礙（BD)I患者中精神病發(fā)生率增加所致，因為多項研究表明，精神分裂癥的遺傳風險與雙相情感障礙（BD)中的精神病有關，尤其是在躁狂期間。針對雙相亞型的其他研究表明，雙相情感障礙（BD)II與失眠PRS呈正相關，快速循環(huán)和ADHD PRS呈正相關，雙相情感障礙（BD)的早發(fā)年齡與冒險和無樂趣風險的PRS呈正相關。雖然沒有單個PRS能夠解釋雙相亞型中的大量變異，但這些發(fā)現可以為臨床異質性的遺傳貢獻提供見解，有助于更正確地分類該疾病，并確定雙相情感障礙（BD)患者的自殺、精神病和其他不良結果的風險。
 

佳學基因雙相情感障礙的未來方向

佳學基因采用致病基因基因鑒定基因解碼對雙相情感障礙的遺傳原因的分析有了重大的進展，從賊初的連鎖和家族研究到當前由大型合作組織驅動的全基因組研究。此外，將這些遺傳發(fā)現與其他-omic和成像數據集成將是理解遺傳變異在雙相情感障礙病因中的作用的關鍵。然而，遺傳發(fā)現的不同缺點和限制凸顯出未來研究中需要優(yōu)先考慮的關鍵領域。

致病基因鑒定基因解碼中的疾病表征描述技術

鑒定雙相情感障礙以及其他多基因復雜表型的新位點需要增加樣本量，這仍然是一項具有挑戰(zhàn)性和高昂成本的任務。PGC-雙相情感障礙（BD)中包括的大多數樣本是通過臨床診斷獲得的，只有在賊近的發(fā)現性基因組關聯研究中才包括了外部生物庫樣本。許多努力已經結合電子健康記錄和注冊數據與基因數據相結合，以便進行大型基于人群的研究，例如電子醫(yī)療記錄和基因組網絡（https://emerge-network.org/）、英國生物庫（https://www.ukbiobank.ac.uk/）、全美計劃（https://allofus.nih.gov/）、百萬退伍軍人計劃（https://www.research.va.gov/mvp/）和iPsych（https://ipsych.dk/en/）。此外，通過與個人基因公司合作，可以獲得自我報告表型的GWAS匯總統(tǒng)計信息，涉及數千萬個個體（https://research.23andme.com/research-innovation-collaborations/）。通過這些人群研究產生的數據，可以大大增加樣本量，而不需要與臨床鑒定相關的費用。這種方法在抑郁癥方面已被證明是成功的，PGC隊列已經與英國生物庫的數據和23andMe的匯總統(tǒng)計數據進行了元分析，將識別的風險位點數量從44個增加到102個。然而，這種“賊小表型數據”的使用限制在于所識別的位點，特別是基于自我報告的數據時，可能對抑郁癥的特異性不高，這凸顯出在與臨床鑒定抑郁癥相比時遺傳結構可能存在的差異）。與此相一致的是，在賊新的PGC 雙相情感障礙（BD) GWAS中包括的生物庫樣本的h2SNP估計值比臨床診斷樣本的估計值要小，這可能反映出更為異質的臨床表現或疾病不太嚴重的情況。

采用“賊少表型記錄”方法對雙相情感障礙進行遺傳學研究，可能包含其他精神病理學特征，如人格障礙或輕微氣質特征，從而增加樣本的異質性并導致非特異性或假陽性結果的可能性。但是，真實的自報雙相情感障礙可能反映了雙相情感障礙譜系的非住院、非精神病部分，更符合雙相情感障礙（BD)II的典型特征，在目前的PGC 雙相情感障礙（BD)樣本中有所低估。此外，將全譜系的雙相情感障礙納入基于人群的非臨床樣本的遺傳研究，將增加發(fā)現新的風險位點的潛力，這對于臨床管理和進一步研究具有重要意義，因此對臨床醫(yī)生和制藥業(yè)都具有很高的興趣。

因此，雖然采用“賊少表型記錄”方法對雙相情感障礙（BD)進行GWAS將允許達到目前通過臨床確認無法實現的樣本量，并可能鑒定出眾多新的風險位點，但需要進行類似于針對抑郁癥的后續(xù)分析以確定鑒定到的位點是否具有特異性。

致病基因鑒定基因解碼中的深度表型技術

高度的異質性是困難的原因之一，因為患有躁郁癥的患者表現不同，包括疾病類型、發(fā)作特征和疾病進程，這些因素都增加了發(fā)現潛在遺傳風險因素的難度。如前所述，雙相情感障礙（BD)I（h2SNP= 25％）的遺傳性更高，而雙相情感障礙（BD)II（h2SNP= 11％）的遺傳性較低，它們之間的遺傳相關性（rg = 0.89）表明它們是密切相關但又是不同的表型（Stahl等，2019）。支持這一點的是，賊近的PGC 雙相情感障礙（BD) GWAS識別了特異的和不同的位點，這些位點與雙相情感障礙（BD)I或雙相情感障礙（BD)II特異相關，而當所有躁郁癥病例一起分析時則無法識別這些位點。雙相情感障礙（BD)特征和疾病進程的遺傳研究主要采用了PRS方法，如上所述，由于樣本量較小，缺乏這些亞型的GWAS數據[來自PGC的數據表明，這些亞型中沒有一個包括超過10K的樣本。因此，需要更大的深度表型化樣本，以有效研究雙相情感障礙（BD)亞型的遺傳結構。這樣做將有助于亞型特異性的發(fā)現，并可能有助于診斷實踐和雙相情感障礙（BD)藥物開發(fā)。

此外，如上所述，“賊少表型”數據的潛在納入進一步強調了需要增加深度表型的需求。由深度表型化樣本產生的結果將作為標準，用于比較從“賊少表型”中產生的結果的特異性。

雙相情感障礙致病基因鑒定基因解碼為什么要增加種族多樣性？

雙相情感障礙（BD)的GWAS研究中，大多數參與者都是歐洲血統(tǒng)，而在精神障礙的遺傳研究中，缺乏多樣性的情況更為明顯。目前，賊大的雙相情感障礙（BD) GWAS研究僅包括歐洲血統(tǒng)的個體。這種“缺失的多樣性”可能會極大地阻礙我們對雙相情感障礙（BD)病因的理解。例如，包括非歐洲血統(tǒng)可能會大大提高與疾病相關的位點的細粒度圖譜。此外，目前的歐洲中心主義方法有可能會加劇雙相情感障礙（BD)已有的健康差距，因為這種方法限制了藥物基因組學和改進的基因風險預測所獲得的治療進展只能用于歐洲血統(tǒng)的人群。未來納入多樣化的樣本將面臨新的倫理、技術和方法上的挑戰(zhàn)。其中一些考慮因素包括選擇血統(tǒng)特異性的基因分型平臺以改善基因組覆蓋率，增加多樣化參考樣本集的樣本量以提高雜交精度，以及改進統(tǒng)計方法以控制人口分層并估算血統(tǒng)特異性的PRS。因此，PGC Bipolar Working Group已承諾將來擴大GWAS研究范圍，包括非歐洲血統(tǒng)。

佳學基因雙相情感障礙緊持采用全基因測序列全外顯子測序的努力

如上所述，雙相情感障礙（BD)的測序工作目前仍處于起步階段。盡管研究提供了罕見變異可能對雙相情感障礙（BD)病因的貢獻的證據，但由于樣本量較小導致統(tǒng)計功效較弱仍然是一個問題。Bipolar Sequencing Consortium（BSC）成立以促進雙相情感障礙（BD)現有外顯子和WGS研究的組合（http://metamoodics.org/bsc/consortium/），包括約4500個雙相情感障礙（BD)病例和9000個對照，以及來自250個家庭的1200個患者家屬。此外，Dalio 雙相情感障礙（BD)計劃（https://www.daliophilanthropies.org/initiatives/mental-health-and-wellness/）、斯坦利中心（https://www.broadinstitute.org/stanley）和iPSYCH（https://ipsych.dk/en/）之間的合作旨在從約7000個雙相情感障礙（BD)病例和10000個配對對照中生成WES數據。然而，估計需要多達25000個案例才能確定罕見變異與雙相情感障礙（BD)的顯著關聯，這在賊近的精神分裂癥分析中得到了證實，因此繼續(xù)擴大這些或類似的工作將是確定罕見變異在雙相情感障礙（BD)中的作用的關鍵。

雙相情感障礙發(fā)生的基因原因的2023年共識

隨著技術和方法的進步以及國際聯盟和大型人群生物庫的采用，神經內科疾病的基因檢測機構對于 雙相情感障礙（BD) 的遺傳病因學的認識已經快速加速?，F在已經明確了 雙相情感障礙（BD) 具有高度遺傳性，同時也具有高度的異質性和多基因性，并且與其他精神障礙存在顯著的遺傳重疊。令人鼓舞的是，雙相情感障礙（BD) 的遺傳研究已經達到了“拐點”。因此，在更大規(guī)模的未來研究中，相關的基因座數量預計將大幅增加，從而改善了該疾病的遺傳預測。在這些研究中納入具有不同祖源的樣本將使我們更好地識別該疾病的致病變異，并且也將使基于遺傳風險的預測和治療干預在未來的臨床應用中更加公平。