【佳學(xué)基因檢測】白癜風(fēng)基因檢測與基因解碼如何提供細(xì)胞特異性自身免疫治療

白癜風(fēng)是一種自身免疫性疾病，已被認(rèn)識、污名化和治療了數(shù)千年。近期的基因解碼揭示了疾病的關(guān)鍵機(jī)制，包括細(xì)胞應(yīng)激、先天免疫激活、T細(xì)胞介導(dǎo)的皮膚黑素細(xì)胞清除導(dǎo)致臨床上明顯的白斑，以及干細(xì)胞再生逆轉(zhuǎn)已形成的病變。其中許多通路已成為治療靶點，從而產(chǎn)生了第一個FDA批準(zhǔn)的逆轉(zhuǎn)疾病的藥物，還有更多藥物正在臨床試驗中。盡管取得了這些令人矚目的進(jìn)展，但許多問題仍有待通過整合更多的基礎(chǔ)、轉(zhuǎn)化和臨床基因解碼來解決。這場白癜風(fēng)革命給白癜風(fēng)患者、了解他們的人以及護(hù)理患者的皮膚科醫(yī)生帶來了巨大的興奮。但同樣重要的是，這些進(jìn)展具有巨大潛力，可以闡明更難研究的自身免疫性疾病，從而可能帶來其他方式無法實現(xiàn)的治療進(jìn)展。

《人體基因序列變化與疾病表征》背景知識介紹

白癜風(fēng)是一種皮膚自身免疫性疾病，其特征是黑素細(xì)胞的選擇性缺失。這導(dǎo)致身體任何部位都可能出現(xiàn)界限清晰的白堊色白斑，但最常見于面部、手部和生殖器 (1)。白癜風(fēng)通常是臨床診斷，伍德燈檢查有助于增強(qiáng)色素減退性病變的可見性。雖然很少需要，但皮膚活檢的特征是已形成的病變中表皮黑素細(xì)胞完全缺失，以及在活躍擴(kuò)散的病變中，T細(xì)胞浸潤表皮并與黑素細(xì)胞緊密相鄰。 在大多數(shù)情況下，白癜風(fēng)不會直接引起全身性疾?。蝗欢?，它與社會和文化污名相關(guān)，其起源可追溯到遠(yuǎn)古時代。在各種文化中，該疾病被認(rèn)為是神圣的懲罰、惡魔影響的表現(xiàn)，或被誤認(rèn)為是麻風(fēng)病。古印度醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)表明，白癜風(fēng)患者及其親屬不能結(jié)婚，而佛教著作則將白癜風(fēng)患者排除在授戒之外。因此，社會污名對于白癜風(fēng)患者來說根深蒂固，他們經(jīng)常經(jīng)歷因受影響個體的種族和文化背景而異的社會心理挑戰(zhàn)。歷史上的治療方法包括鐵器時代局部應(yīng)用動物尿液或糞便以及口服眼鏡蛇骨，到過去150年內(nèi)使用砷、硫酸和其他毒素。最著名的古代療法是在公元前1400年編寫的《阿闥婆吠陀》中闡述的，該書指導(dǎo)患者咀嚼補(bǔ)骨脂植物的種子，然后坐在正午的陽光下。這種方法在20世紀(jì)50年代被重新發(fā)現(xiàn)，當(dāng)時患者通過局部或口服純化的補(bǔ)骨脂素（種子中存在的一種化合物）加紫外線A光（PUVA療法）進(jìn)行治療。 由于其顯著的社會污名，白癜風(fēng)對患者生活質(zhì)量 (QoL) 的影響已得到廣泛研究，既有助于管理患者的心理健康，也作為臨床試驗的一部分來衡量治療效果的改善。疾病的程度和位置都會影響生活質(zhì)量，疾病負(fù)擔(dān)越大、位置越明顯，預(yù)后越差，并且已經(jīng)開發(fā)了幾種工具來衡量這些因素。皮膚光型和文化背景也影響患者對疾病的感知；例如，膚色越深，病變對比度/可見度越高，在南亞文化中，由于歷史和文化原因，白癜風(fēng)患者會經(jīng)歷更大的污名。一項使用PHQ-9等工具進(jìn)行的全球范圍內(nèi)的普遍篩查顯示，白癜風(fēng)患者中焦慮癥 (28.8%) 和抑郁癥 (24.5%) 很常見，其發(fā)病率遠(yuǎn)高于普通人群。

白癜風(fēng)作為一種“模型”自身免疫性疾病。

在2009年班廷講座中，著名糖尿病研究員George S. Eisenbarth指出，1型糖尿病 (T1D) 患者胰腺中觀察到的組織病理學(xué)與白癜風(fēng)中黑素細(xì)胞的斑片狀破壞之間存在相似性。這凸顯了白癜風(fēng)與許多其他自身免疫性疾病在機(jī)制上的相似性。然而，白癜風(fēng)具有使其成為模型自身免疫性疾病理想候選者的重要特征。其中最主要的是：易于接觸自身免疫攻擊的解剖部位，同一個人體內(nèi)存在受影響和未受影響的組織，以及黑素細(xì)胞干細(xì)胞的來源，這使得色素再生研究能夠評估疾病逆轉(zhuǎn)以及自身免疫復(fù)發(fā)。為了強(qiáng)調(diào)白癜風(fēng)作為細(xì)胞特異性自身免疫性疾病模型的價值，佳學(xué)基因檢測將貫穿始終地指出白癜風(fēng)與其他自身免疫性疾病之間的相似之處。最后，白癜風(fēng)不僅提供了概括自身免疫機(jī)制和治療的機(jī)會，而且還為黑色素瘤免疫療法作為一種原型抗腫瘤反應(yīng)提供了見解。

臨床表現(xiàn)和鑒別診斷

白癜風(fēng)最常見的表現(xiàn)是身體多個區(qū)域的對稱性病變（圖1，A和B）。然而，該疾病的一種變體稱為節(jié)段性白癜風(fēng)，其特征是病變單側(cè)分布且不跨越中線（圖1，C和D）。“非節(jié)段性白癜風(fēng)”一詞常用于描述更常見的對稱性形式。節(jié)段性白癜風(fēng)和非節(jié)段性白癜風(fēng)罕見的共存稱為“混合性白癜風(fēng)”，其特征是至少一個病變受限于中線，并伴有其他對稱性病變（圖1E）。多節(jié)段性白癜風(fēng)描述的是一名節(jié)段性白癜風(fēng)患者，其病變不止一處，且均受限于中線。局限性白癜風(fēng)適用于可能發(fā)展為節(jié)段性或非節(jié)段性白癜風(fēng)的局限性病變。

圖1：白癜風(fēng)的臨床表征： (A和B) 非節(jié)段性白癜風(fēng)患者，身體上顯示出典型的對稱性病變。請注意A中正常的體毛色素沉著。(C和D) 節(jié)段性白癜風(fēng)，病變不對稱且受限于中線。請注意C中病變毛發(fā)色素減退。(E) 混合性白癜風(fēng)，特征是左前軀干處節(jié)段性病變止于中線，以及手部對稱性非節(jié)段性病變。照片經(jīng)患者同意顯示。

此外，單個病變要么是穩(wěn)定的，即大小或形狀在6個月或更長時間內(nèi)沒有變化，要么是活躍擴(kuò)散的，即病變可以迅速增大?；钴S病變的臨床體征包括：同形反應(yīng)（皮膚創(chuàng)傷區(qū)域出現(xiàn)新病變，圖2A）、三色病變（以正常、色素減退和中間色素減退皮膚為特征的三種顏色；圖2B）、炎癥性病變（病變邊緣出現(xiàn)紅斑和鱗屑，圖2C）和紙屑樣色素減退（簇狀色素減退斑，圖2D）。因此，臨床評估應(yīng)明確疾病亞型、范圍和活動性，因為這些因素將決定個體化治療方法。伍德燈檢查，或在室內(nèi)燈關(guān)閉的情況下用UVA光或“黑光”照明，可增強(qiáng)病變的可見性，尤其是在膚色較淺的人群中（圖2E）。重要的是，在收集用于轉(zhuǎn)化研究以調(diào)查疾病發(fā)病機(jī)制的樣本時，應(yīng)考慮疾病活動性，因為更常見的穩(wěn)定病變?nèi)狈︼@著的免疫細(xì)胞浸潤。

 

圖2：活躍性白癜風(fēng)的臨床表現(xiàn)：(A) 同形反應(yīng)，箭頭所示為先前損傷部位的局限性線狀色素減退。(B) 軀干部位的三色病變，特征包括正常皮膚、色素減退皮膚和其間的色素減退區(qū)，共三種顏色。(C) 小腿炎癥性白癜風(fēng)，病變邊緣有紅斑和鱗屑，但中心不受累。(D) 足部紙屑樣白癜風(fēng)，表現(xiàn)為簇狀小片狀色素減退斑。(E) 淺膚色病變在室內(nèi)光下難以辨認(rèn)，而在伍德燈下病變會發(fā)出熒光，使檢查更準(zhǔn)確。照片經(jīng)患者同意展示。

白癜風(fēng)的鑒別診斷主要包括色素減退而非色素脫失性疾病，如色素減退性痣、白色糠疹、花斑癬、特發(fā)性點滴狀色素減退癥、色素減退性蕈樣肉芽腫和其他疾病。這些疾病通?？赏ㄟ^伍德燈檢查輕松與白癜風(fēng)區(qū)分開來，因為它們是色素減退而非色素脫失性，因此在UVA光下不發(fā)熒光。由于白癜風(fēng)可伴隨黑色素瘤的自發(fā)性消退，因此應(yīng)進(jìn)行全身皮膚檢查以排除隱匿性黑色素瘤 (19)。

流行病學(xué)

在最近的一項系統(tǒng)評價和建模研究中，全球范圍內(nèi)經(jīng)醫(yī)生診斷的白癜風(fēng)終生患病率估計為0.36%，而未診斷但自我報告的疾病則顯示額外患病率為0.55%，因此全球受影響人數(shù)高達(dá)0.91%（7300萬人）。白癜風(fēng)有兩種主要的起病年齡類別：三分之一的病例為早發(fā)（平均10.3歲），三分之二的病例為晚發(fā)（平均34.0歲）。在62年期間，白癜風(fēng)發(fā)病年齡從兒童期向成人期轉(zhuǎn)變；平均發(fā)病年齡從1951年的14.7 ± 9.3歲轉(zhuǎn)變?yōu)?013年的31.8 ± 20.2歲，這種現(xiàn)象在北美和歐洲均一致。這種顯著的變化可能解釋為成人暴露于誘發(fā)白癜風(fēng)的化學(xué)物質(zhì)、使用防曬霜減少控制疾病的紫外線暴露、各種因素導(dǎo)致的腸道微生物組改變或其他原因 。確實，據(jù)報道有幾種化學(xué)物質(zhì)會誘發(fā)白癜風(fēng)，例如永久性染發(fā)劑、清潔產(chǎn)品、化妝品和其他家用產(chǎn)品中存在的化學(xué)物質(zhì)。此外，據(jù)報道哌甲酯皮膚貼劑在50多名患者中誘發(fā)了白癜風(fēng) 。

白癜風(fēng)的遺傳學(xué)

白癜風(fēng)的全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）發(fā)現(xiàn)了近60個參與疾病誘導(dǎo)的風(fēng)險等位基因。這些單核苷酸多態(tài)性（SNP）影響的推測基因中，超過90%是免疫反應(yīng)的核心基因，支持了自身免疫作為發(fā)病機(jī)制驅(qū)動因素的明確作用。其中最值得注意的是HLA基因，它們編碼負(fù)責(zé)向T細(xì)胞呈遞抗原的MHC分子，包括HLA-A*02:01和HLA-DQB1*02:02。GWAS發(fā)現(xiàn)的其他白癜風(fēng)相關(guān)風(fēng)險等位基因涉及PTPN22、IL-2RA、CCR3、FoxP3等。有趣的是，許多這些白癜風(fēng)相關(guān)的風(fēng)險等位基因已在其他自身免疫性疾病中發(fā)現(xiàn)，這可能解釋了許多白癜風(fēng)患者及其家庭成員的另一個重要特征：多自身免疫，其特征是單個患者體內(nèi)存在多種自身免疫性疾病。這種遺傳重疊證實了白癜風(fēng)是具有共同遺傳易感性疾病的模型。

盡管一些單核苷酸多態(tài)性（SNP）與免疫基因存在明確關(guān)聯(lián)，但大多數(shù)位于非編碼DNA中，這使得難以確定它們在發(fā)病機(jī)制中的作用，甚至難以確定哪個基因受SNP調(diào)控。最新數(shù)據(jù)顯示，3D染色質(zhì)結(jié)構(gòu)將DNA的調(diào)控區(qū)域定位在靠近受調(diào)控基因的位置，即使它們在線性空間中距離基因很遠(yuǎn)（最遠(yuǎn)可達(dá)70 kb）。因此，SNP通常不調(diào)控最近的基因，使得功能基因組學(xué)研究更加困難。這些研究將需要繪制相關(guān)細(xì)胞類型中的3D結(jié)構(gòu)圖譜，以更好地揭示白癜風(fēng)及相關(guān)疾病遺傳易感性的機(jī)制。

白癜風(fēng)發(fā)病機(jī)制

白癜風(fēng)是一種自身免疫性疾病

多年來，白癜風(fēng)的發(fā)病機(jī)制一直存在爭議，提出了不同的假說來解釋黑素細(xì)胞缺失的原因，包括通過細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)、自身免疫、遺傳學(xué)甚至神經(jīng)病學(xué)機(jī)制導(dǎo)致的黑素細(xì)胞變性。然而，基礎(chǔ)、轉(zhuǎn)化和臨床研究表明，免疫介導(dǎo)的機(jī)制和黑素細(xì)胞應(yīng)激可能協(xié)同作用，潛在的遺傳影響促進(jìn)了兩者。黑色素瘤免疫學(xué)方面的早期進(jìn)展為白癜風(fēng)的研究提供了工具和致病見解，因為成功的抗腫瘤反應(yīng)，包括對新型免疫治療藥物的反應(yīng)，也涉及相似的通路。這些工具包括黑素細(xì)胞免疫的小鼠模型、T細(xì)胞克隆及其T細(xì)胞受體（TCRs）的分離、通過流式細(xì)胞術(shù)對T細(xì)胞特異性進(jìn)行多聚體染色以及遺傳學(xué)見解。

黑素細(xì)胞生物學(xué)

對白癜風(fēng)患者黑素細(xì)胞的早期研究表明，與健康個體相比，它們的培養(yǎng)更加困難，并表現(xiàn)出細(xì)胞應(yīng)激水平升高，包括未折疊蛋白反應(yīng)的激活和活性氧的產(chǎn)生。此外，發(fā)現(xiàn)某些化學(xué)物質(zhì)暴露會誘發(fā)和加重白癜風(fēng)患者的病情，例如1900年代早期工廠工人使用的手套中存在的單苯甲醚，以及最近使用的永久性染發(fā)劑或美白化妝品。這些化學(xué)物質(zhì)，其中大多數(shù)是酚類，其結(jié)構(gòu)類似于氨基酸酪氨酸（黑色素的組成部分），因此干擾了耗能的黑色素生成過程，導(dǎo)致細(xì)胞應(yīng)激增加并釋放損傷相關(guān)分子模式，如HSP70等熱休克蛋白，從而激活細(xì)胞因子釋放和炎癥。這可能導(dǎo)致先天免疫激活，并最終導(dǎo)致靶向黑素細(xì)胞的適應(yīng)性反應(yīng)，從而破壞黑素細(xì)胞。這些例子強(qiáng)調(diào)了黑素細(xì)胞在白癜風(fēng)進(jìn)展中并非旁觀者，而是在自身破壞中扮演積極角色。在其他自身免疫性疾病，如1型糖尿?。═1D）、多發(fā)性硬化癥（MS）和自身免疫性甲狀腺炎中也觀察到靶細(xì)胞應(yīng)激的類似現(xiàn)象。
 

暴露組的作用

盡管白癜風(fēng)和其他自身免疫性疾病與遺傳因素有很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)，但這并不能完全解釋疾病的易感性。例如，單卵雙胞胎白癜風(fēng)的一致性約為23%。雖然這可能部分歸因于自身免疫的隨機(jī)影響，例如產(chǎn)生TCR和B細(xì)胞受體的隨機(jī)重組事件以及T細(xì)胞的胸腺選擇，但環(huán)境也可能是自身免疫發(fā)生的一個促成因素。因此，暴露組（即所有環(huán)境暴露的總和）很可能參與其中。上述討論的化學(xué)暴露代表了白癜風(fēng)中明確的環(huán)境自身免疫原因，但暴露組的其他組成部分也已被描述。暴露組的所有相關(guān)組成部分都值得進(jìn)一步調(diào)查，以更好地了解通過暴露促進(jìn)自身免疫的個體機(jī)制。

微生物組已被假說認(rèn)為會影響各種器官系統(tǒng)的自身免疫。腸道菌群失調(diào)已在多種疾病中被描述，包括多發(fā)性硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、1型糖尿病和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。同樣，病毒感染也被認(rèn)為是促進(jìn)多種疾病自身免疫的重要感染，包括EBV與多發(fā)性硬化癥之間已確定的關(guān)聯(lián) 。目前很少有研究明確微生物在驅(qū)動白癜風(fēng)中的作用，但有幾項研究表明其潛在作用。一項研究揭示了腸道微生物組在黑色素瘤患者對免疫檢查點抑制劑治療反應(yīng)中的關(guān)鍵作用，這與白癜風(fēng)密切相關(guān)。另一項對白癜風(fēng)小鼠模型的研究報告稱，口服抗生素治療后疾病得到調(diào)節(jié)，這表明腸道微生物可能影響皮膚中的自身免疫攻擊。然而，這項研究并未確定這種作用的機(jī)制，也未完全排除抗生素對白癜風(fēng)自身免疫的直接抗炎作用。

由于陽光明顯改善白癜風(fēng)，因此它可能是影響疾病的另一個環(huán)境因素。氣候溫暖、陽光充足地區(qū)的人群，其疾病發(fā)病率或嚴(yán)重程度可能較低；然而，確定疾病發(fā)病率具有挑戰(zhàn)性，因為并非所有病例都能被識別或報告。在佳學(xué)基因合作醫(yī)院的統(tǒng)計中，有大量來自白癜風(fēng)患者的軼事報告，他們確信從高陽光暴露區(qū)域遷至低暴露區(qū)域與新發(fā)疾病相關(guān)。

情緒和心理壓力是暴露組中與白癜風(fēng)相關(guān)的另一個組成部分。據(jù)報道，白癜風(fēng)患者比沒有白癜風(fēng)的患者承受的情緒壓力更大，而且在佳學(xué)基因合作醫(yī)院中，患者報告的壓力與疾病惡化相關(guān)的軼事普遍存在。雖然這種關(guān)聯(lián)不能證明因果關(guān)系，但對白癜風(fēng)小鼠模型的研究表明，當(dāng)小鼠處于慢性應(yīng)激條件下時，白癜風(fēng)會加重，這歸因于巨噬細(xì)胞中的糖皮質(zhì)激素信號傳導(dǎo)。另一種關(guān)于壓力如何觸發(fā)自身免疫的假說是通過腸道微生物組的變化和腸道屏障缺陷。此外，上述的地域遷移也可能通過壓力促進(jìn)白癜風(fēng)。壓力難以量化，因此關(guān)于白癜風(fēng)與壓力之間直接關(guān)聯(lián)的報告很少。未來量化這種關(guān)聯(lián)并突出特定壓力的研究對于白癜風(fēng)及相關(guān)自身免疫性疾病將非常重要。

T細(xì)胞介導(dǎo)的自身反應(yīng)性

白癜風(fēng)疾病發(fā)病機(jī)制中特征最明確的組成部分是 CD8+ T細(xì)胞 在靶向破壞黑素細(xì)胞中的作用。這些研究的靈感來源于黑色素瘤免疫反應(yīng)的早期觀察，包括存在CD8+、IFN-γ產(chǎn)生、黑素細(xì)胞抗原特異性的腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞。這些細(xì)胞在體外靶向并殺死黑素細(xì)胞，甚至在移除、擴(kuò)增和激活后在體內(nèi)使腫瘤縮小。通過有效的抗腫瘤反應(yīng)，這一過程的一個常見甚至預(yù)期的副作用是皮膚色素減退，這讓人聯(lián)想到白癜風(fēng)。在白癜風(fēng)患者中，具有相似特異性和效應(yīng)機(jī)制的細(xì)胞首先在血液中被發(fā)現(xiàn)，后來在皮膚中被發(fā)現(xiàn)。

為研究黑色素瘤機(jī)制而開發(fā)的小鼠模型表明，黑素細(xì)胞反應(yīng)性 CD8+ T細(xì)胞克隆 及其對 IFN-γ 和細(xì)胞毒性效應(yīng)機(jī)制的依賴性具有明確的作用。其中一個模型，基于將B16黑色素瘤細(xì)胞接種到皮膚中，然后過繼轉(zhuǎn)移針對黑色素前體蛋白（PMEL）的TCR轉(zhuǎn)基因CD8+ T細(xì)胞，后來被改編為通過消除B16接種并使用具有表皮色素沉著的宿主進(jìn)行轉(zhuǎn)移，從而創(chuàng)建了一個更簡單的白癜風(fēng)模型。T細(xì)胞通過感染表達(dá)PMEL的牛痘病毒或與脈沖有PMEL肽抗原的樹突狀細(xì)胞共同轉(zhuǎn)移來激活。還存在其他模型，包括用黑色素瘤進(jìn)行預(yù)處理，然后切除和 Treg 耗竭，或暴露于高劑量單苯甲醚，并且據(jù)報道有許多動物會自發(fā)發(fā)展白癜風(fēng)，包括雞、豬、狗、馬等。

使用白癜風(fēng)小鼠模型以及從白癜風(fēng)患者中分離細(xì)胞和組織的綜合研究證實了 IFN-γ 產(chǎn)生型CD8+ T細(xì)胞 在白癜風(fēng)發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵作用。進(jìn)一步的研究表明，IFN-γ 誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞和成纖維細(xì)胞表達(dá) CXCL9 和 CXCL10 趨化因子，從而募集額外的T細(xì)胞從血液進(jìn)入皮膚，引導(dǎo)它們定位于真皮，然后到達(dá)黑素細(xì)胞所在的表皮。這促進(jìn)了驅(qū)動白癜風(fēng)進(jìn)展的正反饋循環(huán)。一項基因解碼報告稱，位于身體不同區(qū)域的成纖維細(xì)胞對IFN-γ 的反應(yīng)不同，因此驅(qū)動了T細(xì)胞的募集，從而導(dǎo)致了人類白癜風(fēng)的臨床模式特征。IFN-γ/趨化因子軸在驅(qū)動白癜風(fēng)中的核心作用，需要激活 JAK1/JAK2，為使用JAK抑制劑（口服和局部）成功治療該疾病提供了理論基礎(chǔ)（表1）。其他研究表明，Tregs 在健康個體中抑制黑素細(xì)胞反應(yīng)性效應(yīng)T細(xì)胞（Teffs），通過 CCR6 募集到皮膚，其體內(nèi)抑制功能需要 CCR5 的激活。這種功能在非病變皮膚中有效，但在病變受累皮膚中受損或被壓倒，這可能是由于 Treg/Teff 細(xì)胞比例失衡。

黑素細(xì)胞死亡機(jī)制

白癜風(fēng)中黑素細(xì)胞的死亡機(jī)制已被佳學(xué)基因等機(jī)構(gòu)進(jìn)行解碼。細(xì)胞毒性T細(xì)胞利用多種途徑殺死其靶細(xì)胞，包括顆粒酶/穿孔素、FasL、細(xì)胞因子等。此外，導(dǎo)致細(xì)胞死亡的途徑也有多種，包括壞死、凋亡、壞死性凋亡、焦亡、鐵死亡、自噬等。一個有趣的組織學(xué)觀察是，白癜風(fēng)病變中的黑素細(xì)胞可以在表皮內(nèi)異位出現(xiàn)，位于它們通常所在位置的上方，而正常情況下黑素細(xì)胞是錨定在基底表皮的基底膜上的。這表明在白癜風(fēng)進(jìn)展過程中，黑素細(xì)胞可能被表皮淺層消除，這與大多數(shù)病變中真皮缺乏明顯的黑素細(xì)胞殘留物相符。一項研究報告稱，這一過程可能由T細(xì)胞衍生的細(xì)胞因子 IFN-γ 和 TNF-α 啟動，隨后角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生基質(zhì)金屬蛋白酶9 (MMP9)，MMP9 會破壞 E-鈣粘蛋白，導(dǎo)致黑素細(xì)胞在重建的人類色素表皮中從基底膜上脫離。然而，TNF-α 抑制劑不能逆轉(zhuǎn)白癜風(fēng)，甚至?xí)又丶膊?，這使得人們對這種細(xì)胞因子在疾病發(fā)病機(jī)制中的作用產(chǎn)生了疑問。未來需要進(jìn)一步基因解碼來詳細(xì)闡明白癜風(fēng)中黑素細(xì)胞從皮膚中被清除的機(jī)制。

患者在停止有效治療（包括局部免疫抑制劑、窄帶紫外線B (nbUVB) 以及JAK抑制劑等常規(guī)治療）后，白癜風(fēng)的特征是色素減退復(fù)發(fā)。這種復(fù)發(fā)首先發(fā)生在先前受累的部位，這些部位通過色素再生而恢復(fù)。皮膚這種自身免疫“記憶”的來源已被多個研究小組確定，他們報告在小鼠模型和人類患者中均形成了自身反應(yīng)性皮膚駐留記憶CD8+ T細(xì)胞 (Trms) 。這些Trms 作為哨兵，識別黑素細(xì)胞干細(xì)胞試圖進(jìn)行色素再生，并通過產(chǎn)生IFN-γ、誘導(dǎo)趨化因子募集血液中的效應(yīng)T細(xì)胞 (Teffs) 以及破壞黑素細(xì)胞干細(xì)胞來重新啟動自身免疫攻擊。這種活性可被治療有效抑制；然而，即使是JAK抑制劑也無法將這些細(xì)胞從其微環(huán)境中清除，因此Trms 既負(fù)責(zé)白癜風(fēng)的維持，也負(fù)責(zé)其復(fù)發(fā)。

白癜風(fēng)中的自身反應(yīng)性Trms 需要 IL-15 來維持其在表皮中的存在，小鼠研究表明，阻斷IL-15信號可以從皮膚中清除Trms，即使在短期治療后也能導(dǎo)致色素再生。小鼠和人類的黑素細(xì)胞反應(yīng)性T細(xì)胞都被發(fā)現(xiàn)表達(dá)極高水平的 IL-15受體β鏈 (CD122)，這表明這些自身反應(yīng)性細(xì)胞，與表達(dá)較低水平受體的非自身反應(yīng)性T細(xì)胞不同，其存活依賴于IL-15信號。小鼠模型中的觀察結(jié)果支持了這一點，CD122抗體阻斷也減少了血液和淋巴結(jié)中全身性自身反應(yīng)性T細(xì)胞的數(shù)量，同時不影響這些隔室中的非自身反應(yīng)性CD8+ 記憶T細(xì)胞?？偠灾?，這些觀察結(jié)果支持了通過IL-15阻斷“清除”皮膚中自身反應(yīng)性記憶，即使在停止治療后也能產(chǎn)生長期、持久的治療反應(yīng)的假說。這一假說目前正在臨床試驗中進(jìn)行驗證。

與白癜風(fēng)類似，CD8+ Trms 已在其他自身免疫性疾病的靶組織中被發(fā)現(xiàn)，包括多發(fā)性硬化癥、1型糖尿病和克羅恩病患者。據(jù)報道，一系列CD8+ T細(xì)胞殺傷機(jī)制，包括穿孔素/顆粒酶和Fas/FasL，介導(dǎo)了白癜風(fēng)中黑素細(xì)胞的自身免疫性破壞。在對其他自身免疫性疾病的檢查中，顆粒酶/穿孔素通路已與炎癥性腸?。↖BD）、多發(fā)性硬化癥（MS）、橋本甲狀腺炎和1型糖尿病（T1D）相關(guān)。關(guān)于FasL介導(dǎo)的殺傷，來自1型糖尿病NOD小鼠模型的自身反應(yīng)性T細(xì)胞已被證明利用但不依賴此通路誘導(dǎo)T1D。類似地，當(dāng)自身反應(yīng)性CD8+ T細(xì)胞表達(dá)FasL時，CD8+ T細(xì)胞介導(dǎo)的多發(fā)性硬化癥小鼠模型也被報道會加重。自身反應(yīng)性CD8+ T細(xì)胞利用多種途徑破壞靶細(xì)胞，這使得對自身免疫性疾病中殺傷過程的機(jī)制理解變得復(fù)雜。在1型糖尿病、多發(fā)性硬化癥和炎癥性腸病等疾病中，由于人類靶組織相對難以研究，這進(jìn)一步加劇了復(fù)雜性。由于白癜風(fēng)中存在相似的殺傷機(jī)制，且受累組織易于獲取，白癜風(fēng)有望為CD8+ T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫發(fā)病機(jī)制提供關(guān)鍵見解，包括識別自身反應(yīng)性CD8+ T細(xì)胞使用的殺傷機(jī)制的層次結(jié)構(gòu)。

自身免疫逆轉(zhuǎn)

許多自身免疫性疾病除了通過移植受影響的組織/器官外，是不可逆轉(zhuǎn)的，這是由于缺乏能夠再生自身免疫靶點的適當(dāng)干細(xì)胞群體。相比之下，白癜風(fēng)可以通過治療逆轉(zhuǎn)，即通過黑素細(xì)胞干細(xì)胞的再增殖使皮膚重新色素沉著 (101, 102)。在正常皮膚中，這些細(xì)胞存在于多個位置，例如表皮、真皮和附屬器，包括毛囊和外分泌腺 (103)。然而，盡管這些細(xì)胞似乎在表皮中被白癜風(fēng)自身免疫破壞，但它們經(jīng)常在毛囊中得以幸免，這可能是由于該部位的免疫豁免，阻止了自身反應(yīng)性T細(xì)胞進(jìn)入黑素細(xì)胞干細(xì)胞微環(huán)境。結(jié)果是表皮色素減退斑塊內(nèi)毛囊的色素沉著得以維持（參見圖1A），并且分化的黑素細(xì)胞從每個毛囊中遷移出來，成功地使表皮再增殖，這在治療后毛囊周圍色素再生（圖3）的臨床觀察中得到了體現(xiàn) (102)。因此，沒有毛囊的皮膚區(qū)域（如指尖、骨性突起、掌腕、足背、乳暈、粘膜和陰莖等無毛皮膚），或免疫豁免失敗導(dǎo)致毛發(fā)變白的區(qū)域，通過治療無法成功地重新色素沉著。

 圖3. 大面積白癜風(fēng)的毛囊周圍色素再生。色素斑點位于毛囊周圍。

最佳的白癜風(fēng)逆轉(zhuǎn)不僅要抑制對黑素細(xì)胞的自身免疫攻擊，還要促進(jìn)黑素細(xì)胞干細(xì)胞的增殖、遷移、分化和功能。一項解決此問題的臨床研究使用了阿法黑素肽（一種α-黑素細(xì)胞刺激素類似物，但半衰期更長）。它在接受窄帶紫外線B（nbUVB）治療時加速了色素再生的速度，證明了刺激黑素細(xì)胞再生的價值；然而，它也導(dǎo)致正常皮膚顯著變黑，從而增強(qiáng)了病變的對比度和可見性。正在進(jìn)行的研究正在深膚色患者中測試這種治療方法，以限制這種對比度。對色素再生黑素細(xì)胞的研究表明，在再生過程中激活了多種通路，特別是β-連環(huán)蛋白。另一項研究報告稱，黑素細(xì)胞中的細(xì)胞應(yīng)激會破壞WNT信號，而WNT通路的激動劑在白癜風(fēng)病變皮膚中誘導(dǎo)了黑素細(xì)胞干細(xì)胞向黑素細(xì)胞前體的分化，這表明這類藥物可能為白癜風(fēng)的治療提供一種新方法。

白癜風(fēng)出現(xiàn)后能夠逆轉(zhuǎn)的一個重要含義是，預(yù)測和預(yù)防這種疾病的需求不如其他疾病那么重要。此外，逆轉(zhuǎn)可以通過局部（而非全身）治療實現(xiàn)，從而降低任何免疫抑制或免疫調(diào)節(jié)治療帶來的嚴(yán)重副作用風(fēng)險。相比之下，當(dāng)疾病不可逆轉(zhuǎn)時，如1型糖尿病，治療需要在疾病顯現(xiàn)之前開始。這增加了識別高危個體的能力的重要性，以便僅對那些最可能需要治療的人進(jìn)行治療。

節(jié)段性白癜風(fēng)的發(fā)病機(jī)制

節(jié)段性白癜風(fēng)的特征是皮膚局灶性色素減退，通常不跨越身體中線（參見圖1，C和D）。它在疾病演變早期經(jīng)常影響該區(qū)域的毛囊，因此治療難度更大，盡管它對表皮細(xì)胞的手術(shù)移植反應(yīng)良好。這種變體的單側(cè)出現(xiàn)先前曾引發(fā)了關(guān)于疾病神經(jīng)起源的假說；然而，目前沒有數(shù)據(jù)支持這一點，早期疾病的研究顯示T細(xì)胞浸潤和自身免疫，這重現(xiàn)了白癜風(fēng)的發(fā)病機(jī)制。主要的假說是疾病分布區(qū)域的黑素細(xì)胞異常，這可能是由于胚胎發(fā)育過程中黑素細(xì)胞前體獲得性鑲嵌突變所致。黑素細(xì)胞前體從背側(cè)神經(jīng)嵴腹側(cè)遷移，直到它們在中線相遇，因此帶有新突變的前體細(xì)胞的子細(xì)胞也將擁有并傳播這種改變，從而形成一個單側(cè)的異常細(xì)胞區(qū)域。如果這種異常促進(jìn)自身免疫性炎癥，則隨后會發(fā)生黑素細(xì)胞破壞，表現(xiàn)為不跨越中線的單側(cè)色素減退。

治療

治療方法受多種臨床因素影響，包括白癜風(fēng)的類型、嚴(yán)重程度和當(dāng)前活動水平。目標(biāo)是阻止疾病進(jìn)展，刺激和維持色素再生，以及預(yù)防疾病復(fù)發(fā)。在過去10年中，白癜風(fēng)治療指南已在多個國家發(fā)布，最近由國際白癜風(fēng)工作組制定了一項共識聲明。指南和專家共識聲明均推薦對快速進(jìn)展的白癜風(fēng)進(jìn)行窄帶紫外線B (nbUVB) 光療結(jié)合全身治療，如口服類固醇小劑量脈沖療法，以及對穩(wěn)定和局限性白癜風(fēng)進(jìn)行局部治療，如皮質(zhì)類固醇或鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑。推薦局部治療與光療（全身nbUVB裝置、準(zhǔn)分子激光或燈、以及家庭光療）聯(lián)合使用以獲得最佳效果。實現(xiàn)所需色素再生后，每兩周局部使用0.1%他克莫司軟膏作為局部免疫抑制劑被發(fā)現(xiàn)有助于維持色素再生，并降低復(fù)發(fā)風(fēng)險。對于節(jié)段性白癜風(fēng)或其他難治性、局限性、穩(wěn)定型白癜風(fēng)患者，可考慮手術(shù)治療，將黑素細(xì)胞從未受影響的皮膚移植到白癜風(fēng)病變處。

將 IFN-γ 信號 識別為疾病發(fā)病機(jī)制的核心，為以該通路為治療靶點提供了強(qiáng)有力的理論依據(jù)，從而促成了 局部外用魯索替尼 的開發(fā)，這是第一個獲得美國FDA和歐洲藥品管理局批準(zhǔn)的逆轉(zhuǎn)白癜風(fēng)的治療藥物，以及目前處于臨床試驗中的四種額外的 口服JAK抑制劑。將魯索替尼（JAK抑制劑）乳膏與nbUVB結(jié)合使用，耐受性良好，并改善了面部和全身的色素再生。真實世界安全數(shù)據(jù)顯示，魯索替尼乳膏相對安全，沒有顯著的全身性不良事件，除了低發(fā)生率的應(yīng)用部位反應(yīng)，如刺激和痤瘡。

在隨機(jī)II期臨床試驗中，口服利特替尼（一種JAK3和TEC家族激酶抑制劑）和烏帕替尼（一種JAK1抑制劑）在活躍的非節(jié)段性白癜風(fēng)患者中，經(jīng)過48-52周的治療，被發(fā)現(xiàn)有效且耐受性良好，支持在III期研究中進(jìn)一步研究這些藥物和其他類似藥物的有效性。其他口服JAK抑制劑，巴利替尼和泊沃西替尼，也正在臨床試驗中進(jìn)行測試，這些藥物有望在未來幾年擴(kuò)大治療選擇。白癜風(fēng)的正在進(jìn)行的臨床試驗列于表1中。新的治療方法繼續(xù)靶向白癜風(fēng)中的IFN-γ通路，包括一種表皮錨定抗體以中和IFN-γ ，以及靶向IFN-γ受體（IFNGR1）和JAK1的siRNA。將JAK1 siRNA靶向皮膚以在治療部位破壞IFN-γ信號，在小鼠模型中減少了T細(xì)胞浸潤并防止了色素減退。在基因和分子水平上理解白癜風(fēng)（圖4）提供了幾種潛在的未來治療選擇，例如靶向IL-15、HSP70i、MMP9或WNT信號的治療，如上所述。毫不奇怪，許多這些潛在的白癜風(fēng)治療方法也在其他自身免疫性疾病中進(jìn)行評估（表1）。當(dāng)然，作為一種皮膚病，白癜風(fēng)可以用局部療法治療，這與內(nèi)臟器官疾病無關(guān)。因此，將新的白癜風(fēng)療法應(yīng)用于其他疾病將需要全身給藥并考慮相關(guān)風(fēng)險。

左上方：白癜風(fēng)病變發(fā)病機(jī)制的起始與內(nèi)在細(xì)胞應(yīng)激和/或環(huán)境暴露有關(guān)，這些因素誘導(dǎo)損傷相關(guān)分子模式和抗原的釋放，這些物質(zhì)被吞噬細(xì)胞攝取并轉(zhuǎn)移到引流淋巴結(jié)（未顯示），以啟動T細(xì)胞反應(yīng)的初步激活。酪氨酸類似物，如杜鵑醇和單苯甲醚（左上），是誘導(dǎo)自身免疫的化學(xué)暴露的典型例子。左下方：黑素細(xì)胞反應(yīng)性CD8+ T細(xì)胞進(jìn)入病變皮膚并遇到它們的靶黑素細(xì)胞，促進(jìn)IFN-γ的釋放，IFN-γ誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞和成纖維細(xì)胞產(chǎn)生CXCL9/10，這些趨化因子通過招募額外的CD8+ T細(xì)胞來放大反應(yīng)。通過CCR6募集到皮膚的Tregs需要CCR5信號才能抑制CD8+ T細(xì)胞反應(yīng)。Treg介導(dǎo)的抑制足以阻斷非病變皮膚中黑素細(xì)胞反應(yīng)性T細(xì)胞的功能，但在病變皮膚中則不足。治療干預(yù)的靶點在上方面板中（粉色文字），影響疾病起始的GWAS候選遺傳變異在下方面板中（深藍(lán)色文字）。

皮膚癌及其他疾病

白癜風(fēng)易感性與黑色素瘤和非黑色素瘤皮膚癌風(fēng)險之間存在負(fù)相關(guān)關(guān)系，這似乎與遺傳因素有關(guān)。這一結(jié)論最初來源于一項GWAS研究，該研究表明酪氨酸酶基因TYR的rs1126809變異體（參與酪氨酸轉(zhuǎn)化為黑色素）增加了白癜風(fēng)的風(fēng)險，并降低了黑色素瘤的風(fēng)險。最近，另一項GWAS研究調(diào)查了與白癜風(fēng)相關(guān)的58個基因位點在皮膚癌風(fēng)險中的作用。對兩項黑色素瘤研究的綜合分析確定了四個白癜風(fēng)易感位點，包括RALY-EIF252-ASIP-AHCY-ITCH、IRF4、TYR和MC1R。所有這四個與黑色素瘤相關(guān)的位點也與基底細(xì)胞癌（BCC）和鱗狀細(xì)胞癌（SCC）的風(fēng)險顯著相關(guān)。在所檢查的58個位點中，所有位點都顯示白癜風(fēng)風(fēng)險與黑色素瘤/SCC之間呈負(fù)相關(guān)，而80%的位點顯示與BCC呈負(fù)相關(guān)。

在過去的十年中，幾項大型流行病學(xué)研究證實了白癜風(fēng)與新發(fā)皮膚癌之間的負(fù)相關(guān)。同時，在接受免疫治療的III期和IV期黑色素瘤患者中，白癜風(fēng)樣色素減退的發(fā)生與無病生存期和總生存期的顯著延長相關(guān)。此外，局部鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑、光療或兩者聯(lián)合治療并未增加癌癥風(fēng)險。事實上，與沒有白癜風(fēng)的對照組相比，白癜風(fēng)患者整體內(nèi)臟惡性腫瘤的風(fēng)險顯著降低，甚至全因死亡率也較低，包括感染、癌癥死亡和心血管疾病，這表明患有白癜風(fēng)具有保護(hù)作用。這些觀察結(jié)果表明，白癜風(fēng)患者可能具有增強(qiáng)的免疫力，這轉(zhuǎn)化為對其他疾病的保護(hù)作用增加，這種關(guān)聯(lián)被稱為白色盔甲。迄今為止，臨床試驗尚未揭示新興免疫抑制療法（如JAK抑制劑）或黑素細(xì)胞激活療法（如阿法黑素肽）的癌癥風(fēng)險，盡管可能需要更長的觀察期才能明確排除這些風(fēng)險。

與增強(qiáng)的免疫力一致，多項研究已證實白癜風(fēng)與患者或家庭成員中的其他自身免疫性疾病之間存在相關(guān)性，包括甲狀腺疾病、斑禿、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、1型糖尿病、艾迪生病和惡性貧血。鑒于白癜風(fēng)患者對自身免疫性甲狀腺疾?。ㄓ绕涫菢虮炯谞钕傺祝┑囊赘行栽黾?，新發(fā)白癜風(fēng)患者通常會進(jìn)行甲狀腺刺激素水平的初步篩查。

關(guān)于白癜風(fēng)基因檢測的共識性意見

正如佳學(xué)基因反復(fù)指出的，白癜風(fēng)與許多其他類似的自身免疫性疾病共享自身免疫機(jī)制。這些疾病在臨床上表現(xiàn)相似，持續(xù)的靶細(xì)胞破壞患者通常不易察覺（很大程度上無癥狀），癥狀僅在靶細(xì)胞功能喪失后才出現(xiàn)，例如白癜風(fēng)中的色素喪失、1型糖尿病中胰島素喪失導(dǎo)致酮癥酸中毒、橋本甲狀腺炎中甲狀腺激素喪失及相關(guān)癥狀、惡性貧血中缺乏B12吸收的內(nèi)源因子，以及艾迪生病中腎上腺激素喪失導(dǎo)致內(nèi)穩(wěn)態(tài)紊亂。這種無癥狀的自身免疫性疾病與直接引起瘙癢或炎癥疼痛等癥狀的疾病（如特應(yīng)性皮炎、銀屑病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病等）形成對比。為了突出這些相似之處并將這組疾病與組織特異性但非細(xì)胞特異性疾病（如狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎或銀屑?。﹨^(qū)分開來，基因解碼建議將這組疾病稱為細(xì)胞特異性自身免疫性疾病。

這些疾病之間的相關(guān)性進(jìn)一步得到了多自身免疫的普遍性的支持，包括單個患者中兩種或多種此類疾病的重疊、這些疾病在近親家庭成員中發(fā)病率的增加，以及此類疾病家族中遺傳風(fēng)險等位基因的重疊。最重要的是，疾病機(jī)制在這些疾病中是共享的，包括依賴T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性、IFN-γ誘導(dǎo)的1型炎癥、未折疊蛋白反應(yīng)和活性氧引起的細(xì)胞應(yīng)激，以及增加疾病風(fēng)險的環(huán)境暴露。因此，白癜風(fēng)是影響不同器官系統(tǒng)的細(xì)胞特異性自身免疫性疾病家族中的一員。

白癜風(fēng)是理解相關(guān)細(xì)胞特異性自身免疫性疾病和更難研究的腫瘤免疫學(xué)的優(yōu)秀模型。該疾病患病率高（約1%）；受累皮膚可臨床觀察并易于取樣；靶細(xì)胞及其許多抗原已知；誘發(fā)疾病的環(huán)境因素已明確；轉(zhuǎn)化研究工具易于獲得；靶細(xì)胞自發(fā)再生容易發(fā)生，使得疾病逆轉(zhuǎn)無需移植或干細(xì)胞應(yīng)用即可實現(xiàn)；臨床試驗效率高，可快速驗證新型療法的概念。因此，白癜風(fēng)提供了一個無與倫比的模型，通過它來理解腫瘤免疫療法和細(xì)胞特異性自身免疫的機(jī)制。當(dāng)開發(fā)出并證明對白癜風(fēng)有效的創(chuàng)新治療方法時，這些方法可以重新應(yīng)用于相關(guān)疾病，從而消除為每種疾病“從頭開始”的困難、耗時和昂貴的需要。