【佳學基因檢測】黑色素瘤CDK4/6靶向藥物

腫瘤靶向藥物基因檢測導讀：

從歷史上看，轉(zhuǎn)移性黑色素瘤被認為是一種高度致命的疾病。然而，藥物開發(fā)的最新進展使預后有了顯著改善。特別是，BRAF/MEK 抑制劑和抗 PD1 抗體有效改變了這種疾病的管理。盡管如此，并非所有患者都能從這些療法中獲益或持久獲益。為了克服這一挑戰(zhàn)，新的臨床活性化合物正在臨床試驗中進行測試。CDK4/6 抑制劑是已經(jīng)在臨床實踐中可用的藥物，初步證據(jù)顯示在黑色素瘤中也有很好的活性。在這里，腫瘤靶向藥物基因檢測的應用研究組回顧了現(xiàn)有的文獻，以描述關于黑色素瘤中 CDK4/6 抑制劑的全面情況。腫瘤靶向藥物基因檢測的應用研究組提出了可能證明使用這些藥物的分子和遺傳背景，

腫瘤靶向藥物關鍵詞

 CDK4/6、CDK4、CDK6、黑色素瘤、帕博西尼、瑞博西尼、玻瑪西尼

1、黑色素瘤及其靶向藥物基因檢測

從歷史上看，轉(zhuǎn)移性黑色素瘤被認為是一種高度致命的疾病。然而，藥物開發(fā)的最新進展已顯著改善黑色素瘤患者的預后。特別是，BRAF/MEK 抑制劑和抗 PD1 抗體有效改變了這種疾病的治療。盡管它們具有相關的功效，但仍然存在一些未滿足的臨床需求。例如，近40 %的抗PD1治療的反應率仍不能令人滿意；另一方面，由于耐藥性的發(fā)展，BRAF/MEK 抑制劑通常無法在很長一段時間內(nèi)控制疾病。為了克服這一挑戰(zhàn)，非常需要新的臨床活性化合物。

CDK4 通路是黑色素瘤中經(jīng)常改變的信號通路?？紤]到 CDK4/6 抑制劑目前的臨床可用性，對黑色素瘤中 CDK4/6 抑制的興趣日益增加。事實上，一些臨床試驗正在測試這些化合物的功效，特別是作為多藥方案的一部分。

在這里，腫瘤靶向藥物基因檢測的應用研究組回顧了現(xiàn)有的文獻，以描述關于黑色素瘤中 CDK4/6 抑制劑的全面情況。腫瘤靶向藥物基因檢測的應用研究組介紹了可能證明使用這些藥物的分子和遺傳背景、臨床前證據(jù)、臨床可用數(shù)據(jù)以及最有希望的正在進行的臨床試驗。

2、CDK4/6 通路

細胞分裂周期 (CDC) 是促有絲分裂和促凋亡/阻滯信號之間動態(tài)平衡的結(jié)果，它們在調(diào)節(jié)網(wǎng)絡中相互作用。

通過 CDC 階段的細胞進展需要克服關鍵點，例如限制點 (R)、G1-S 轉(zhuǎn)換的看門人和細胞檢查點。這些轉(zhuǎn)變主要由不同的異二聚體復合物的順序激活驅(qū)動，每個復合物由細胞周期蛋白和細胞周期蛋白依賴性激酶 (CDK) 的結(jié)合構(gòu)成，分別具有調(diào)節(jié)和催化功能。

每個 CDC 階段都由 cyclin/CDK 復合物特異性調(diào)節(jié)，從 G1 期到 S 期的進展是由 cyclin-D-CDK4/6 相互作用觸發(fā)的。見圖1。

圖1：調(diào)節(jié) p16ink4A-cyclin D-CDK4/6-RB 通路的最相關通路及其相互關系

調(diào)節(jié) p16ink4A-cyclin D-CDK4/6-RB 通路的最相關通路及其相互關系的圖示。有絲分裂原刺激細胞膜上的酪氨酸激酶受體激活 Ras 軸，導致 CCND1 基因的轉(zhuǎn)錄，同時 Cyclin-D 的表達增加。同時，PI3K 通路 (PI3K-Akt-mTor) 通過 mTor 調(diào)節(jié) CCND1 mRNA 的下游翻譯。在細胞胞質(zhì)溶膠中，Cyclin D1 與其結(jié)合伙伴 CDK4/6 形成復合物，并轉(zhuǎn)運至細胞核。在這里，它與下游復合物 CyclinE-CDK2 相互作用，使 RB 蛋白過度磷酸化，從而使其失活。隨后，E2F 被釋放并驅(qū)動參與 G1-S 轉(zhuǎn)換的基因的轉(zhuǎn)錄。該途徑受到一些天然抑制劑的負調(diào)控，例如 p16INK4A，可抑制 Cyclin D-CDK4/6 復合物的組裝。此外，p16INK4A 通常被 RB 的低磷酸化形式抑制。CDK4/6 介導的 RB 過度磷酸化導致其失活并減輕 RB1 介導的 p16INK4A 抑制。

由 CCDN1 基因編碼的 Cyclin D 蛋白參與多種細胞內(nèi)途徑，包括依賴和不依賴 CDK4/6 的途徑，例如促進細胞增殖和調(diào)節(jié)線粒體活性、DNA 損傷修復和細胞遷移。

在疾病預防控制中心期間，細胞周期蛋白 D 的水平和亞細胞分布隨振蕩行為而變化，以響應增殖和有絲分裂刺激；在生長因子與其酪氨酸激酶受體（例如，IGFR、c-kit、FGFR）結(jié)合后，激活的 RAS/RAF/MEK/ERK 級聯(lián)誘導 CCDN1 的轉(zhuǎn)錄，從而增加 G1 早期的 cyclin D 表達階段。在 cyclin D 與 CDK4/6 異二聚化后，活化的復合物移至細胞核，并與 cyclin-E/CDK2 協(xié)同作用，誘導三種蛋白質(zhì)的過度磷酸化和隨之而來的損害，均具有生長抑制特性：腫瘤抑制因子視網(wǎng)膜母細胞瘤蛋白 (RB)、視網(wǎng)膜母細胞瘤樣蛋白 1 (p107) 和視網(wǎng)膜母細胞瘤樣蛋白 2 (p130)。結(jié)果，E2F轉(zhuǎn)錄因子從RB上解離并發(fā)揮其活性，啟動DNA復制所需基因的轉(zhuǎn)錄，促進細胞周期進入S期。

為了避免異常的細胞增殖，該過程受到 INK4（包括 p16 ^ink4A、p15 ^ink4B、p18 ^ink4C、p19 ^ink4D）、Cip 和 Kip（p21 ^CIP1和 p27 ^KIP1）家族蛋白的抑制。INK4 蛋白與 CDK4/6 單位特異性結(jié)合并阻止細胞周期蛋白-D-CDK4/6 復合物的組裝，而 p21 ^CIP1和 p27 ^KIP1與細胞周期蛋白和 CDKs 單位相互作用，使它們穩(wěn)定。由于這種抑制，細胞在 G1-S 過渡階段停止。

^{由 p16 ink4A}和 RB之間的相互作用促進的負反饋回路提供了額外的抑制控制。在生理上，p16 ^ink4A被活化（低磷酸化）形式的 RB 抑制；因此，由 CDK4/6 介導的 RB 過度磷酸化可減輕 p16 ^ink4A的抑制。

除了依賴 RB 的機制（定義為經(jīng)典途徑）外，復雜的 cyclin-D-CDK4/6 通過調(diào)節(jié)分別參與衰老、凋亡和凋亡的 FOXM1、MYC 和 SMAD3 表達直接調(diào)節(jié)細胞周期進程G1-S 過渡。

3、黑色素瘤中的 CDK4/6 通路失調(diào)

p16 ^ink4A -cyclin D-CDK4/6-RB 通路的失調(diào)在許多癌癥類型中很常見，并且在高達 90% 的黑色素瘤中被識別，并且在該軸的許多節(jié)點中發(fā)生改變。

這些變化包括 CDKN2A 的丟失或失活（編碼 p16）、CCND1 的異?；蜻^表達，以及 CDK4/6 的突變或擴增。這些異常是抑制控制系統(tǒng)下調(diào)或促有絲分裂信號通路過度激活的原因。

CDKN2A 改變，包括缺失、突變或啟動子甲基化，導致 p16 表達喪失，對 CDK4/6 介導的細胞增殖缺乏控制。與良性痣相比，在黑色素瘤組織中觀察到這些修飾的發(fā)生率更高 [ 21 ]，表明它們在黑色素瘤發(fā)生中的關鍵作用。此外，生殖系 CDKN2A 突變已被證明會增加患黑色素瘤的易感性。

精氨酸殘基 24 (CDK4 ^R24C ) 中的 CDK4 突變目前在具有家族傾向的黑色素瘤患者中被報道，并阻止 p16 與催化亞基結(jié)合，觸發(fā)激酶的組成型激活，并賦予類似于 p16 丟失的生物學行為，如臨床前模型所證明的。

^{CCND1 在 p16 ink4A} -cyclin D-CDK4/6-RB 通路的致癌進化中起關鍵作用，CCND1 是許多上游刺激匯聚的節(jié)點。

CCND1 擴增的流行存在爭議并且頻率因黑色素瘤類型而異，肢端黑色素瘤的檢出率較高?；蚩截悢?shù)和擴增水平通常與細胞周期蛋白 D 的表達相關，但相反，細胞周期蛋白 D 的過度表達并不一定跟隨基因表達的改變，這表明其他途徑的涌入。響應于 BRAF 和 PI3K 突變，Cyclin D 可能上調(diào)，這分別導致 CCND1 基因轉(zhuǎn)錄和 mRNA 翻譯的增加。

有趣的是，正如 Curtin 等人在 2005 年所展示的那樣。不同類型的黑色素瘤呈現(xiàn)不同的畸變，表明黑色素瘤發(fā)展/進展的機制、生物學行為和對靶向治療的反應之間存在密切聯(lián)系。

此外，紫外線輻射與 p16 ^ink4A -cyclin D-CDK4/6-RB 途徑雙重交織。臨床前證據(jù)表明，紫外線可以誘導 p16 ^ink4A表達用于紫外線損傷修復，并通過促進 p16 丟失或 CDK6 擴增來增強黑色素瘤形成。

4、CDK4/6 抑制劑的藥理學

帕博西尼、瑞博西尼 和 ?，斘髂?是第三代口服 CDK4/6 抑制劑。通過與無活性激酶的 ATP 口袋的競爭性和可逆性結(jié)合，強烈抑制 CDK4 和 CDK6，防止 RB 過度磷酸化，從而導致細胞周期停滯。表格1) [ 40 ]。這些藥物對其他 CDK 家族成員的抑制作用很小或不存在：這導致與廣譜 CDK 阻斷相關的不良事件減少，正如第一代和第二代 CDK 抑制劑所觀察到的那樣。

表1：帕博西尼、瑞博西尼 和 玻瑪西尼 的藥理學特征。

雖然 CDK4 和 CDK6 的 帕博西尼 抑制活性相似，但 瑞博西尼 和 玻瑪西尼 對 CDK4 的選擇性高于 CDK6。?，斘髂?在這些藥物中顯示出更高的抑制劑效力，尤其是對 CDK4。此外，它已顯示出對其他細胞周期蛋白依賴性激酶如 CDK1、CDK2、CDK7 和特別是 CDK9 的體外活性，而且還顯示出對參與細胞增殖和存活的其他途徑的體外活性。假設臨床相關性，這些選擇性和 CDK 抑制率的差異可能導致不同的安全性和劑量方案。這三種藥物與血液學和胃腸道不良事件有關，因為在高度增殖的組織（如骨髓和胃腸道粘膜）中會抑制細胞周期。特別是，靶向 CDK6 與由于細胞抑制作用引起的造血改變有關。因此，雖然 帕博西尼 和 瑞博西尼 經(jīng)常導致白細胞減少、中性粒細胞減少和貧血，但 玻瑪西尼 對 CDK4 具有更高的選擇性，導致血液學毒性更小，并且主要與胃腸道疾病有關，如惡心和腹瀉，可能由 CDK9 抑制介導。其他令人擔憂的副作用是血栓栓塞風險增加，瑞博西尼 與延長 QT 間期和肝毒性有關。

這三種不同的 CDK4/6 抑制劑顯示出相似的藥代動力學特征。然而，在口服給藥后，與 ?，斘髂?和 帕博西尼 相比，瑞博西尼 被更快地吸收，最后一個顯示出更長的最大濃度時間 (T _max )。帕博西尼 的吸收受食物攝入和胃部 pH 值的影響，在空腹條件下服用 帕博西尼 或與質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)合使用的患者中觀察到較低的藥物濃度水平。相反，瑞博西尼 和 ?，斘髂?的吸收不受食物攝入的顯著影響，盡管高脂肪和高熱量膳食略微增加 ?，斘髂?血漿濃度。與其他 CDK 4/6 抑制劑相比，?，斘髂?顯示出更短的平均半衰期 (T _1/2 )，因此需要更頻繁的給藥以維持能夠維持細胞周期停滯的穩(wěn)定血漿水平。

帕博西尼 和 瑞博西尼 由于與人血漿蛋白的適度結(jié)合而呈現(xiàn)出更高的分布體積。同時，正如在一些臨床和臨床前研究中所觀察到的那樣，?，斘髂?顯示出更高的親脂性并更有效地穿透血腦屏障。此外，帕博西尼 和 瑞博西尼 都是乳腺癌耐藥蛋白 (BCRP; ABCG2) 和 P-糖蛋白 (P-gp; ABCB1) 的底物，這兩種外排轉(zhuǎn)運蛋白負責去除腦脊液藥物。

這些藥物經(jīng)受主要由 CYP3A4 介導的肝臟代謝。因此，同時使用強效 CYP3A4 抑制劑或特定基因多態(tài)性的存在可導致更高的 CDK4/6 抑制劑血液水平，并增加毒性風險，從而影響臨床實踐。

5、CDK4/6 抑制劑在黑色素瘤中的臨床前活性

5.1 CDK4/6 抑制劑作為單一藥物

由于 CDK4/6 通路在黑色素瘤中經(jīng)常失調(diào)，因此可以預期 CDK4/6 抑制劑對這種疾病具有高度的活性。與直覺相反，臨床數(shù)據(jù)證明這些藥物單獨使用時作用有限，表明黑色素瘤對 CDK4/6 抑制劑具有內(nèi)在抗性（見下文）。盡管關于確切的耐藥機制尚無明確結(jié)論，但一些臨床前研究已經(jīng)闡明了這一主題。

CDK4/6 抑制劑的耐藥機制

已經(jīng)提出了幾種對 CDK4/6 抑制劑的抗性機制。一種推定的抗性機制存在于 PI3K-AKT-mTOR 信號級聯(lián)中。例如，在 Hayes 等人的優(yōu)雅研究中，通過基因表達和基因沉默系統(tǒng)，顯示受體酪氨酸激酶 (RTK)-PI3K-AKT-mTOR 通路活性損害黑色素瘤細胞的敏感性到 帕博西尼。同樣，吉田等人。證明增加的 mTOR 信號傳導驅(qū)動對 CDK4/6 抑制劑的抗性。值得注意的是，RB 的丟失和 FXR1 的過表達似乎都導致 SLC36A1 水平的增加，這反過來又促進了 mTOR 信號傳導。

另一個推定的耐藥機制源于 p21 的活性降低。詳細地說，在用 CDK4/6 抑制劑治療后，黑色素瘤細胞會增加細胞周期蛋白 D1 的水平，細胞周期蛋白 D1 是細胞周期進程的主要調(diào)節(jié)劑。反過來，細胞周期蛋白 D1 隔離 p21 和其他 CDK 抑制劑（例如 p27）。由于 p53 轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié) p21，Vilgem 等人。試圖通過抑制 MDM2（一種 p53 降解劑）來增加 p21 水平。事實上，MDM2 抑制劑和 CDK4/6 抑制劑的共同給藥導致腫瘤消退。MDM2 對 CDK4/6 抑制劑的拮抗作用也被其他人證實。同樣，p53 降解劑 MDM4 也顯示出對抗 CDK4/6 抑制劑的拮抗作用。

總的來說，這些數(shù)據(jù)表明結(jié)合 mTOR 抑制劑和/或 MDM2/MDM4 抑制劑可能會克服黑色素瘤對 CDK4/6 抑制劑的內(nèi)在耐藥性。所有這些藥物都已經(jīng)在臨床上可用。此外，來自其他癌癥類型的數(shù)據(jù)表明了更多推定的耐藥機制：CDK4/6 過表達、p16 擴增、FGFR通路的上調(diào)、Hippo 通路的改變、CDK2 的激活、自噬和表觀遺傳改變。

5.2. CDK4/6 抑制劑聯(lián)合免疫療法

免疫療法已經(jīng)深刻改變了治療黑色素瘤的方式。事實上，它可以實現(xiàn)非常長期的疾病控制甚至疾病緩解。然而，只有一小部分 (35-60%) 的患者對這種療法有反應，其中近 40% 的患者在三年內(nèi)對免疫療法產(chǎn)生了耐藥性。人們對提高療效或降低對免疫療法的抵抗力的化合物越來越感興趣。CDK4/6 抑制劑是一種很有前途的藥物類別，與免疫療法顯示出有趣的協(xié)同作用。

張等人。表明，CDK4/6 抑制可以刺激 PD-L1 表達，進而削弱抗腫瘤免疫并減少腫瘤浸潤淋巴細胞。然而，CDK4/6 抑制劑與抗 PD-1 免疫療法的共同給藥增強了小鼠癌癥模型中的腫瘤消退和總體存活率。同樣，Yu 等人。報道 CDK4 通路異常賦予抗 PD-1 免疫治療的內(nèi)在抗性，這些結(jié)果在 85 名黑色素瘤患者的隊列中得到驗證。此外，與單一療法相比，他們顯示抗 PD-1 抗體與 帕博西尼 組合的療效增強。一致地，Jerby-Arnon 等人。以優(yōu)雅的方式證明了 CDK4/6 抑制劑的促免疫原潛力。特別是，通過對 33 個黑色素瘤的單細胞 RNA 測序，表明冷腫瘤生態(tài)位的特征在于與 T 細胞排斥和免疫逃避相關的抗性轉(zhuǎn)錄組學特征。該程序預測免疫治療的臨床反應降低，可以通過 CDK4/6 抑制來恢復。

從機制的角度來看，已經(jīng)描述了 CDK4/6 抑制劑的幾種推定的促炎活性。其中，三個可能與黑色素瘤特別相關。首先，CDK4/6 抑制劑已被證明可以增加 III 型干擾素的產(chǎn)生和癌癥抗原呈遞。其次，CDK4/6 抑制劑可以抑制調(diào)節(jié)性 T 細胞增殖，間接增強抗癌免疫監(jiān)視。第三，CDK4/6 抑制劑顯著增加 T 細胞活化和功能，直接增強抗癌免疫功能。

綜合而言，臨床前數(shù)據(jù)表明 CDK4/6 抑制劑和免疫療法具有良好的協(xié)同潛力。驗證性臨床試驗正在進行中（見下文）。

5.3. CDK4/6 抑制劑與 BRAF/MEK 抑制劑聯(lián)合使用

近 50% 的黑色素瘤在 BRAF 基因中存在突變，并且 BRAF 抑制劑在該亞組患者中顯示出巨大的療效。然而，對 BRAF 抑制的抗性很快出現(xiàn)。為了延緩癌癥進展，BRAF 和 MEK 抑制劑的組合已被證明可以提高反應率和反應持續(xù)時間。然而，對這種療法產(chǎn)生獲得性耐藥是一個常見問題，通常源于 MAPK 通路的重新激活，這可能刺激 CDK4/6 信號傳導。事實上，臨床前證據(jù)支持聯(lián)合抑制 RAF/MEK 和 CDK4/6。從分子的角度來看，已經(jīng)提出了幾種聯(lián)合 BRAF/MEK 和 CDK4/6 抑制的協(xié)同作用機制。

吉田等人。表明長期抑制 CDK4/6 信號可以通過誘導衰老狀態(tài)來克服對 BRAF 抑制劑的抗性。由于衰老以前與免疫系統(tǒng)增加的癌癥清除率有關，Teh 等人。已經(jīng)評估了聯(lián)合 CDK4/6-MEK 抑制劑可能的免疫刺激作用。事實上，他們發(fā)現(xiàn)這種組合增加了腫瘤免疫原性、腫瘤內(nèi) CD8 T 細胞募集和 CD137L（免疫細胞上的 T 細胞共刺激分子）的表達。

CDK4/6-與BRAF/MEK-抑制劑的組合可以利用的另一種機制是RB/cyclin D1軸。特別是，CDK4/6 抑制劑 ?，斘髂?可以通過部分抑制 RB 磷酸化來損害細胞周期進程。然而，作為一種補償效應，cyclin D1 水平會增加。將 LY3009120（一種泛 RAF 抑制劑）與 ?，斘髂?聯(lián)合治療可有效抑制 RB 磷酸化并降低細胞周期蛋白 D1 水平，從而導致細胞周期明顯停滯。由 CDK4 抑制引起的 BRAF 降解增加至少可以部分解釋聯(lián)合治療的協(xié)同效應。值得注意的是，與在腫瘤獲得 BRAF/MEK 抑制劑耐藥性后添加 CDK4/6 抑制劑相比，前期三聯(lián)療法（CDK4/6-BRAF-MEK 抑制劑）可能具有更好的療效。

值得注意的是，NRAS 突變黑色素瘤似乎對 CDK4/6/BRAF/MEK 聯(lián)合抑制特別敏感。例如，在 Kwong 等人的出色工作中，表明在 NRAS 突變的黑色素瘤中，MEK 的藥理學抑制可以導致細胞凋亡，但不會導致細胞周期停滯，因為它會在 NRAS 活性消除后發(fā)生。然而，MEK 和 CDK4 的聯(lián)合抑制取代了這種差異，導致治療效果顯著提高。

最后，一些初步證據(jù)表明，增加的 mTOR 信號傳導可能會導致對 CDK4/6/BRAF/MEK 三聯(lián)療法的耐藥性。

綜合來看，CDK4/6 和 BRAF/MEK 軸的聯(lián)合抑制顯示出臨床前令人鼓舞的結(jié)果。驗證性臨床試驗正在進行中（見下文）。

6、CDK4/6 抑制劑在黑色素瘤中的臨床活性

多項臨床試驗評估了 CDK4/6 抑制劑作為單藥方案或與 BRAF ± MEK 抑制劑聯(lián)合作為晚期實體瘤（包括黑色素瘤）患者的一線或后續(xù)治療方案。表 2）。

表 2:CDK4/k 抑制劑在黑色素瘤中的臨床證據(jù)。

6.1. CDK4/6 抑制劑作為單一藥物

Patnaik 及其同事在一項 I 期研究中測試了 ?，斘髂幔撗芯空心剂耸懿煌┌Y類型影響的患者，如乳腺癌、非小細胞肺癌、膠質(zhì)母細胞瘤、黑色素瘤和結(jié)腸直腸癌。他們在 225 名患者中評估了 ?，斘髂?的安全性、藥代動力學和藥效學特征以及抗腫瘤活性。其中，26例診斷為晚期黑色素瘤：1例患者達到RECIST部分緩解（PR），6例患者病情穩(wěn)定（SD），總體疾病控制率為27%。獲得 PR 的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的腫瘤具有誘導異常 CDK4 和 CDK6 激活的分子改變（NRAS 突變和 INK4 基因座的拷貝數(shù)丟失）。Sahebjam 等人隨后研究了 玻瑪西尼。用于非小細胞肺癌和黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移的患者。他們在該人群中表現(xiàn)出有限的顱內(nèi)活動。事實上，沒有觀察到確認的顱內(nèi)反應（兩個隊列的客觀顱內(nèi)反應率為 0%）?；诏熜ЫY(jié)果，作者得出結(jié)論，在該患者群體中無需對 玻瑪西尼 單藥治療進行進一步研究。

在 Rb 陽性實體瘤和非霍奇金淋巴瘤中進行的兩項 1 期試驗中觀察到了 帕博西尼 的治療益處。這些研究分別涉及 33 名和 41 名患者，其中包括 4 名和 6 名被診斷患有黑色素瘤的患者?？傮w而言，沒有黑色素瘤患者達到 PR，而在兩項研究中，一名黑色素瘤患者記錄到 SD。

帕博西尼 的抗腫瘤活性也在一項試驗中進行了測試，該試驗證明在患有肢端黑色素瘤和 CDK 通路基因異常的患者中具有初步活性。唐等人。描述了兩個接受 帕博西尼 的具有 CDK4 通路相關基因拷貝數(shù)變異的黑色素瘤患者的病例報告。盡管在這些患者中沒有觀察到有效或部分反應，但在化療或免疫治療失敗后，疾病得到控制超過六個月，表明 CDK4 途徑是一個潛在的治療靶點。

在另一項 I 期劑量遞增研究中，瑞博西尼 作為單一藥物用于野生型 RB 晚期實體瘤或淋巴瘤患者，旨在評估安全性、藥代動力學、藥效學和初步活性?？傮w而言，共招募了 132 名患者：超過一半的患者之前接受過放射治療，近四分之三的患者之前接受過兩次或以上的全身治療。3 人被診斷出患有黑色素瘤，1 人獲得了 PR。

6.2. CDK4/6 與其他藥劑合用

CDK4/6 抑制劑與靶向治療相關的療效已經(jīng)在幾項試驗中進行了測試，主要是 I 期或 II 期試驗，結(jié)果很有趣。

瑞博西尼 與 Binimetinib（NRAS/MEK 抑制劑）或 Encorafenib（BRAF 抑制劑）  進行了評估 在晚期 NRAS 和 BRAF 突變黑色素瘤的兩個不同的 I/II 期臨床試驗中。Sosman 等人在 ASCO 2014 上以摘要形式介紹了 瑞博西尼 和 Binimetinib 組合的初步結(jié)果。招募了 14 名預先治療的患者，每天一次服用 瑞博西尼，持續(xù) 21 天，而每天兩次連續(xù)服用 Binimetinib。這種組合顯示出有趣的抗腫瘤活性和安全性，事實上，六名患者獲得了 PR（43%），六名患者獲得了 SD。幾名患者經(jīng)歷了早期腫瘤縮小，癥狀明顯改善。最常見的治療相關毒性是磷酸激酶升高、肌酐升高、痤瘡樣皮疹、惡心、水腫、白細胞減少和中性粒細胞減少。反過來，瑞博西尼 和 Encorafenib 在未接受過或預先治療的患者（中位三個先前方案）中表現(xiàn)出臨床活性和可接受的耐受性。瑞博西尼 的給藥時間為三周和一周，而 Encorafenib 則連續(xù)給藥。在可評估反應的 9 名患者中，2 名 PR 和 5 名 SD，其中 3 名是 BRAF 抑制劑初治和 3 名 BRAF 抑制劑預處理。登記的主要不良事件是掌跖角化過度、潮紅、瘙癢、皮疹、脫發(fā)、皮膚干燥、味覺障礙、疲勞、肌痛和惡心。

Ascierto 等人將評估 BRAF 和 MEK 抑制劑三聯(lián)療法（Encorafenib 加 Binimetinib 與 瑞博西尼 相關）的 IB/II 期劑量遞增研究的初步結(jié)果作為摘要提交。在 ASCO 2017。該試驗招募了患有 BRAF-V600 突變實體瘤的患者。三聯(lián)療法在 BRAF-V600 黑色素瘤患者中進行了測試，這些患者之前未接受過 BRAF 抑制劑治療。超過一半的患者 (52.4%) 顯示腫瘤大小減小，包括四個有效緩解 (CR)、18 個 PR 和 15 個 SD。中位 PFS 為 9 個月。沒有報告劑量限制性毒性。最常見的不良事件是中性粒細胞減少、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高、腹瀉和貧血。

最后，帕博西尼 和 Vemurafenib 在一項開放標簽的 I-II 期試驗中進行了測試，該試驗涉及 IIIC 或 IV 期 BRAF-V600 E/K患者具有 CDKN2A 缺失和野生型 RB1 表達的突變轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。本研究旨在確定與 Vemurafenib 相關的 Palbocliclib 的最大耐受劑量。帕博西尼 的時間表是 14 天和 7 天，而 Vemurafenib 每天連續(xù)服用兩次。次要終點包括最佳反應、OS 和 PFS。根據(jù)先前的 BRAF 抑制劑治療將患者分為兩組（第 1 組：否與第 2 組：是）。BRAF 抑制劑預處理患者的總體反應率為 25%，SD 為 50%。有趣的是，第 2 組的中位 PFS 和 OS 分別為 9.3 個月和 13.2 個月。因此，作者得出結(jié)論，在經(jīng)過大量預處理的黑色素瘤患者中獲得了顯著的臨床益處。

關于免疫療法，評估 CDK4/6 抑制劑和免疫療法聯(lián)合治療晚期實體瘤（包括黑色素瘤）的臨床試驗正在進行中。如前所述，有一些協(xié)同作用的臨床前證據(jù)。

這些數(shù)據(jù)將有助于拓寬晚期黑色素瘤患者的治療范圍。

7、在黑色素瘤中使用 CDK4/6 抑制劑進行的臨床試驗

為了概述使用 CDK 4/6 抑制劑進行的黑色素瘤臨床試驗的當前趨勢，腫瘤靶向藥物基因檢測的應用研究組在clinicaltrials.gov 上進行了關鍵字驅(qū)動的搜索（分別為 帕博西尼、瑞博西尼 和 ?，斘髂?的化合物、分子和商業(yè)名稱，限制用于黑色素瘤惡性腫瘤）并手動注釋感興趣的試驗。腫瘤靶向藥物基因檢測的應用研究組僅納入了在不適合治好性局部區(qū)域治療的轉(zhuǎn)移性和晚期環(huán)境中進行的臨床試驗，包括皮膚和粘膜變異，并且無論 BRAF 和 NRAS 突變狀態(tài)如何。CDK 4/6 抑制劑給藥可以安排為一線或后續(xù)治療，無論是在單一藥物治療中還是在聯(lián)合治療中。

盡管確定了九項臨床試驗，但其中六項專門針對黑色素瘤疾病進行，因此被認為具有更大的興趣：四項是 II 期，一項是 I 期，而一項試驗是 I/II 期研究。因此，計劃的入組患者數(shù)量從低到中等?？陀^緩解率 (ORR) 是大部分 II 期研究（四分之三）的主要終點，而 I 期試驗側(cè)重于所研究藥物的安全性和劑量限制毒性 (DLT)。表3）。

表3：正在進行的 CDK4/6 抑制劑治療黑色素瘤的臨床試驗。DLTs = 劑量列表毒性；* 黑色素瘤和 BRAF 和 KRAS 突變的非小細胞肺癌。

兩項研究旨在評估與 瑞博西尼 和 LXH254（一種在 MAPK 驅(qū)動的腫瘤模型中具有抗腫瘤活性的 BRAF 和 CRAF 抑制劑）聯(lián)合治療期間的 DLT 和 ORR（分別為NCT02974725和NCT04417621 ）。第一項試驗目前正在招募 NRAS 突變皮膚黑色素瘤和在標準護理治療后進展的 KRAS 或 BRAF 突變非小細胞肺癌，而第二項試驗側(cè)重于預處理的 BRAF 或 NRAS 突變黑色素瘤。

據(jù)腫瘤靶向藥物基因檢測的應用研究組所知，PLATform 研究 ( NCT03484923 ) 是唯一一項正在進行的臨床試驗，其中 CDK 4/6 抑制劑聯(lián)合抗 PD-1 藥物專注于黑色素瘤疾病。在這項研究中，既往治療過的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者（包括突變型和野生型 BRAF）隨機接受斯巴達珠單抗聯(lián)合 瑞博西尼、Capmatinib、Canakinumab 和 LAG525 之間的第二種藥物。

CELEBRATE ( NCT04720768 ) 和 LOGIC-2 ( NCT02159066 ) 試驗正在有趣地評估 Encorafenib 和 Binimetinib 加 CDK 4/6 抑制劑在 BRAF V600 陽性患者中的三藥方案。CELEBRATE 研究承認接受過 BRAF 和 MEK 抑制劑聯(lián)合治療的幼稚和先前接受過治療的患者，但也接受檢查點抑制劑或化療的患者。在 LOGIC-2 試驗中，進展為一線 Encorafenib 和 Benimetinib 的患者繼續(xù)聯(lián)合治療，并根據(jù)黑色素瘤基因譜被分配添加第三種藥物（包括 瑞博西尼）。

MATCH ( NCT02465060 ) 和 MatchMel ( NCT02645149 ) 研究中也提出了一種突變驅(qū)動的方法。第二個專注于黑色素瘤患者。在這項試驗中，接受標準治療的 BRAF 和 NRAS 野生型患者接受全面的基因檢測，然后分配到與其基因結(jié)果相匹配的靶向治療。已計劃對患有 CCND1、CDK4/6、CDKN2A 或 RAS 突變的患者使用 瑞博西尼 加曲美替尼進行治療。

正如在其他惡性腫瘤中觀察到的那樣，在正確醫(yī)學時代，越來越傾向于根據(jù)癌癥基因譜個性化腫瘤治療，因此，如上所述，在黑色素瘤環(huán)境中的不同研究也在朝著這個方向發(fā)展。

值得注意的是，只有一項試驗包括一小群未接受過治療的患者，而目前的趨勢是在標準一線治療失敗后研究 CDK 4/6 抑制劑與其他藥物的關聯(lián)。最后，將 CDK4/6 抑制劑與新型藥物如 LXH254 和 LY3214996（一種 ERK 1/2 抑制劑）相結(jié)合的研究結(jié)果備受期待。

8、靶向藥物基因檢測評論

盡管黑色素瘤治療有顯著改善，但仍迫切需要新的有效化合物。CDK4/6 抑制劑已經(jīng)有效改變了其他癌癥的治療，尤其是乳腺癌。盡管它們在黑色素瘤中的臨床應用是可能的，但需要更多的研究來確認它們的相關性，以便將這些藥物納入臨床實踐。然而，從目前可用的證據(jù)來看，CDK4/6 抑制劑的單一療法可能最多只能提供適度的益處。相反，在 BRAF/MEK 抑制劑或抗 PD1 治療中添加 CDK4/6 抑制劑可能會帶來顯著的益處。評估聯(lián)合方案的毒性和發(fā)現(xiàn) CDK4/6 抑制劑功效的高效預測生物標志物將特別重要。

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