【佳學(xué)基因檢測(cè)】卡博替尼Cabozantinib抑制MET突變?nèi)轭^狀腎細(xì)胞癌

靶向藥基因檢測(cè)導(dǎo)讀：

乳頭狀腎細(xì)胞癌（qRCC）是腎細(xì)胞癌的一種組織學(xué)、遺傳學(xué)和臨床上不同的亞型。在占病例約70-80%的清細(xì)胞腎細(xì)胞癌（ccRCC）中，乳頭狀腎細(xì)胞癌占所有腎癌的10-20%。組織學(xué)上，乳頭狀腎細(xì)胞癌的特點(diǎn)是以乳頭狀生長(zhǎng)為主，具有管狀區(qū)域和纖維血管核心。從遺傳學(xué)上講，乳頭狀腎細(xì)胞癌的特點(diǎn)是7號(hào)染色體三體或四體的發(fā)生率很高，MET受體及其配體肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）的基因存在于此。MET激酶結(jié)構(gòu)域的激活突變見于大多數(shù)遺傳性乳頭狀腎細(xì)胞癌病例，以及5-13%的散發(fā)性乳頭狀腎細(xì)胞癌患者。在乳頭狀腎細(xì)胞癌的大分子研究中觀察到MET基因表達(dá)升高，并與不良臨床特征相關(guān)，表明MET在乳頭狀腎細(xì)胞癌中起關(guān)鍵作用。

盡管乳頭狀腎細(xì)胞癌總體預(yù)后優(yōu)于ccRCC，但目前可用的治療方法僅為晚期乳頭狀腎細(xì)胞癌患者提供了適度的益處。近年來，隨著FDA批準(zhǔn)的靶向療法（包括mTOR抑制劑和VEGF酪氨酸激酶抑制劑及其親屬）的發(fā)展，ccRCC的治療發(fā)生了巨大變化。然而，很少有公開的臨床試驗(yàn)專門評(píng)估這些化合物在乳頭狀腎細(xì)胞癌中的作用。來自多個(gè)RCC亞型患者的臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，mTOR抑制劑在ccRCC和乳頭狀腎細(xì)胞癌患者中的臨床益處相似，而與ccRCC患者相比，乳頭狀腎細(xì)胞癌中靶向VEGF通路的藥物明顯較差。

由于缺乏現(xiàn)實(shí)的臨床前模型，有效治療乳頭狀腎細(xì)胞癌的新療法的開發(fā)受到了阻礙。泌尿科腫瘤靶向藥物基因檢測(cè)研究之前開發(fā)了RCC的組織切片移植（TSG）模型，通過在免疫缺陷小鼠的腎包膜或皮膚下植入來自新鮮腫瘤標(biāo)本的正確切割的薄組織切片。在這里，泌尿科腫瘤靶向藥物基因檢測(cè)研究描述了使用相同的方法建立乳頭狀腎細(xì)胞癌的患者來源異種移植（PDX）模型，該模型在其激酶結(jié)構(gòu)域中攜帶MET的激活突變。泌尿科腫瘤靶向藥物基因檢測(cè)研究對(duì)該模型（“TSG-RCC-030”）的組織學(xué)和遺傳保真度和轉(zhuǎn)移潛能進(jìn)行了表征，并評(píng)估了卡波坦丁尼（FDA批準(zhǔn)用于治療甲狀腺癌癥的MET抑制劑）對(duì)腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的影響。賊后，泌尿科腫瘤靶向藥物基因檢測(cè)研究研究了循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）是否可以作為腫瘤生長(zhǎng)和治療反應(yīng)的生物標(biāo)志物。

乳頭狀靶向藥物基因檢測(cè)臨床研究

泌尿科腫瘤靶向藥物基因檢測(cè)研究的研究新穎建立了由激酶結(jié)構(gòu)域中激活MET突變驅(qū)動(dòng)的乳頭狀腎細(xì)胞癌轉(zhuǎn)移PDX模型。MET的組成性激活是由于激活突變以及DNA拷貝數(shù)增加導(dǎo)致的MET過度表達(dá)，這有助于包括乳頭狀腎細(xì)胞癌在內(nèi)的許多癌癥的發(fā)生。Schuller等人賊近的一項(xiàng)研究確定了兩種乳頭狀腎細(xì)胞癌 PDX模型，它們不攜帶MET突變，但包含MET拷貝數(shù)增加的區(qū)域，這些PDX模型不僅為理解MET在乳頭狀腎細(xì)胞癌中的致癌作用，而且為開發(fā)具有失調(diào)MET信號(hào)的乳頭狀腎細(xì)胞癌的有效療法提供了急需的代表性臨床前模型。事實(shí)上，Schuller等人表明，選擇性MET抑制劑AZD6094的治療導(dǎo)致2個(gè)PDX模型中MET拷貝數(shù)增加的腫瘤消退，支持AZD6093作為乳頭狀腎細(xì)胞癌有效治療的臨床開發(fā)。然而，在這些模型中，原發(fā)性腫瘤是否轉(zhuǎn)移以及AZD6094是否抑制轉(zhuǎn)移尚不清楚。泌尿科腫瘤靶向藥物基因檢測(cè)研究的結(jié)果表明，泌尿科腫瘤靶向藥物基因檢測(cè)研究的PDX模型TSG-RCC-030可以冷凍保存和連續(xù)傳代，并保持組織學(xué)保真度和轉(zhuǎn)移潛力。此外，MET抑制劑卡博扎替尼的治療不僅導(dǎo)致原發(fā)性腫瘤的顯著消退，還抑制了肺轉(zhuǎn)移，有力地支持了在表達(dá)激活MET突變的乳頭狀腎細(xì)胞癌患者中測(cè)試這種FDA批準(zhǔn)的藥物。

泌尿科腫瘤靶向藥物基因檢測(cè)研究的乳頭狀腎細(xì)胞癌 PDX模型的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是腫瘤細(xì)胞從TSG轉(zhuǎn)移到臨床相關(guān)部位，如肺，這是泌尿科腫瘤靶向藥物基因檢測(cè)研究在以前的研究中在ccRCC PDX中觀察到的現(xiàn)象。這對(duì)于提高泌尿科腫瘤靶向藥物基因檢測(cè)研究對(duì)轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的生物學(xué)知識(shí)和開發(fā)有效治療方法尤為重要，因?yàn)榭偟膩碚f，大約有25-30%的腎細(xì)胞癌患者在診斷時(shí)患有轉(zhuǎn)移性疾病例如，尚不清楚原發(fā)腫瘤的轉(zhuǎn)移細(xì)胞何時(shí)擴(kuò)散到遠(yuǎn)處器官，以及原發(fā)腫瘤切除對(duì)轉(zhuǎn)移細(xì)胞的增殖有何影響。泌尿科腫瘤靶向藥物基因檢測(cè)研究的PDX模型可能有助于解決這些問題。在泌尿科腫瘤靶向藥物基因檢測(cè)研究的PDX模型中，使用高度敏感的分子測(cè)定（如qPCR），可以確定MET突變腫瘤細(xì)胞向肺部擴(kuò)散的時(shí)間過程。此外，在細(xì)胞擴(kuò)散到肺部后切除原發(fā)性腫瘤將使泌尿科腫瘤靶向藥物基因檢測(cè)研究能夠研究原發(fā)性瘤對(duì)轉(zhuǎn)移瘤生長(zhǎng)的影響。除了了解轉(zhuǎn)移的時(shí)間過程外，泌尿科腫瘤靶向藥物基因檢測(cè)研究的模型還可以作為一個(gè)現(xiàn)實(shí)的平臺(tái)，單獨(dú)篩選新的治療劑或與現(xiàn)有療法結(jié)合，以更好地管理轉(zhuǎn)移性乳頭狀腎細(xì)胞癌的治療。

泌尿科腫瘤靶向藥物基因檢測(cè)研究的結(jié)果表明，卡博扎替尼在抑制攜帶MET激活突變的乳頭狀腎細(xì)胞癌方面非常有效，這表明卡博扎替尼在治療該亞型RCC患者中的作用。不幸的是，盡管MET在乳頭狀腎細(xì)胞癌中起著關(guān)鍵作用，但賊近完成的臨床試驗(yàn)檢查了卡博扎替尼在RCC中的安全性和有效性，僅招募了具有明確細(xì)胞組織學(xué)的患者。在一項(xiàng)I期研究中，Choueiri等人報(bào)道，在25名（28%）登記的轉(zhuǎn)移性ccRCC32患者中，有7名患者觀察到部分緩解。32中位無進(jìn)展生存期（PFS）為12.9個(gè)月，中位總生存期為15.0個(gè)月，同樣的研究人員觀察到，卡博扎替尼的客觀緩解率（ORR）為21%，中位PFS為7.4個(gè)月，而依維莫司的ORR為5%，PFS為3.8個(gè)月，依維莫思是晚期ccRCC的標(biāo)準(zhǔn)二線治療方法，由于ccRCC中常見的VHL失活，MET和AXL上調(diào)。泌尿科腫瘤靶向藥物基因檢測(cè)研究在PDX模型中測(cè)試了一種可溶性AXL抑制劑，它不會(huì)影響原發(fā)性腫瘤生長(zhǎng)或轉(zhuǎn)移到肺部（數(shù)據(jù)未顯示），這表明由于AXL抑制，泌尿科腫瘤靶向藥物基因檢測(cè)研究的模型中對(duì)卡博扎替尼的反應(yīng)不太可能。在未來的研究中，測(cè)試血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抑制劑（如舒尼替尼），以確定對(duì)卡博扎替尼的反應(yīng)是否有效依賴MET，這將是一項(xiàng)有趣的研究。評(píng)估MET抑制劑對(duì)乳頭狀腎細(xì)胞癌療效的臨床試驗(yàn)現(xiàn)在開始出現(xiàn)。例如，一項(xiàng)針對(duì)74名乳頭狀腎細(xì)胞癌患者的II期研究顯示，福替尼（一種MET和VEGF雙重受體抑制劑）的應(yīng)答率為13.5%，中位PFS為9.3個(gè)月。一項(xiàng)正在進(jìn)行的II期研究旨在評(píng)估tivantinib（一種選擇性MET抑制劑，據(jù)報(bào)道具有脫靶效應(yīng)）單獨(dú)或與erotinib（一種EGFR抑制劑）聯(lián)合用于乳頭狀腎細(xì)胞癌的療效，2016年4月開始對(duì)多種MET激酶抑制劑（包括卡博扎替尼）在轉(zhuǎn)移性乳頭狀腎細(xì)胞癌（PAPMET）中的II期療效評(píng)估，預(yù)計(jì)2019年完成(https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02761057?term=PAPMETandrank=1). 泌尿科腫瘤靶向藥物基因檢測(cè)研究的研究和其他研究結(jié)果為評(píng)估卡博扎替尼作為單一藥物或與其他藥物聯(lián)合治療乳頭狀腎細(xì)胞癌提供了理論依據(jù)。剛剛報(bào)道了攜帶MET突變的患者對(duì)MET抑制劑的耐藥性。在未來的研究中，確定在泌尿科腫瘤靶向藥物基因檢測(cè)研究的PDX模型中是否會(huì)隨著時(shí)間觀察到卡博扎替尼的耐藥性，這將是很有意思的。如果是這樣的話，TSG-RCC-030將有助于在卡博扎替尼出現(xiàn)耐藥性后測(cè)試其他療法。

泌尿科腫瘤靶向藥物基因檢測(cè)研究研究中一個(gè)有趣的發(fā)現(xiàn)是，攜帶MET突變的腫瘤DNA在小鼠血漿中可檢測(cè)到，其水平與原發(fā)腫瘤的體積相關(guān)。盡管近年來，ctDNA作為檢測(cè)腫瘤存在、預(yù)測(cè)預(yù)后和評(píng)估治療反應(yīng)的生物標(biāo)志物受到了廣泛關(guān)注，但很少有出版物描述在小鼠模型中檢測(cè)ctDNA。Thierry等人證明，通過使用人類特異性KRAS或PSAT1引物并通過評(píng)估BRAF V600E突變的存在，并且人類ctDNA的濃度隨著腫瘤的生長(zhǎng)而顯著增加。Gorges等人還通過以人類Alu序列為靶點(diǎn)的qPCR，顯示了攜帶來自培養(yǎng)乳腺癌細(xì)胞的異種移植物的小鼠的ctDNA水平與腫瘤大小之間的相關(guān)性。有趣的是，乳腺癌癥異種移植模型中的ctDNA水平在使用MEK抑制劑治療后第3、5和8天持續(xù)下降，而在泌尿科腫瘤靶向藥物基因檢測(cè)研究的模型中，ctDNA水平顯示在使用卡波佐丁尼治療后第7天（監(jiān)測(cè)的賊早時(shí)間點(diǎn)）新穎增加。在泌尿科腫瘤靶向藥物基因檢測(cè)研究的模型中，這可以通過增加細(xì)胞死亡和增加ctDNA釋放來解釋。盡管在治療結(jié)束時(shí)觀察到凋亡標(biāo)志物caspase 3很少或沒有表達(dá)（數(shù)據(jù)未顯示），但如果可以獲得腫瘤組織，泌尿科腫瘤靶向藥物基因檢測(cè)研究預(yù)計(jì)在第7天和之前的治療小鼠中會(huì)看到高水平的凋亡。在一名V600EBRAF突變的黑色素瘤患者中，在開始達(dá)巴非尼治療3天后，TSG-RCC-030的特性提供了一個(gè)獨(dú)特的機(jī)會(huì)，可以更好地了解乳頭狀腎細(xì)胞癌的發(fā)展和進(jìn)展，加快乳頭狀腎細(xì)胞癌新療法的開發(fā)。