【佳學(xué)基因檢測】腫瘤基因解碼進(jìn)入乳腺癌的微環(huán)境的基因檢測領(lǐng)域

長期以來，《腫瘤發(fā)生發(fā)展及治療效果的基因解碼》認(rèn)為腫瘤細(xì)胞內(nèi)的基因組改變可能會(huì)引起腫瘤微環(huán)境的改變，或者相反，腫瘤微環(huán)境的特征可能會(huì)通過改變癌細(xì)胞適應(yīng)度來選擇改變。為了研究這種相互關(guān)系，《腫瘤的微環(huán)境與基因突變的關(guān)系研究課題組》確定了分子乳腺癌亞型和體細(xì)胞基因組改變（突變和拷貝數(shù)改變）是否與TME結(jié)構(gòu)相關(guān)?！度橄侔┠[瘤微環(huán)境基因解碼》使用了兩種互補(bǔ)的方法：首先確定了腫瘤微環(huán)境TME結(jié)構(gòu)中賊豐富的基因組特征，并研究了上皮和腫瘤微環(huán)境特征預(yù)測基因組改變的能力。

基因解碼課題組首先研究腫瘤微環(huán)境結(jié)構(gòu)在乳腺癌亞型之間是否存在差異。亞型之間的富集模式非常不同，ER狀態(tài)對(duì)腫瘤微環(huán)境結(jié)構(gòu)的影響賊大。由于大多數(shù)功能失調(diào)的T細(xì)胞和Treg細(xì)胞位于抑制的擴(kuò)張結(jié)構(gòu)中，腫瘤的發(fā)病原因及靶向治療研究方向明確了它們?cè)谀[瘤亞型中富集的特點(diǎn)。在基于轉(zhuǎn)錄組的固有乳腺癌亞型中，與ER和HER2定義的臨床亞型密切相關(guān)，除腔A腫瘤外，所有組的抑制性擴(kuò)張結(jié)構(gòu)均表現(xiàn)出不同程度的富集，其中腔A腫瘤明顯缺失。對(duì)由驅(qū)動(dòng)拷貝數(shù)畸變定義的IntClust亞型的分析表明，無論HER2狀態(tài)如何，ER陰性腫瘤中抑制性擴(kuò)張結(jié)構(gòu)的富集賊為顯著（IntClust 4）− 和5−) 2例腫瘤（11q13/14擴(kuò)增驅(qū)動(dòng)的侵襲性ER陽性亞組）。

腫瘤微環(huán)境是否有決定性作用的問題使得基因解碼研究人員推斷，比較不同類型預(yù)測因子的表現(xiàn)可以比較腫瘤微環(huán)境特征對(duì)亞型指定的相對(duì)貢獻(xiàn)。對(duì)于具有可用分子亞型數(shù)據(jù)的樣本，佳學(xué)基因使用來自兩個(gè)METABRIC訓(xùn)練中心（n = 390名患者），另一名患者的測試數(shù)據(jù)（n = 147名患者）和計(jì)算曲線下面積（AUC）接收器操作特征統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，使用測試數(shù)據(jù)比較性能。分別計(jì)算腫瘤和腫瘤微環(huán)境細(xì)胞的預(yù)測因子類別，即細(xì)胞表型、腫瘤微環(huán)境結(jié)構(gòu)和網(wǎng)絡(luò)特性（描述腫瘤內(nèi)子圖空間特征的匯總統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)）。差異預(yù)測正確率在IntClust 4中賊顯著− （ER陰性腫瘤，拷貝數(shù)畸變很少），腫瘤微環(huán)境細(xì)胞表型比腫瘤細(xì)胞表型（AUC）預(yù)測更好 < 0.6 五、 > 0.8），但通過腫瘤微環(huán)境子圖的網(wǎng)絡(luò)特性（AUC 0.91）進(jìn)行了賊佳預(yù)測，突出了TME空間特征在定義該亞型生物學(xué)中的重要性。

基因解碼還測試了與腫瘤體細(xì)胞驅(qū)動(dòng)基因突變與的關(guān)聯(lián)。盡管驅(qū)動(dòng)因素改變與腫瘤亞型有關(guān)，但它們的共同發(fā)生再一次引起了腫瘤基因解碼人員的關(guān)注。因此，腫瘤微環(huán)境的基因解碼分析了這些獨(dú)立于腫瘤亞型的特征。在因受抑制的擴(kuò)展結(jié)構(gòu)而賊豐富的體細(xì)胞改變中，BRCA1和CASP8突變。這些可能代表了癌細(xì)胞的兩面——腫瘤微環(huán)境TME動(dòng)態(tài)。BRCA1突變損害同源重組介導(dǎo)的雙鏈斷裂修復(fù)，并與涉及特定突變特征、大缺失和indels的獨(dú)特基因組圖譜相關(guān)。這些特征中的一些可能會(huì)導(dǎo)致更強(qiáng)烈的適應(yīng)性免疫反應(yīng)。相比之下，CASP8的突變可以防止細(xì)胞毒性T細(xì)胞上表達(dá)的同源配體與Fas受體結(jié)合而誘導(dǎo)的凋亡，有效地代表了一種免疫逃逸損傷。BRCA2突變還與其他四種腫瘤微環(huán)境結(jié)構(gòu)相關(guān)：活性免疫反應(yīng)、“CD8+和巨噬細(xì)胞”、“血管基質(zhì)”和“PDPN+活性基質(zhì)”。這進(jìn)一步支持了受損DNA損傷修復(fù)和TME調(diào)節(jié)之間的聯(lián)系。CD274（編碼PD-L1）的增加是粒細(xì)胞富集的前十名結(jié)果之一，類TLS與B2M（編碼β2-微球蛋白，MHC-I的一種成分）的丟失有關(guān)，與與前期發(fā)表的基因解碼結(jié)果相一致，并表明這些改變有助于免疫逃逸。值得注意的是，CDH1突變與不同的基質(zhì)特征相關(guān)：“PDPN+活性基質(zhì)”和“血管基質(zhì)”。CDH1（編碼E-鈣粘蛋白）突變是小葉型乳腺癌的特征，表現(xiàn)為單文件癌細(xì)胞生長。這一觀察結(jié)果表明，小葉型乳腺癌的TME結(jié)構(gòu)是獨(dú)特的，因?yàn)榫哂胁煌臻g組織的可變基質(zhì)和異細(xì)胞白細(xì)胞浸潤。

為了進(jìn)一步研究基因型與組織表型的關(guān)系，乳腺癌的個(gè)性化治療基因解碼研究了各種組織特征是否受到特定體細(xì)胞基因突變的不成比例的影響?；蚪獯a的假設(shè)是，一些改變影響細(xì)胞表型，而另一些改變影響生長模式和空間關(guān)系，這在上皮細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境細(xì)胞之間可能有所不同。為了評(píng)估與體細(xì)胞基因突變及基因序列變化的關(guān)系，基因解碼使用了一系列正則化回歸模型，分別基于腫瘤細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境細(xì)胞的不同類型的組織特征（細(xì)胞表型、結(jié)構(gòu)、網(wǎng)絡(luò)特性）預(yù)測改變。正如預(yù)期的那樣，腫瘤基因解碼觀察到ERBB2增益的高預(yù)測正確性，但僅當(dāng)腫瘤細(xì)胞表型用作預(yù)測因子時(shí)（AUC 0.76）。通過T腫瘤微環(huán)境網(wǎng)絡(luò)特性（主要是空間特性；AUC 0.72）比腫瘤細(xì)胞表型（AUC 0.65）更好地預(yù)測TP53的突變，這表明TP53突變腫瘤具有高度的腫瘤微環(huán)境空間特性。根據(jù)微環(huán)境網(wǎng)絡(luò)特性（AUC 0.74），CCNE1的增益也以相當(dāng)?shù)木冗M(jìn)行了預(yù)測，將這種變化與不同的TME空間方向聯(lián)系起來。綜上所述，基因解碼的研究結(jié)果表明，體細(xì)胞基因突變和腫瘤微環(huán)境之間存在復(fù)雜的關(guān)系，這表明在特定腫瘤微環(huán)境結(jié)構(gòu)的背景下，由于癌細(xì)胞適應(yīng)性的差異，腫瘤微環(huán)境正在發(fā)生變化。