【佳學(xué)基因檢測(cè)】精神分列癥基因檢測(cè)

精神分裂癥等精神疾病與基因的關(guān)系？

心理健康問(wèn)題對(duì)個(gè)人、家庭和社會(huì)都有深遠(yuǎn)影響，是一個(gè)重要的全球公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)。持續(xù)的COVID-19大流行加劇了這些擔(dān)憂，新的證據(jù)表明，受影響嚴(yán)重的個(gè)體患精神分裂癥的風(fēng)險(xiǎn)增加。大流行之后，全球抑郁和焦慮的發(fā)病率激增超過(guò)25%。

除了與COVID-19直接相關(guān)外，大量證據(jù)還強(qiáng)調(diào)了遺傳因素對(duì)精神障礙的強(qiáng)大影響，并顯示出顯著的合并癥。這些疾病被置于一個(gè)與年齡相關(guān)的連續(xù)體上。廣泛接受的p因子理論提出了一個(gè)奇異維度特征，用于衡量個(gè)體對(duì)精神障礙、合并癥、疾病持續(xù)時(shí)間和癥狀嚴(yán)重程度的易感性。該理論得到了癥狀學(xué)、病理學(xué)和遺傳學(xué)證據(jù)的支持，為精神分裂癥基因原因查找小組的研究奠定了重要基礎(chǔ)。

多種精神障礙復(fù)雜的合并癥不僅使治療變得復(fù)雜，而且嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和日常功能。盡管充足的證據(jù)表明精神障礙的高合并癥具有強(qiáng)大的遺傳基礎(chǔ)，但復(fù)雜的病因?qū)W常常使得將精神障礙的發(fā)生歸因于單個(gè)基因組位置具有挑戰(zhàn)性。這種理解上的差距對(duì)有效指導(dǎo)精神障礙的治療和藥物開(kāi)發(fā)提出了重大挑戰(zhàn)。然而，全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)已成功將數(shù)百個(gè)特定基因位點(diǎn)與精神疾病聯(lián)系起來(lái)，為改變這種情況提供了潛力。

孟德?tīng)栯S機(jī)化（MR）是一種實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方法，利用GWAS揭示的遺傳變異的自然分布來(lái)解決精神障礙觀察研究中的因果推理挑戰(zhàn)。此外，LD分?jǐn)?shù)回歸（LDSC）是一種利用GWAS數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)方法，可以評(píng)估不同位點(diǎn)之間的遺傳相關(guān)性，從而提供表型之間遺傳相關(guān)性的估計(jì)。在本研究中，精神分裂癥基因原因查找小組利用多個(gè)GWAS來(lái)源的數(shù)據(jù)，采用MR和LDSC，對(duì)焦慮、抑郁和精神分裂癥之間的遺傳相關(guān)性和因果關(guān)系進(jìn)行了全面分析。

雖然GWAS擅長(zhǎng)識(shí)別與精神障礙風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的SNP變異，但它在查明確切的致病基因方面存在不足，這給直接藥物開(kāi)發(fā)帶來(lái)了挑戰(zhàn)?；趨R總數(shù)據(jù)的孟德?tīng)栯S機(jī)化（SMR）方法旨在利用GWAS和表達(dá)數(shù)量性狀位點(diǎn)（eQTL）研究的匯總數(shù)據(jù)來(lái)研究基因表達(dá)水平與特定復(fù)雜性狀之間的多效關(guān)聯(lián)。在這項(xiàng)研究中，精神分裂癥基因原因查找小組擴(kuò)展了對(duì)三種精神疾病之間遺傳相關(guān)性的探索，采用SMR技術(shù)來(lái)揭示可能在焦慮、抑郁和精神分裂癥中發(fā)揮功能作用的核心基因和蛋白質(zhì)。這有望更正確地了解疾病的發(fā)病機(jī)制，并能夠分析共同的風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)。

隨后，通過(guò)基于SMR結(jié)果的GWAS和QTL共定位分析，精神分裂癥基因原因查找小組確認(rèn)了潛在的治療靶點(diǎn)以及治療靶點(diǎn)與精神障礙風(fēng)險(xiǎn)之間的共同驅(qū)動(dòng)因素。該分析有助于確定治療靶點(diǎn)與疾病之間的因果關(guān)系，同時(shí)消除潛在的混雜因素。在此基礎(chǔ)上，全表型關(guān)聯(lián)研究（PheWAS）分析探討了潛在治療靶點(diǎn)與其他特征之間的關(guān)聯(lián)，為進(jìn)一步研究和開(kāi)發(fā)相關(guān)治療策略提供了對(duì)其多功能性和潛在影響機(jī)制的見(jiàn)解。賊后，通過(guò)整合多個(gè)藥物靶點(diǎn)數(shù)據(jù)庫(kù)的結(jié)果，進(jìn)行分子對(duì)接研究，通過(guò)計(jì)算機(jī)模擬技術(shù)在原子水平上發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證治療靶點(diǎn)的可信度。研究設(shè)計(jì)如圖所示。

總之，精神分裂癥基因原因查找小組的研究致力于分別闡明焦慮、抑郁和精神分裂癥的發(fā)病機(jī)制，探索它們的遺傳相關(guān)性、因果關(guān)系以及具有潛在功能作用的共享風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)。通過(guò)整合MR、LDSC、SMR、共定分析和PheWAS的結(jié)果，精神分裂癥基因原因查找小組的目標(biāo)是為開(kāi)發(fā)更有效、更有針對(duì)性的治療方法提供有價(jià)值的見(jiàn)解，從而彌補(bǔ)當(dāng)前心理健康研究的關(guān)鍵差距。

精神分裂癥基因原因查找小組利用三個(gè)大型數(shù)據(jù)庫(kù)的GWAS數(shù)據(jù)進(jìn)行研究，探索焦慮、抑郁和精神分裂癥之間的因果關(guān)系和遺傳結(jié)構(gòu)的重疊。研究結(jié)果為精神分裂癥基因原因查找小組提供了關(guān)于精神障礙共病的新見(jiàn)解，并有望為這些疾病的預(yù)測(cè)、診斷和治療提供啟示。

精神分裂癥基因原因查找小組觀察到焦慮和抑郁之間存在顯著且一致的遺傳相關(guān)性，并且通過(guò)對(duì)Finngen數(shù)據(jù)庫(kù)的GWAS數(shù)據(jù)進(jìn)行LDSC分析，精神分裂癥基因原因查找小組發(fā)現(xiàn)精神分裂癥與焦慮和抑郁之間的遺傳相關(guān)性較弱，這進(jìn)一步證實(shí)了遺傳因素在這些精神疾病中的關(guān)鍵作用。

越來(lái)越多的證據(jù)表明，精神疾病具有共同的神經(jīng)生物學(xué)特征，并表現(xiàn)出很高的合并癥。p因子理論認(rèn)為，單一特征可以衡量個(gè)體對(duì)精神障礙的易感性、精神疾病的合并癥、疾病的持續(xù)時(shí)間和癥狀的嚴(yán)重程度。精神分裂癥基因原因查找小組的研究結(jié)果支持了這一理論，也加強(qiáng)了對(duì)精神疾病共病性的認(rèn)識(shí)。

在確認(rèn)了焦慮、抑郁和精神分裂癥之間的共病和因果關(guān)系后，精神分裂癥基因原因查找小組通過(guò)三步SMR分析、PPI網(wǎng)絡(luò)分析和coloc分析等方法來(lái)探索人類(lèi)全血中所有循環(huán)蛋白和基因?qū)箲]、抑郁和精神分裂癥的因果影響。這一發(fā)現(xiàn)有望為相關(guān)精神疾病的藥物開(kāi)發(fā)提供新的線索和方向。

以ITIH3為例，它是參與間α-胰蛋白酶抑制劑（ITIs）形成的蛋白質(zhì)，具有調(diào)節(jié)炎癥、組織修復(fù)和抑制蛋白酶活性的功能。ITIH3與各種精神疾病的關(guān)聯(lián)性表明了其在精神健康障礙中的潛在作用，這為精神分裂癥基因原因查找小組理解疾病的發(fā)病機(jī)制提供了新的線索。

作為SOD1的伴侶蛋白，CCS蛋白在銅離子的正確折疊和插入SOD1酶中發(fā)揮關(guān)鍵作用。這種功能使得CCS能夠確保SOD1獲得必要的銅離子，從而有效中和活性氧（ROS），保護(hù)細(xì)胞免受氧化損傷。此外，CCS還參與維持細(xì)胞中的銅穩(wěn)態(tài)，這兩種功能共同構(gòu)成了它的重要作用。氧化應(yīng)激和銅穩(wěn)態(tài)與神經(jīng)退行性和精神疾病密切相關(guān)，尤其是中樞神經(jīng)系統(tǒng)容易受到氧化應(yīng)激的影響，可能導(dǎo)致神經(jīng)元損傷，進(jìn)而影響心理健康。賊近的研究突出了銅在抑郁癥中的作用，因?yàn)殂~是人體內(nèi)第三豐富的微量金屬之一，存在于大腦中的量也相當(dāng)可觀。盡管關(guān)于血清銅與精神障礙之間的關(guān)系仍存在爭(zhēng)議，但普遍認(rèn)為，導(dǎo)致氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)的銅穩(wěn)態(tài)失衡與抑郁癥相關(guān)。除了與銅代謝相關(guān)外，一些研究還發(fā)現(xiàn)CCS與鋅離子有關(guān)。CCS可能與鋅離子形成復(fù)合物，在精神疾病中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用，包括影響神經(jīng)遞質(zhì)的合成和釋放。通過(guò)藥物靶點(diǎn)預(yù)測(cè)，精神分裂癥基因原因查找小組發(fā)現(xiàn)銅離子和鋅離子可以與CCS結(jié)合，顯示了它們作為治療藥物的潛力，為抑郁癥提供了新的治療方向。

CTSS，或稱組織蛋白酶S，是一種溶酶體半胱氨酸蛋白酶，參與溶酶體內(nèi)蛋白質(zhì)的降解。研究強(qiáng)調(diào)了組織蛋白酶S在大腦記憶功能中的作用，以及它與MDD、雙相情感障礙和精神分裂癥等精神疾病的關(guān)聯(lián)。組織蛋白酶S還參與調(diào)節(jié)血腦屏障（BBB）的完整性，BBB通透性的變化可能導(dǎo)致免疫細(xì)胞和炎癥因子進(jìn)入大腦，從而影響精神疾病的發(fā)生。賊近的遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)CTSS基因與精神分裂癥易感性之間存在潛在關(guān)聯(lián)，但CTSS與精神疾病（尤其是精神分裂癥）之間的關(guān)系是復(fù)雜且多因素的，需要進(jìn)一步的研究來(lái)闡明溶酶體蛋白酶S在精神疾病中的具體作用和分子過(guò)程。

DNPH1與軸突動(dòng)力蛋白的調(diào)節(jié)有關(guān)，軸突動(dòng)力蛋白是一種參與多種細(xì)胞過(guò)程的運(yùn)動(dòng)蛋白，包括軸突內(nèi)的逆行運(yùn)輸和細(xì)胞器的定位。雖然對(duì)DNPH1與精神疾病之間關(guān)系的研究有限，但賊近的研究發(fā)現(xiàn)DNPH1在大腦皮質(zhì)中高表達(dá)，與精神分裂癥和大腦結(jié)構(gòu)特征顯著相關(guān)。這表明DNPH1在精神分裂癥中的潛在作用，以及作為治療靶點(diǎn)的可能性，但其具體作用機(jī)制仍需要進(jìn)一步的研究。

正如前文所述，精神分裂癥患者更容易患上抑郁癥，這兩種疾病之間的癥狀和遺傳危險(xiǎn)因素的重疊表明了它們可能存在共同的病因機(jī)制。母體免疫激活、社會(huì)隔離、神經(jīng)遞質(zhì)、免疫系統(tǒng)、環(huán)境和新陳代謝等因素都可能導(dǎo)致這種共病現(xiàn)象。精神分裂癥基因原因查找小組已經(jīng)確認(rèn)了精神分裂癥和抑郁癥之間共有的共病位點(diǎn)，其中包括BTN3A1、PSMB4和TIMP4。

BTN3A1，即嗜丁蛋白亞家族3成員A1，屬于嗜丁蛋白家族，編碼跨膜蛋白。已知嗜丁蛋白家族中的蛋白質(zhì)參與免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，而B(niǎo)TN3A1在抗原呈遞中起著關(guān)鍵作用，并且在大腦皮層中表達(dá)較高。這表明BTN3A1與精神疾病之間可能存在著密切關(guān)聯(lián)，盡管對(duì)于BTN3A1與精神疾病關(guān)系的研究還相對(duì)有限，需要進(jìn)一步深入探索。

PSMB4是蛋白酶體亞基，蛋白酶體是一種大型蛋白復(fù)合物，負(fù)責(zé)泛素介導(dǎo)的受損或錯(cuò)誤折疊蛋白的降解和回收，以維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)。泛素-蛋白酶體功能障礙可能導(dǎo)致各種疾病的發(fā)生，包括阿爾茨海默病、帕金森病和精神分裂癥。蛋白酶體功能受損還可能導(dǎo)致線粒體功能障礙和氧化應(yīng)激，這兩者都與多種心理健康狀況相關(guān)。一些研究還發(fā)現(xiàn)PSMB4基因的某些變異與抑郁癥易感性相關(guān)。因此，針對(duì)PSMB4進(jìn)行治療以改善泛素-蛋白酶體功能可能是治療精神疾病的一種有前景的方法。

TIMP4的主要功能是抑制金屬蛋白酶，尤其是基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）。MMP參與細(xì)胞外基質(zhì)的降解，通過(guò)抑制MMP，TIMP4調(diào)節(jié)組織重塑、維持細(xì)胞外基質(zhì)，并參與神經(jīng)系統(tǒng)的突觸可塑性、神經(jīng)元分化和神經(jīng)保護(hù)。研究表明，MMP和TIMP的表達(dá)變化可能是反復(fù)性抑郁癥和軀體疾病的共同因素，甚至可能作為標(biāo)志物。雖然有一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)編碼TIMP4的SNP與精神分裂癥之間沒(méi)有顯著相關(guān)性，但這并不排除TIMP4與精神疾病之間的潛在聯(lián)系。精神疾病是由多個(gè)基因、環(huán)境因素和遺傳異質(zhì)性的復(fù)雜相互作用造成的，因此需要進(jìn)一步的研究來(lái)探索TIMP4與精神疾病之間的關(guān)系。

通過(guò)整合三個(gè)大型數(shù)據(jù)庫(kù)的GWAS數(shù)據(jù)，精神分裂癥基因原因查找小組對(duì)焦慮癥、抑郁癥和精神分裂癥之間的遺傳關(guān)系和基因結(jié)構(gòu)進(jìn)行了全面分析。精神分裂癥基因原因查找小組發(fā)現(xiàn)這三種疾病在基因水平上存在顯著且一致的關(guān)聯(lián)。通過(guò)MR分析，精神分裂癥基因原因查找小組驗(yàn)證了焦慮、抑郁和精神分裂癥之間的關(guān)聯(lián)。此外，精神分裂癥基因原因查找小組探索了循環(huán)蛋白和基因與這些疾病的關(guān)聯(lián)，確定了特定的致病基因，為藥物開(kāi)發(fā)提供了初步線索。盡管存在一些局限性，例如人口結(jié)構(gòu)的影響和需要進(jìn)行功能實(shí)驗(yàn)，但精神分裂癥基因原因查找小組的研究結(jié)果加強(qiáng)了對(duì)這些精神疾病背后遺傳機(jī)制的理解，為未來(lái)的個(gè)性化治療和藥物開(kāi)發(fā)提供了寶貴的見(jiàn)解。

精神分列癥需要做基因檢測(cè)嗎？

以上研究整合了多個(gè)大型數(shù)據(jù)庫(kù)的GWAS數(shù)據(jù)，深入探討了焦慮癥、抑郁癥和精神分裂癥之間的遺傳關(guān)系和基因結(jié)構(gòu)。研究結(jié)果表明，這三種精神疾病在基因水平上存在顯著且一致的關(guān)聯(lián)，通過(guò)MR分析進(jìn)一步驗(yàn)證了它們之間的關(guān)聯(lián)性。此外，研究還確定了一些特定的致病基因，并為相關(guān)藥物的開(kāi)發(fā)提供了初步線索。

針對(duì)精神分裂癥的基因檢測(cè)在科學(xué)性和必要性方面需要進(jìn)行認(rèn)真考量。從科學(xué)性來(lái)看，基因檢測(cè)可以幫助揭示個(gè)體患上精神分裂癥的遺傳風(fēng)險(xiǎn)。通過(guò)分析特定基因變異的存在與否，可以更好地理解患病風(fēng)險(xiǎn)，尤其是對(duì)于那些有家族史的人來(lái)說(shuō)。此外，對(duì)于研究人員和臨床醫(yī)生來(lái)說(shuō)，基因檢測(cè)也有助于深入了解精神分裂癥的發(fā)病機(jī)制，為相關(guān)研究和治療方法的開(kāi)發(fā)提供依據(jù)。

然而，需要注意的是，精神分裂癥是一種復(fù)雜的多因素疾病，遺傳只是其中的一部分?；驒z測(cè)結(jié)果并不意味著一定會(huì)患上精神分裂癥，而且目前尚無(wú)特異的基因標(biāo)記可以作為精神分裂癥的確定性診斷。因此，基因檢測(cè)結(jié)果需要在臨床上結(jié)合其他因素綜合考量，如家族史、臨床表現(xiàn)和環(huán)境因素等。另外，目前的基因檢測(cè)技術(shù)和數(shù)據(jù)解讀仍然存在局限性和不確定性，需要進(jìn)一步的研究和改進(jìn)。

因此，盡管精神分裂癥的基因檢測(cè)具有一定的科學(xué)性和必要性，但在實(shí)際應(yīng)用中需要慎重考慮，結(jié)合其他臨床信息進(jìn)行綜合評(píng)估，并謹(jǐn)慎解讀檢測(cè)結(jié)果。通過(guò)整合三個(gè)大型數(shù)據(jù)庫(kù)的GWAS數(shù)據(jù)，精神分裂癥基因原因查找小組對(duì)焦慮癥、抑郁癥和精神分裂癥之間的遺傳關(guān)系和基因結(jié)構(gòu)進(jìn)行了全面分析。精神分裂癥基因原因查找小組發(fā)現(xiàn)這三種疾病在基因水平上存在顯著且一致的關(guān)聯(lián)。通過(guò)MR分析，精神分裂癥基因原因查找小組驗(yàn)證了焦慮、抑郁和精神分裂癥之間的關(guān)聯(lián)。此外，精神分裂癥基因原因查找小組探索了循環(huán)蛋白和基因與這些疾病的關(guān)聯(lián)，確定了特定的致病基因，為藥物開(kāi)發(fā)提供了初步線索。盡管存在一些局限性，例如人口結(jié)構(gòu)的影響和需要進(jìn)行功能實(shí)驗(yàn)，但精神分裂癥基因原因查找小組的研究結(jié)果加強(qiáng)了對(duì)這些精神疾病背后遺傳機(jī)制的理解，為未來(lái)的個(gè)性化治療和藥物開(kāi)發(fā)提供了寶貴的見(jiàn)解。